習文青，王 洋，付 豪，孫曉威，張啟棟，郭萬首*

（1. 北京中醫(yī)藥大學，北京100029；2.北京大學醫(yī)學部，北京100191；3.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院，北京100006；4.中日友好醫(yī)院 骨科，北京100029）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是以骨量降低和骨微結(jié)構(gòu)破壞為特點的代謝性骨病[1]，屬于中醫(yī)“骨痿”范疇，中醫(yī)認為腎精不足、腎陽虛衰則發(fā)為“骨痿”[2]。金匱腎氣丸有補腎填精、溫腎助陽之功效，與骨痿病機吻合。不少學者開展了金匱腎氣丸治療OP 的臨床試驗，但療效報道不一，鑒于此，本研究采用Meta 分析的方法評估金匱腎氣丸治療OP的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索中英文數(shù)據(jù)庫， 英文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed、Embase，檢索詞：jingui shenqi OR shenqi pill AND osteoporosis；中文數(shù)據(jù)庫：CNKI、萬方、VIP、CBM，檢索詞：腎氣丸OR 金匱腎氣丸AND 骨質(zhì)疏松； 檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年9月15日。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：（1） 研究類型： 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：臨床診斷為OP 的患者；（3）干預措施：試驗組為腎氣丸加或不加西藥治療，對照組為純西藥治療；（4） 結(jié)局指標： 有效率、 腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）、血鈣、血清骨硬化蛋白（sclerostin，SOST）。 排除標準：研究內(nèi)容、干預措施或結(jié)局指標與本研究不吻合的文獻。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價

按納入和排除標準， 納入文獻并提取資料。 用Cochrane 偏倚風險評估工具進行文獻質(zhì)量評價，評價項目包括：隨機分配方法；分配方案隱蔽；對受試者、治療實施者、結(jié)果評估者采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；選擇性報告研究結(jié)果；其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用RevMan5.3 進行統(tǒng)計學分析。對連續(xù)變量采用標準化均值差（MD）和相應(yīng)95%可信區(qū)間（CI）進行分析；二分類變量采用比值比（OR）和95%CI。 異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，若研究間無明顯異質(zhì)性（P>0.1，I2≤50%），用固定效應(yīng)模型進行分析；若有異質(zhì)性（P≤0.1，I2>50%），則分析異質(zhì)性來源，進行敏感性分析、亞組分析，或選用隨機效應(yīng)模型分析，繪制森林圖。 此外，對于納入文獻≥10 篇的結(jié)局指標進行偏倚檢驗，繪制漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

檢索各數(shù)據(jù)庫，具體流程見圖1。 篩選后納入10 篇研究[3～12]，共953 例患者。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 質(zhì)量評價

納入的10 篇原始研究中， 均使用隨機分配的方法分組， 部分采用盲法和隱藏分配方案不詳，2 篇存在研究對象的缺失， 全部研究均無選擇性報告研究結(jié)果和發(fā)表偏倚。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 腰椎骨密度

納入8 篇研究[3～10]對BMD 進行分析，異質(zhì)性檢驗（P<0.1，I2=96%）提示有異質(zhì)性，查找異質(zhì)來源，3 篇研究[3，9，10]的干預措施為腎氣丸vs 西藥，5 篇研究[4～8]的干預措施為腎氣丸+西藥vs 西藥，對2 組進行亞組分析。 腎氣丸組vs 西藥組的異質(zhì)性檢驗（P<0.1，I2=89%）提示有異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，剔除鄧強[10]研究后I2=39%，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量， 結(jié)果表明腎氣丸組的BMD 優(yōu)于西藥組 （MD=-0.04，95%CI：-0.07～-0.01，P<0.05，圖2）。 腎氣丸+西藥組vs 西藥組的異質(zhì)性檢驗（P<0.1，I2=87%）提示有異質(zhì)性，選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量， 結(jié)果表明腎氣丸+西藥組BMD 優(yōu)于西藥組 （MD=0.08，95%CI：0.04～0.11，P<0.01，圖2）。

圖2 本組療效BMD 的Meta 分析森林圖

2.3.2 有效率

納入4篇研究[4，6，10，12]對有效率進行分析，異質(zhì)性檢驗（P<0.1，I2=75%）提示有異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析，剔除李治強[7]研究后I2=0%，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果表明腎氣丸組有效率優(yōu)于西藥組 （OR=3.07，95%CI：1.58～5.93，P＜0.01，圖3）。

圖3 本組有效率的Meta 分析森林圖

2.3.3 血鈣

納入3 篇 研究[4，7，8]對血鈣進行分析，異質(zhì)性檢驗（P＞0.1，I2=0%）提示無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果表明腎氣丸+西藥組的血鈣優(yōu)于西藥組 （MD=0.02，95%CI：0.02～0.03，P＜0.01，圖4）。

圖4 本組血鈣的Meta 分析森林圖

2.3.4 血SOST

納入2 篇研究[3，9]對血SOST 進行分析，異質(zhì)性檢驗（P＞0.1，I2=0%）提示無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量， 結(jié)果表明腎氣丸組血SOST 指標優(yōu)于西藥組 （MD=0.68，95%CI：0.27～1.08，P＜0.01，圖5）。

圖5 本組療效血SOST 的Meta 分析森林圖

2.4 偏倚檢驗

以O(shè)R 為橫坐標，SE（log[OR]）為縱坐標，根據(jù)臨床有效率納入的文獻進行偏倚檢驗，繪制倒漏斗圖，漏斗圖左右對稱，提示發(fā)表偏倚的可能性較低。

3 討論

腎氣丸由附子、桂枝、干地黃、山茱萸、山藥、丹皮、澤瀉、茯苓等藥物組成，藥理研究[13]表明腎氣丸能增強免疫、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，抑制炎癥，延緩衰老。 實驗研究[14]表明，腎氣丸通過抑制破骨細胞活性、減少骨吸收、抑制SOST 的表達來刺激成骨細胞增殖，促進骨形成，拮抗骨質(zhì)的丟失，增加骨鈣鹽的沉積，改善骨組織微結(jié)構(gòu)，提高骨密度以改善骨質(zhì)疏松。

本次研究結(jié)果提示：臨床療效方面，試驗組總有效率為88.37%，對照組的總有效率為81.60%，試驗組高于對照組；在指標改善來看，BMD、血鈣和血清SOST 是骨量重要的參考指標，能客觀反映OP 的嚴重程度，結(jié)果提示試驗組的BMD、血鈣和血清SOST 等指標的改善優(yōu)于對照組。 綜上，金匱腎氣丸在提高臨床療效和改善腰椎骨密度、血鈣濃度、血SOST 濃度等指標方面具有一定的療效。

本研究存在一些局限性： 納入的10 篇研究共953 例患者，大多數(shù)研究的樣本量在30～60 之間，缺乏大樣本、多中心的RCT；納入研究的方法學質(zhì)量也偏低，建議今后的RCT 臨床研究遵循CONSORT（consolidated standards of reporting trials）聲明進行標準化、規(guī)范化報告。部分研究未報告隨訪結(jié)果或缺乏長期的隨訪結(jié)果，干預措施的療程不完全一致， 這些因素在一定程度上影響本研究結(jié)果的可靠性。 建議今后的研究根據(jù)相關(guān)診療指南規(guī)范干預措施，對重要結(jié)局指標延長隨訪時間。本次研究的結(jié)論可作為臨床參考，后期有必要進行大樣本，高質(zhì)量隨機、雙盲的臨床研究，并長期隨訪觀察臨床療效。