吳麗麗，李 園，林 潔，鄭佳彬，李利亞*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科；3.病理科，北京 100029）

患者女性，59 歲，主因“進(jìn)食哽噎感伴嘔吐3月余”于2020年5月26日首次入院。 否認(rèn)肝炎、婦科病史。 入院查體：身高165cm，體重40kg。 神清，精神可，形體消瘦，腹部凹陷，余無(wú)異常。 腫瘤標(biāo)記物甲胎蛋白（AFP） 32.90ng/ml，其余腫標(biāo)無(wú)異常。 胃鏡示：賁門(mén)處占位，活檢病理回報(bào)：賁門(mén)中低分化腺癌。完善PET/CT 檢查：胃底、賁門(mén)區(qū)、胃體小彎側(cè)胃壁不均勻增厚伴高代謝， 小彎側(cè)多發(fā)高代謝淋巴結(jié)，考慮胃癌伴多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 2020年6月11日于我院普外科行全胃切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫瘤侵透漿膜，向后累及胰腺。 術(shù)后病理（圖1～3，見(jiàn)封底）：胃低分化腺癌（大小8cm×6cm×3cm），侵至漿膜，可見(jiàn)大量脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯，侵及食管下段，斷端凈；淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移（6/18），大網(wǎng)膜查見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌1 枚。 免疫組化結(jié)果： CEA （+），HER-2（4B5）（0），EBER（-），Ki67（MIB-1）（40%）。 初步診斷：甲胎蛋白陽(yáng)性胃低分化腺癌術(shù)后pT4bN2M1 Ⅳ期。 因術(shù)后傷口未愈， 一般狀況差， 未能及時(shí)行術(shù)后全身治療。2020年9月1日復(fù)查腫瘤標(biāo)志物：AFP 升至679.89ng/ml，同時(shí)CA72-4、CEA、CA199 均有升高；胸腹增強(qiáng)CT 提示肝多發(fā)轉(zhuǎn)移。 于2020年9月8日、10月2日行白蛋白紫杉醇+納武單抗一線(xiàn)治療2 個(gè)周期， 復(fù)查腫標(biāo)：AFP 1090.28ng/ml ；胸腹增強(qiáng)CT 示病情進(jìn)展，評(píng)效進(jìn)展（PD）。2020年11月3日、12月3日行替吉奧+納武單抗二線(xiàn)化療2 個(gè)周期，AFP 降至980.21ng/ml；其他腫瘤標(biāo)志物多為陰性。CT 示病情進(jìn)展，綜合評(píng)效PD。 2021年1月14日予阿帕替尼+納武單抗三線(xiàn)治療1 個(gè)周期，并于2021年2月3日因肝臟腫瘤負(fù)荷重，行局部肝臟射頻消融術(shù)。 2021年2月23日復(fù)查AFP 1912.17ng/ml， 其余腫標(biāo)不同程度升高；胸腹CT 提示病情持續(xù)進(jìn)展，遂于2021年3月2日行四線(xiàn)納武+阿帕替尼+替吉奧治療。 2 周后患者訴頭暈、惡心，顱腦MRI 增強(qiáng)提示腦膜轉(zhuǎn)移可能。 因患者胃癌終末期惡病質(zhì)狀態(tài)，預(yù)后差，與患者家屬溝通后未再行抗腫瘤治療，對(duì)癥支持治療后出院。 2021年4月14日于門(mén)診復(fù)查AFP 6479.32ng/ml。 出院后1月余死亡，總生存期（OS）為11.5 個(gè)月。

圖1 腫瘤細(xì)胞部分呈腺管樣排列，部分分化差，呈條索狀或小團(tuán)巢狀排列，細(xì)胞異型性明顯，可見(jiàn)核仁，核分裂象易見(jiàn)（HE×100）。圖2 顯示多灶脈管內(nèi)癌栓（HE×40）。圖3 CD31免疫組化染色顯示脈管內(nèi)癌栓（IHC×100）。

討論甲胎蛋白陽(yáng)性胃癌 （alpha fetoprotein positive gastric cancer，AFPGC）是一種臨床上較罕見(jiàn)的胃癌，其定義為免疫組化提示AFP 陽(yáng)性或血清中AFP 水平升高，≥20ng/ml 者。 AFPGC 于1970年首次報(bào)道，發(fā)病率約為2%～15%，好發(fā)于老年男性，具有獨(dú)特的組織學(xué)特點(diǎn)和病理特征，惡性程度較高，預(yù)后差[1]。結(jié)合該病例臨床表現(xiàn)、既往無(wú)肝病及婦科病史，血清AFP>20ng/ml，以及術(shù)后病理為胃低分化腺癌，考慮AFPGC 診斷明確。 AFPGC 常與特殊的病理類(lèi)型共存，多為低分化腺癌，包括肝樣腺癌、胚胎胃腸型胃癌和卵黃囊腫瘤型胃癌等，占比最高的是胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS）， 預(yù)后較差[2，3]。本例病理未見(jiàn)肝樣分化區(qū)，不屬于HAS，為普通胃低分化腺癌，但作為AFPGC，其病理和既往研究相似，極易出現(xiàn)神經(jīng)脈管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也提示了預(yù)后不良[4]。

本例患者以進(jìn)食哽噎感、嘔吐為首發(fā)癥狀，符合AFPGC 臨床表現(xiàn)缺乏特異性的特點(diǎn)。治療目前尚無(wú)針對(duì)性指南，治療原則參考普通胃腺癌。近年來(lái)，晚期胃癌治療熱點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)到靶向、免疫治療方向，納武單抗是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)用于治療胃癌的PD-1 抑制劑，對(duì)于晚期胃癌，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合納武單抗，存在OS 獲益[5，6]，但目前并無(wú)免疫抑制劑治療晚期AFPGC 的相關(guān)報(bào)道。 本例患者各線(xiàn)治療均在化療或靶向基礎(chǔ)上聯(lián)合納武單抗，可能由于患者一般情況欠佳，病變范圍廣泛，以及AFP>1000ng/ml，最終效果不佳。 但患者完成二線(xiàn)治療第1 周期后，其AFP 及其余腫瘤標(biāo)記物均較前下降，腫瘤出現(xiàn)穩(wěn)定趨勢(shì)，盡管第2 周期后復(fù)查CT 提示病情進(jìn)展，但不除外與患者體質(zhì)較差、不能耐受消化道不良反應(yīng)、 自行將替吉奧減量從而影響療效有關(guān)。 因此仍然提示晚期AFPGC 患者使用替吉奧聯(lián)合納武單抗可能有所獲益，未來(lái)可以進(jìn)一步探索。

AFPGC 預(yù)后較差，晚期患者中位OS 僅為9.3～12.8 個(gè)月[2，6，7]。 AFP 水平是重要的預(yù)后因素之一，AFP 越高，預(yù)后越差， 孔祥興[8]等發(fā)現(xiàn)AFP>200ng/ml 則提示預(yù)后不良。AFP 還是重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)， 若AFP 水平術(shù)后未見(jiàn)明顯下降或下降后又升高往往預(yù)示著腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，配合腹部CT，能夠早期發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[2]。本例患者術(shù)后第1 次復(fù)查AFP較前升高4 倍，但此時(shí)CT 尚未提示肝轉(zhuǎn)移，2 個(gè)月后才發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移， 且其AFP 水平隨著腫瘤進(jìn)展而升高， 最終>6000ng/ml，并于此次檢測(cè)2 周后死亡。 因此當(dāng)AFPGC 患者術(shù)后AFP 水平明顯升高時(shí)，即使影像學(xué)尚未發(fā)現(xiàn)，也要警惕肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生， 若診治過(guò)程中出現(xiàn)AFP 突然急劇升高數(shù)倍，可能提示腫瘤的快速進(jìn)展以及短期內(nèi)死亡，但需要更多數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

以往AFPGC 相關(guān)報(bào)道較少， 可能與其發(fā)病率低以及臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。 AFPGC 惡性程度高，極易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，免疫治療聯(lián)合化療可能有所獲益；預(yù)后差，一旦確診AFPGC， 需對(duì)病理類(lèi)型進(jìn)行鑒別， 并關(guān)注AFP 水平，從而評(píng)估預(yù)后。