鄭麗媛，王秀紅，鐘定榮

（中日友好醫(yī)院 病理科，北京 100029）

乳頭腺瘤（nipple adenoma）是發(fā)生于乳腺乳頭部的一種罕見良性腫瘤， 起源于乳頭導(dǎo)管或輸乳管。 其臨床表現(xiàn)主要為乳頭溢液、糜爛、濕疹樣改變、 破潰結(jié)痂或乳頭下結(jié)節(jié)形成， 臨床易與Paget 病、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、導(dǎo)管內(nèi)癌或浸潤性癌相混淆。許多臨床醫(yī)師對該疾病缺乏認(rèn)識，容易過診斷，從而導(dǎo)致臨床過度治療。本文收集7 例乳頭腺瘤，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步探討其臨床病理學(xué)及免疫組化特點， 希望進(jìn)一步提高對乳頭腺瘤的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年1月～2021年6月在中日友好醫(yī)院經(jīng)病理明確診斷的乳頭腺瘤7 例， 總結(jié)相關(guān)臨床和病理資料。7 例乳頭腺瘤患者均為女性，發(fā)病年齡34～51 歲，中位年齡37 歲。 其中4 例發(fā)生于右乳，3 例發(fā)生于左乳。4 例有乳頭表面的改變，例如糜爛、濕疹、破潰等；1 例有乳頭溢液（見表1）。

表1 乳頭腺瘤7 例的臨床病理資料

1.2 病理學(xué)檢測方法

標(biāo)本經(jīng)4%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4～5μm，行HE 染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision 法，抗體包括P63、Calponin，CK5/6，ER，PR，Ki-67 等，均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。 操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。免疫組化結(jié)果判定以細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜出現(xiàn)明顯棕黃色顆粒為陽性。

2 結(jié)果

2.1 巨檢所見

腫瘤直徑0.3～1.5cm，平均0.8cm。 腫物多呈結(jié)節(jié)狀，切面灰白色，實性，質(zhì)中，界限較清。

2.2 鏡檢所見

病變主要位于乳頭部，腫塊相對局限，沒有包膜。其中病例1 導(dǎo)管上皮以旺熾型增生為主，呈實性團(tuán)巢、不規(guī)則長條或拉網(wǎng)狀生長，增生的上皮伴有輕度不典型增生，核分裂象少見，實性細(xì)胞巢中央偶有腺樣的分化，腺腔內(nèi)可見粉染的分泌物，個別團(tuán)巢中央可見極少許壞死， 周邊肌上皮部分增生伴有鱗化，增生的上皮伴有輕度不典型增生，核分裂象少見，有成熟現(xiàn)象（即近導(dǎo)管周邊的細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富淡染，核大空淡，中央細(xì)胞較小，排列緊密），累及輸乳管，并在輸乳管開口處與乳頭表面的鱗狀上皮相連， 乳頭鱗狀上皮下間質(zhì)疏松水腫，伴有較多慢性炎細(xì)胞浸潤。病例2 部分導(dǎo)管上皮以旺熾型增生為主， 部分導(dǎo)管呈復(fù)雜乳頭狀增生，局灶緊鄰乳頭表面鱗狀上皮基底層，乳頭鱗狀上皮下可見較多慢性炎細(xì)胞浸潤。 病例3 主要呈乳頭狀瘤樣生長， 乳頭中央?yún)^(qū)部分呈腺病樣改變，乳頭表面被覆腺上皮呈柱狀細(xì)胞樣增生，肌上皮未見明顯增生，未累及乳頭表面鱗狀上皮。病例4 和病例1 非常類似， 都表現(xiàn)為導(dǎo)管上皮以旺熾型增生為主， 不同的是病例4 中腺上皮部分呈微乳頭狀增生，而肌上皮增生不明顯。病例5 和病例2 很類似，可見導(dǎo)管上皮旺熾型增生，部分呈乳頭狀增生，未累及乳頭表面鱗狀上皮。病例6 呈腺病樣改變，部分腺上皮呈乳頭狀增生，中央?yún)^(qū)域呈硬化性腺病樣改變，腺上皮呈立方柱狀，病變累及輸乳管，部分表面鱗狀上皮糜爛，可見炎性肉芽組織形成。病例7 部分呈腺病改變，部分呈復(fù)雜的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤樣改變（圖1～4，見封二）。

圖1 病例1：導(dǎo)管上皮旺熾型增生，累及乳頭表面皮膚，伴皮膚破潰，乳頭鱗狀上皮下間質(zhì)疏松水腫，伴有較多慢性炎細(xì)胞浸潤（HE×100）。圖2 病例1：導(dǎo)管上皮旺熾型增生，呈實性團(tuán)巢狀，中央可見少量壞死（HE×200）。圖3 病例6：硬化的纖維間質(zhì)內(nèi)見變形扭曲的腺管呈硬化性腺病樣改變（HE×100）。圖4 病例3：部分導(dǎo)管上皮呈導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤樣生長（HE×100）。圖5 病例1：增生的導(dǎo)管上皮CK5/6陽性（×100），EnVision二步法。圖6 病例1：導(dǎo)管周圍肌上皮P63陽性（×100），EnVision二步法。

2.3 免疫組化染色結(jié)果

增生的導(dǎo)管上皮CK5/6 斑駁陽性，上皮巢周圍肌上皮標(biāo)記物P63、Calponin 陽性，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）均呈強(qiáng)弱不等的陽性，Ki-67 增殖指數(shù)＜15%，P53、Her-2 均陰性（圖5～6，見封二）。

3 討論

乳頭腺瘤是發(fā)生于乳頭部位的一種罕見的良性腫瘤，起源于乳頭大導(dǎo)管及輸乳管，又稱乳頭導(dǎo)管腺瘤、乳頭狀腺瘤、侵襲性腺病瘤、旺熾性乳頭狀瘤病及乳頭部乳頭狀瘤病等[1]。 最早于1955年由Jones[2]報道，描述為“乳頭導(dǎo)管的乳頭狀瘤病”，1965年Taylor 等提出用“乳頭腺瘤”來形容這種不局限于導(dǎo)管腔內(nèi)生長、 而是經(jīng)常進(jìn)入乳頭基質(zhì)的病變[3]。 WHO（2019 版）將其定義為一種良性的導(dǎo)管上皮增生性病變， 可以累及乳頭表面的導(dǎo)管開口、周圍的基質(zhì)及鄰近的表皮[4]。 強(qiáng)調(diào)了乳頭腺瘤主要累及導(dǎo)管周圍的基質(zhì)， 也可以沿著乳頭大導(dǎo)管開口累及到乳頭表面鱗狀上皮。 這也是導(dǎo)致乳頭表面出現(xiàn)溢液、 糜爛以及結(jié)痂等臨床表現(xiàn)的原因。

3.1 臨床特點

乳頭腺瘤發(fā)病率很低， 不足良性乳腺腫瘤的1%，大部分發(fā)生于青春期后的女性，罕見發(fā)生于男性乳頭，偶爾可見發(fā)生于幼兒[5]，平均患病年齡43 歲（20～87 歲）。 該腫瘤一般單發(fā)，生長緩慢，體積較小，直徑一般<2cm。 因為腫瘤經(jīng)常累及乳頭部鱗狀上皮， 所以臨床約有1/3 以上患者出現(xiàn)乳頭表面的病變，例如乳頭糜爛、結(jié)痂，其余患者可出現(xiàn)乳頭溢液或者乳頭下可觸及的結(jié)節(jié)。 這些表現(xiàn)易與乳頭的Paget 病混淆。

在影像學(xué)方面， 乳腺疾病診斷中常用的檢查方法有超聲、X 線、MRI 等。 乳頭腺瘤一般體積小且位于乳頭內(nèi)，超聲難以發(fā)現(xiàn)，采用高頻彩色超聲可以顯示腫瘤為邊界較清的低回聲結(jié)節(jié)[6]；在乳腺X 攝影片上， 由于乳頭腺瘤組織與正常乳頭組織密度相似，腫物一般很難顯示；動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（DCE-MRI）[7]由于較高的分辨率，近些年常被用于對乳腺疾病的診斷，效果相對好一些。我們的病例中，2 例超聲可見低回聲結(jié)節(jié)，3 例超聲未見顯著異常，但后續(xù)MRI 檢查2 例提示有病變。

3.2 病理學(xué)特點

乳頭腺瘤病變一般局限于乳頭內(nèi)或乳暈下，常無包膜， 鏡下病理形態(tài)復(fù)雜多變， 生長方式多樣，可以呈旺熾型增生樣、乳頭狀瘤樣、腺病樣、硬化性腺病樣或假浸潤樣， 邊界可呈浸潤樣生長[8]。乳頭腺瘤增生的腺管是位于乳頭間質(zhì)內(nèi)的， 不像導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤那樣局限于導(dǎo)管內(nèi)生長， 形態(tài)上類似普通型導(dǎo)管上皮增生， 具有上皮和肌上皮雙層結(jié)構(gòu)。腺上皮不同程度的增生，可出現(xiàn)旺熾型增生，擴(kuò)張的導(dǎo)管可形成實性、篩狀、乳頭狀等復(fù)雜結(jié)構(gòu)。 但是這些腺上皮具有普通型導(dǎo)管上皮增生的特點，細(xì)胞擁擠、界限不清、相互重疊，可以呈流水樣排列，出現(xiàn)成熟現(xiàn)象，細(xì)胞核大小不一、核仁不明顯、核分裂象罕見，并可以伴隨大汗腺化生或者鱗狀細(xì)胞化生[10]。 隨著腺上皮增生程度的增加，核分裂象也會增多， 部分病例還可以伴有小灶的壞死， 甚至出現(xiàn)不典型增生。 導(dǎo)管周圍存在肌上皮，有時也可以伴有肌上皮的增生及化生。間質(zhì)可有黏液樣變性、水腫及膠原纖維增生等改變，增生的纖維組織擠壓腺體可形成假浸潤， 可伴有混合性炎細(xì)胞浸潤，特別是在靠近乳頭表面的一側(cè)[9]。

常見的組織學(xué)類型一般分為3 種， 且通?；旌洗嬖赱11]：①腺病型：與周圍界限相對清楚，增生的腺管由腺上皮和肌上皮細(xì)胞組成， 可以呈囊性變，間質(zhì)纖維化嚴(yán)重時可呈硬化性腺病改變，僅有腺病類型的乳頭腺瘤病變通常不累及乳頭表皮；②上皮增生型： 上皮常呈旺熾型增生， 可以呈實性、篩狀或復(fù)雜的乳頭狀，這一類型可伴有核分裂象增多、壞死及不典型增生，增生的腺上皮常沿輸乳管延伸至乳頭表面，累及周圍鱗狀上皮，導(dǎo)致乳頭出現(xiàn)糜爛、潰瘍及結(jié)痂等改變，表面鱗狀上皮下經(jīng)?？梢娂甭匝准?xì)胞浸潤并形成肉芽腫。 ③假浸潤型：主要是由于病變部位及周圍的間質(zhì)增生，纖維化硬化的間質(zhì)擠壓增生的腺體， 特別是一些小的腺管受壓形成不規(guī)則條索狀或單個細(xì)胞樣，非常類似浸潤的形態(tài)。

對于診斷困難的病例， 可以借助免疫組化進(jìn)一步明確診斷，雖然乳頭腺瘤的形態(tài)多樣，但是腺管周圍均存在完整的肌上皮， 因此肌上皮標(biāo)志物p63、SMA、CD10、Calponin 等均可協(xié)助診斷。 腺上皮細(xì)胞不同程度的表達(dá)ER，高分子量CK（例如CK5/6）呈鑲嵌狀的表達(dá)，也可以證實增生腺上皮的異質(zhì)性。

本組病例中，例1～5 均以上皮增生型為主，其中例1 和例4 旺熾型增生明顯， 例2 和例3 以乳頭狀瘤樣增生為主， 只有例1 在旺熾增生的團(tuán)巢中央見極少許壞死；例6 和例7 以腺病型為主，局灶可見少量硬化性腺病及乳頭狀瘤樣增生， 其他形態(tài)學(xué)改變在7 例中也偶有見到。 7 例中有6 例進(jìn)行了免疫組化的染色，均證實肌上皮的存在。

3.3 鑒別診斷

在日常工作中遇到發(fā)生于乳頭或乳暈部的病變，特別是當(dāng)臨床出現(xiàn)乳頭糜爛或溢液，不僅要想到乳腺Paget 病等惡性疾病的診斷， 也要考慮到乳頭腺瘤的診斷可能。 旺熾型增生的乳頭腺瘤由于生長方式復(fù)雜多變，導(dǎo)管上皮增生顯著，甚至出現(xiàn)壞死，易造成過度診斷。 間質(zhì)纖維化嚴(yán)重時，增生的導(dǎo)管被擠壓變形， 易形成假性浸潤圖像。 所以，乳頭腺瘤雖然是一種良性腫瘤，但在臨床工作中卻很容易落入診斷的陷阱之中， 因此需要把握病變特點與以下疾病相鑒別。 ①Paget ?。簝烧吲R床均表現(xiàn)類似，Paget 細(xì)胞多位于鱗狀上皮內(nèi)，單個或成簇分布，細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞核大、核仁明顯，而且多數(shù)Paget 病均伴有導(dǎo)管內(nèi)癌，特別是高級別導(dǎo)管內(nèi)癌甚至是浸潤癌， 所以常有HER2蛋白的過表達(dá)， 免疫組化還可以表達(dá)CK7、EMA等； 而乳頭腺瘤是由于良性增生的腺上皮累及鱗狀上皮，細(xì)胞沒有明確的異型性。乳頭腺瘤常伴有表皮內(nèi)Toker 細(xì)胞的增生，也需要與Paget 細(xì)胞鑒別，Toker 細(xì)胞小，胞質(zhì)透明，可含有黑色素，細(xì)胞核圓形，形態(tài)溫和，免疫組化CK7 陽性，但是EMA 和HER2 陰性。②導(dǎo)管原位癌（DCIS）：乳頭腺瘤上皮旺熾型增生顯著時可以伴有壞死， 此時要和DCIS 進(jìn)行鑒別， 低級別DCIS 細(xì)胞形態(tài)單一，分布均勻，有極性；高級別DCIS 細(xì)胞異型顯著，經(jīng)常伴有壞死；純粹的低級別或者高級別的DCIS和乳頭腺瘤在形態(tài)學(xué)上鑒別比較容易， 但是有些中級別的DCIS 有時會出現(xiàn)細(xì)胞大小的混雜，排列的極性不明顯，伴有小灶的壞死等。乳頭腺瘤是良性上皮的異源性增生， 細(xì)胞大小混雜， 缺乏極性，免疫組化CK5/6 斑駁陽性，而DCIS 一般是陰性的。 ③浸潤性癌：乳頭腺瘤間質(zhì)纖維化顯著時，增生的導(dǎo)管被擠壓變形，易造成浸潤假象，在冰凍診斷時要尤其慎重。 這種假浸潤的間質(zhì)類似硬化性腺病的間質(zhì)，主要為玻變的膠原纖維，其間的腺體形態(tài)溫和， 免疫組化可以證實周圍有肌上皮存在。真正發(fā)生于乳頭部的浸潤癌是非常少見的，浸潤癌細(xì)胞異型性明顯，腺體排列不規(guī)則，彌漫性浸潤，周圍缺乏肌上皮。 ④導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤：乳頭部的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤常局限于單一擴(kuò)張的輸乳管或近乳頭的大導(dǎo)管內(nèi)， 增生的上皮具有纖維血管軸心，形成復(fù)雜的分支乳頭狀結(jié)構(gòu)，不累及導(dǎo)管周圍間質(zhì)。 乳頭腺瘤增生的腺管是位于乳頭間質(zhì)內(nèi)的， 不像導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤那樣局限于導(dǎo)管內(nèi)生長，可以累及多個輸乳管。 ⑤汗管瘤樣腺瘤：汗管瘤樣腺瘤也是發(fā)生于乳頭及乳暈區(qū)的良性腫瘤，也可形成結(jié)節(jié)，形態(tài)類似皮膚的汗管瘤，小腺管呈拉長的逗點或蝌蚪狀，由2 層或以上細(xì)胞組成，外層細(xì)胞P63 陽性，呈浸潤性生長，分布稀疏，周圍有豐富的纖維間質(zhì)或平滑肌組織。

3.4 治療及預(yù)后

乳頭腺瘤雖然是良性腫瘤， 但是少數(shù)情況下可以合并或繼發(fā)癌，包括DCIS、浸潤性導(dǎo)管癌或小葉癌。乳頭腺瘤一般只需要行局部手術(shù)切除，腫瘤體積小可行乳頭部分切除術(shù)及乳頭成形術(shù)，在保持乳頭、 乳房外觀的前提下盡量完整地切除腫瘤[12]。 手術(shù)完整切除后一般不會復(fù)發(fā)，單切除不徹底可復(fù)發(fā)，因此乳頭腺瘤患者術(shù)后需要定期隨訪。