陳良冬，卓德強(qiáng)，龔靜，林叢堯，袁宏銀

手術(shù)是治療甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的有效方式，可有效減輕腫瘤侵襲程度，起到一定根治作用[1]。有研究顯示，PTC生長(zhǎng)緩慢且惡性程度較低，大多患者經(jīng)手術(shù)治療預(yù)后良好，均可獲得較長(zhǎng)生存期[2]。但手術(shù)治療PTC易傷及內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌失調(diào)，進(jìn)而造成內(nèi)分泌功能紊亂，增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，影響患者康復(fù)。術(shù)后低鈣血癥(postoperative hypocalcemia，PHC)為PTC術(shù)后較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，輕者可出現(xiàn)肌肉痙攣、抽搐等癥狀，嚴(yán)重可累及神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，不利于患者預(yù)后[3]。因此，積極預(yù)防PCT術(shù)后PHC發(fā)生是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。目前針對(duì)PTC術(shù)后PHC以預(yù)防性給予鈣劑治療為主，但臨床對(duì)于劑量的把控仍有不足，劑量過(guò)多或過(guò)少均對(duì)臨床預(yù)后造成一定影響[4]。相關(guān)研究認(rèn)為，甲狀腺手術(shù)圍術(shù)期多種內(nèi)外部因素可影響甲狀腺功能，導(dǎo)致內(nèi)分泌功能異常，可能影響鈣離子代謝[5]。因此，探索其中影響因素利于改善鈣離子代謝，降低PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于此，本研究通過(guò)Logistic回歸和貝葉斯(Bayesian)網(wǎng)絡(luò)模型分析PTC患者術(shù)后發(fā)生PHC的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年4月武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的行手術(shù)治療PTC患者200例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PTC符合《內(nèi)科學(xué)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)超聲檢查、穿刺活檢確診；(2)均接受手術(shù)治療；(3)術(shù)前檢查鈣磷代謝正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位惡性腫瘤；(2)合并其他甲狀腺疾病，如甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等；(3)合并代謝性疾病、自身免疫性疾病、骨質(zhì)疏松癥、血液系統(tǒng)疾?。?4)長(zhǎng)期服用鈣類、激素類藥物；(5)既往有甲狀腺手術(shù)史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審2019年(026)號(hào)]，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)與方法

1.2.1 臨床資料收集：統(tǒng)計(jì)患者臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、疾病類型(經(jīng)典型/濾泡亞型/彌漫硬化型)、腫瘤直徑、臨床分期(Ⅱ期/Ⅲ期)[6]、淋巴結(jié)清掃范圍(單側(cè)/雙側(cè))等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：手術(shù)前，采集患者空腹外周靜脈血8 ml分別置于2支試管中保存待檢。取其中一支試管以3 500 r/min離心10 min取血清(離心半徑為10 cm，離心機(jī)購(gòu)自鹽城市凱特實(shí)驗(yàn)儀器有限公司，型號(hào)：TD5G)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清鈣(Ca)、磷(P)、鎂(Mg)、白蛋白(Alb)、25-羥基(OH)維生素D[25(OH)D]；取另一支試管以相同速率、離心半徑取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)水平，試劑盒購(gòu)自武漢賽培生物科技有限公司。

1.2.3 PHC評(píng)估：所有患者均在術(shù)后第48 h采集空腹外周靜脈血4 ml，以上述方法檢測(cè)血清Ca水平。PHC評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[7]：血清Ca濃度<2 mmol/L，或伴有手足、面部麻木，抽搐癥狀則定義為PHC。將發(fā)生PHC患者納入發(fā)生組，未發(fā)生PHC患者納入未發(fā)生組。

2 結(jié) 果

2.1 PTC術(shù)后PHC發(fā)生情況 納入的200例PTC患者，經(jīng)檢查術(shù)后發(fā)生PHC 62例，占31.00%(62/200)，未發(fā)生PHC 138例，占69.00%(138/200)。

2.2 2組一般資料比較 發(fā)生組女性患者、雙側(cè)淋巴結(jié)清掃占比高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組其他資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生組與未發(fā)生組PTC患者一般資料比較

2.3 2組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)比較 發(fā)生組血清Ca、P、Mg、Alb、25(OH)D、PTH水平均低于未發(fā)生組，血清CT水平高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；2組血清FT4、FT3、TSH水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

2.4 Logistic回歸分析PTC術(shù)后發(fā)生PHC的影響因素 將PTC術(shù)后PHC發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將表1、表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(性別：1=女，0=男，淋巴結(jié)清掃范圍：1=雙側(cè)，0=單側(cè)，其余變量均為連續(xù)變量)；經(jīng)Logistic回歸分析，雙側(cè)淋巴結(jié)清掃、血清CT過(guò)表達(dá)是PTC術(shù)后發(fā)生PHC的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH過(guò)表達(dá)是PTC術(shù)后發(fā)生PHC的保護(hù)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 發(fā)生組與未發(fā)生組PTC患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 多因素Logistic回歸分析PTC術(shù)后發(fā)生PHC的影響因素

2.5 ROC曲線分析各指標(biāo)診斷PTC患者術(shù)后發(fā)生PHC的價(jià)值 將PTC術(shù)后PHC發(fā)生情況作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，將多因素分析中危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素作為檢驗(yàn)變量，ROC曲線結(jié)果顯示，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH、CT診斷PTC患者術(shù)后發(fā)生PHC的曲線下面積(AUC)分別為0.694、0.634、0.799、0.828、0.912、0.684，見(jiàn)表4。

表4 各指標(biāo)診斷PTC患者術(shù)后發(fā)生PHC的價(jià)值

2.6 基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型分析PTC術(shù)后發(fā)生PHC的影響因素 根據(jù)表1、2及多因素分析中認(rèn)為與PTC術(shù)后發(fā)生PHC有關(guān)的變量構(gòu)建包含8個(gè)節(jié)點(diǎn)、8條有向邊的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型，獲取各節(jié)點(diǎn)條件幾率。結(jié)果顯示，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb與PHC直接相關(guān)，雙側(cè)淋巴結(jié)清掃、血清CT與PHC間接相關(guān),見(jiàn)圖1。

注：range.界限；low.低于；high.高于

3 討 論

手術(shù)已成為目前治療PTC的主要方式，雖可有效提高患者生存率，但手術(shù)操作造成的內(nèi)分泌系統(tǒng)損傷，易增加PHC風(fēng)險(xiǎn)，影響患者康復(fù)質(zhì)量[8]。張偉明等[9]在研究甲狀腺術(shù)后PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中顯示，95例患者術(shù)后PHC發(fā)生率為28.42%。本研究中，納入的200例PTC患者術(shù)后PHC發(fā)生率為31.00%，也進(jìn)一步說(shuō)明PTC術(shù)后PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，探索其中影響因素至關(guān)重要。

本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)淋巴結(jié)清掃、血清CT過(guò)表達(dá)是PTC術(shù)后發(fā)生PHC的危險(xiǎn)因素，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH過(guò)表達(dá)是PTC術(shù)后發(fā)生PHC的保護(hù)因素，再通過(guò)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型分析發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb與PHC直接相關(guān)，雙側(cè)淋巴結(jié)清掃、血清CT與PHC間接相關(guān)。針對(duì)上述影響因素逐個(gè)分析如下。

淋巴結(jié)清掃是PTC術(shù)中重要環(huán)節(jié)，可預(yù)防性降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善手術(shù)療效，但淋巴結(jié)清掃易傷及甲狀腺周圍血管，且清掃范圍越大，對(duì)甲狀旁腺功能損傷越大[10]。研究指出，甲狀旁腺血液主要來(lái)源于甲狀腺下動(dòng)脈，大面積清掃易誤扎或誤傷動(dòng)脈血管而導(dǎo)致甲狀旁腺血運(yùn)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀旁腺功能障礙，影響內(nèi)分泌功能，增加術(shù)后PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。Duplay等[12]研究也顯示，甲狀旁腺損傷可導(dǎo)致術(shù)后Ca水平降低，增加PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，行雙側(cè)淋巴結(jié)清掃易影響甲狀旁腺功能，增加術(shù)后PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Ca在維持神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、肌肉收縮、激素釋放中起重要作用，同時(shí)也是影響PHC發(fā)生的主要因素。人體中血Ca參考范圍為2.2～2.6 mmol/L，有研究顯示，若血Ca<2.0 mmol/L則會(huì)出現(xiàn)四肢、口面麻木感，或肌肉、面部抽搐等癥狀，即為PHC[13-15]。另有研究顯示，甲狀腺術(shù)后24～48 h，大多數(shù)患者均伴有不同程度Ca濃度降低，且血Ca濃度降低可進(jìn)一步影響甲狀旁腺功能，導(dǎo)致內(nèi)分泌功能異常，影響Ca分泌[16-17]。因此，術(shù)前監(jiān)測(cè)血Ca濃度利于評(píng)估PTC術(shù)后PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Mg與Ca具有相似化學(xué)特性，在穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中共用相同的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，如小腸吸收、腎小管重吸收等。Mg可通過(guò)調(diào)節(jié)CaSR信號(hào)軸活性，影響甲狀腺激素分泌，進(jìn)而影響機(jī)體Ca平衡，導(dǎo)致Ca分泌減少，增加術(shù)后PHC風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。王文龍等[20]研究顯示，Mg代謝紊亂患者術(shù)后PHC發(fā)生幾率增加12.71倍，其認(rèn)為血Mg濃度降低是甲狀腺術(shù)后發(fā)生PHC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。可見(jiàn)，術(shù)前血Mg低表達(dá)易增加PTC術(shù)后PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

Alb是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的主要指標(biāo)，參與自身免疫調(diào)控、炎性反應(yīng)保護(hù)等過(guò)程。Alb低表達(dá)可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，影響患者生理功能和綜合狀況，尤其表現(xiàn)為內(nèi)分泌功能異常，影響Ca合成，易增加PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。相關(guān)研究顯示，Alb可影響骨鹽代謝平衡，進(jìn)而影響Ca水平[22]。因此，術(shù)前Alb低表達(dá)可導(dǎo)致PTC患者免疫功能下降，增加PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

維生素D是一種類固醇激素，其主要作用是維持體內(nèi)Ca、P濃度穩(wěn)定。25(OH)D為人體內(nèi)維生素D的主要儲(chǔ)存形式，25(OH)D水平降低表明機(jī)體維生素D含量減少，難以維持體內(nèi)Ca、P平衡，進(jìn)而導(dǎo)致Ca濃度降低，增加PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。鄭專等[24]研究顯示，25(OH)D缺乏患者甲狀腺功能減退，機(jī)體總鈣水平明顯下降。由此可見(jiàn)，25(OH)D低表達(dá)對(duì)PTC患者術(shù)后發(fā)生PHC有一定影響。

PTH是反映甲狀旁腺功能的主要指標(biāo)，其主要功能為調(diào)節(jié)Ca、P代謝，控制血液中Ca、P水平[25]。腫瘤侵襲、手術(shù)均可導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退，直接表現(xiàn)為PTH水平降低，進(jìn)而影響Ca、P代謝，導(dǎo)致Ca分泌減少，增加術(shù)后PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。

CT是由甲狀腺C細(xì)胞分泌的一種激素，正常情況下當(dāng)血Ca濃度升高時(shí)可促進(jìn)CT分泌，其主要作用為抑制Ca過(guò)度釋放[27]。由于術(shù)前腫瘤侵襲、手術(shù)創(chuàng)傷等導(dǎo)致甲狀旁腺損傷，PTH對(duì)CT的拮抗能力降低，進(jìn)而導(dǎo)致CT過(guò)度釋放，抑制Ca合成，增加術(shù)后PHC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

針對(duì)上述因素給出的合理建議：(1)對(duì)于需行雙側(cè)淋巴結(jié)清掃患者，術(shù)中應(yīng)嚴(yán)格謹(jǐn)慎手術(shù)操作，最大程度減輕甲狀旁腺損傷，避免傷及周圍血管；(2)對(duì)于Ca、Mg、25(OH)D指標(biāo)水平降低患者，圍術(shù)期應(yīng)給予相應(yīng)藥物補(bǔ)充Ca、Mg、25(OH)D含量，同時(shí)應(yīng)給予飲食管理，多方面改善Ca、Mg、25(OH)D含量；(3)對(duì)于Alb低表達(dá)患者圍術(shù)期應(yīng)給予營(yíng)養(yǎng)支持和飲食管理，確?；颊邤z入營(yíng)養(yǎng)均衡，以改善免疫功能；(4)針對(duì)PTH低表達(dá)、CT高表達(dá)患者應(yīng)給予一定藥物治療改善內(nèi)分泌功能，調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平，以提高PTH含量，降低CT水平，以改善Ca代謝。

綜上所述，雙側(cè)淋巴結(jié)清掃、血清CT過(guò)表達(dá)是PTC術(shù)后發(fā)生PHC的危險(xiǎn)因素，血清Ca、Mg、Alb、25(OH)D、PTH過(guò)表達(dá)是PTC術(shù)后發(fā)生PHC的保護(hù)因素，血清25(OH)D、Mg、Ca、PTH、Alb與PHC直接相關(guān)，雙側(cè)淋巴結(jié)清掃、血清CT與PHC間接相關(guān)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳良冬：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；卓德強(qiáng)：資料搜集整理，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；龔靜：資料搜集整理，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；林叢堯：課題設(shè)計(jì)，論文審核；袁宏銀：提出研究思路，課題設(shè)計(jì)，論文審核