黃曉雨，陳其威，葉靜雅，陳功，吳齊兵，黃勇

誘導(dǎo)化療序貫放化療是不可切除食管癌的重要治療手段，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗腫瘤的效果，可有效延長患者的生存期，但受多因素影響，部分不可切除食管癌誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不佳[1-2]。胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor 1，IGF-1)為細(xì)胞增殖調(diào)控因子，與機(jī)體細(xì)胞增殖分化、組織修復(fù)等生理活動有關(guān)，可抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[3]。研究指出，IGF-1是一種在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中均具有強(qiáng)有絲分裂效應(yīng)的多肽類生長因子，并與其他絲裂原素性生長因子、類固醇及癌基因共同促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制凋亡，在腫瘤細(xì)胞的存活、增殖及遷移中起到重要作用[4]。白介素8(interleukin 8，IL-8)是一種具有多功能、多細(xì)胞來源的趨化性細(xì)胞因子，對中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞具有趨化作用，在炎性反應(yīng)中有重要作用，但同時IL-8可刺激腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞移動，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[5]。研究指出，IL-8作為腫瘤血管發(fā)生因子，可加速新生血管形成，促進(jìn)食管癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[6]?；诖耍F(xiàn)觀察血清IGF-1、IL-8水平與不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后的關(guān)系，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年1月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科和合肥市第二人民醫(yī)院腫瘤放療科收治不可切除食管癌患者110例作為研究對象，男62例，女48例，年齡38～73(58.20±4.29)歲；美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)TNM分期[7]：Ⅲ期70例，Ⅳ期40例；病變長度2～10(4.49±1.03)cm。根據(jù)患者誘導(dǎo)化療序貫放化療治療結(jié)束后隨訪1個月情況分為良好組58例和不良組52例，2組患者性別、年齡、病程、基礎(chǔ)病/合并癥、吸煙史、飲酒史、病灶位置、病灶長度、病理類型、分化程度等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而不良組AJCC TNM分期Ⅳ期比例、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)水平高于良好組(P<0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫申第201710號)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 不良組與良好組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為食管癌；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；拒絕手術(shù)或無法進(jìn)行手術(shù)治療；可測量病灶；Karnofsky評分[8]>70分；均接受誘導(dǎo)化療序貫放化療治療；預(yù)計生存期>6個月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過手術(shù)、放化療等治療；無法耐受放化療；合并其他部位惡性腫瘤；合并嚴(yán)重糖尿病、冠心病；合并嚴(yán)重臟器功能障礙。

1.3 誘導(dǎo)化療序貫放化療方法 (1)誘導(dǎo)化療：食管鱗癌患者采用紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑方案，紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注3 h，順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1天，或卡鉑AUC=5，21 d為1個周期；食管腺癌患者采用氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑或卡鉑方案，氟尿嘧啶1 000 mg/m224 h持續(xù)靜脈滴注，第1～3天順鉑75 mg/m2靜脈滴注，第1天，或卡鉑AUC=5，21 d為1個周期。患者均接受2～4周期誘導(dǎo)化療。(2)序貫放化療，其中放射治療：采用三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療，6 mV X射線，180～200 cGy/次，1次/d，每周5次，總劑量5 000～6 400 cGy；同步化療方案根據(jù)患者個體差異選擇單藥氟尿嘧啶類藥物(氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧)或氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合鉑類(順鉑、卡鉑)。2組患者均治療6個周期。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 臨床資料收集：統(tǒng)計患者性別、年齡、TNM分期(Ⅲ期、Ⅳ期)，病灶位置(下段、中段、上段)，病灶長度、病理類型(腺癌、鱗癌)、分化程度(低分化、中分化、高分化)[9]、吸煙史、飲酒史。

1.4.2 實(shí)驗室相關(guān)指標(biāo)檢查：(1)血清IGF-1、IL-8水平，治療前后取患者空腹靜脈血3 ml，離心留取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清IGF-1、IL-8水平；(2)CEA、CYFRA21-1水平，采用放射免疫法測定血清CEA、CYFRA21-1水平。

1.5 預(yù)后評估 于治療結(jié)束后1個月對患者預(yù)后進(jìn)行評估[10]。完全緩解：所有靶病灶消失，且維持時間>1個月；部分緩解：基線病灶長徑總和縮小≥30%；進(jìn)展：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)部分緩解或有增加但未達(dá)進(jìn)展。完全緩解、部分緩解作為預(yù)后良好，納入良好組，反之則納入不良組。

2 結(jié) 果

2.1 預(yù)后情況 不可切除食管癌患者110例誘導(dǎo)化療序貫放化療治療結(jié)束且隨訪1個月時，完全緩解2例，部分緩解56例，穩(wěn)定38例，進(jìn)展14例，預(yù)后良好58例(52.73%)，預(yù)后不良52例(47.27%)。

2.2 2組治療前后血清IGF-1、IL-8水平比較 不良組患者治療前、后血清IGF-1、IL-8水平均高于良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組不可切除食管癌患者治療前后血清IGF-1、IL-8水平比較

2.3 影響不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后因素的Logistic回歸分析 將不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后情況作為因變量(1=不良，0=良好)，將臨床資料中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，建立多元回歸模型，結(jié)果顯示，血清IGF-1、IL-8、CEA、CYFRA21-1過表達(dá)均是不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后因素的Logistic回歸分析

2.4 血清IGF-1、IL-8水平預(yù)測不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良風(fēng)險價值 將食管癌患者治療前血清IGF-1、IL-8水平作為檢驗變量，患者預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=不良，0=良好)，ROC曲線結(jié)果顯示，血清IGF-1、IL-8高水平及二者聯(lián)合預(yù)測不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良風(fēng)險的AUC分別為0.758、0.819、0.841，見圖1、表4。

表4 血清IGF-1、IL-8水平預(yù)測不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良風(fēng)險價值分析結(jié)果

圖1 血清IGF-1、IL-8水平預(yù)測不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良風(fēng)險價值ROC圖

2.5 血清IGF-1、IL-8水平預(yù)測誘導(dǎo)化療序貫放化療患者預(yù)后不良的DCA曲線 決策曲線結(jié)果顯示，當(dāng)高風(fēng)險閾值為0～0.80時，凈受益率大于0，有臨床意義，且高風(fēng)險閾值取值越小，凈受益率越大，最大值為0.473；在閾值0.21～0.36、0.38～0.89范圍內(nèi)，二者聯(lián)合的預(yù)測模型預(yù)測不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良患者的凈受益率優(yōu)于單獨(dú)預(yù)測，見圖2。

圖2 不可切除食管癌患者血清IGF-1、IL-8水平預(yù)測誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良的DCA曲線

3 討 論

誘導(dǎo)化療序貫放化療是不可切除食管癌的重要治療方式，可通過抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移，延長患者的生存期，改善患者的預(yù)后，但仍有部分患者預(yù)后并不理想[11]。本研究結(jié)果顯示，110例不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療4個周期且隨訪1個月時預(yù)后不良52例，占47.27%。說明仍有部分不可切除食管癌患者對誘導(dǎo)化療序貫放化療反應(yīng)較差，存在化療無效情況，需尋找與不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良的相關(guān)指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床治療方案的調(diào)整，改善不可切除食管癌患者的預(yù)后。

食管癌的發(fā)生、發(fā)展受到多種因素的影響，據(jù)報道，細(xì)胞因子在食管癌發(fā)病中起到重要的作用[12-15]。IGF-1作為強(qiáng)有力的促有絲分裂因子，在腫瘤細(xì)胞的增殖、存活及遷移中起到重要的促進(jìn)作用[16]。研究指出，IGF-1水平的升高與肺癌、前列腺癌、乳腺癌等高風(fēng)險有關(guān)，且與腫瘤的浸潤深度、臨床分期等預(yù)后因素明顯相關(guān)[17-19]。且有研究認(rèn)為，食管癌患者循環(huán)中的IGF-1含量明顯高于健康對照組，且隨著病理分期的增加IGF-1呈升高趨勢，并認(rèn)為IGF-1與食管癌的腫瘤侵犯深度、病理分級等密切相關(guān)[20]。IL-8是一種趨化性細(xì)胞因子，可參與炎性細(xì)胞趨化和細(xì)胞增殖，同時IL-8作為腫瘤細(xì)胞自分泌生長因子誘導(dǎo)自身增殖，加速新生血管形成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移[21]。據(jù)報道，食管癌患者血清IL-8異常過表達(dá)，且IL-8可用于評估食管癌的臨床治療效果[22]?；谘錓GF-1、IL-8的作用機(jī)制，推測二者可能與不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良有關(guān)。本研究比較不良組與良好組基線資料發(fā)現(xiàn)，血清IGF-1、IL-8的異常過表達(dá)可能與不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后有關(guān)。分析可能的原因：作為細(xì)胞增殖調(diào)控因子，IGF-1可抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，若不可切除食管癌患者治療前血清IGF-1異常過表達(dá)，可通過與類固醇、癌基因等協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，不利于腫瘤病灶的吸收，誘導(dǎo)化療序貫放化療難以減輕腫瘤負(fù)荷，繼而增加患者預(yù)后不良風(fēng)險[23]。而作為腫瘤細(xì)胞自分泌因子，IL-8可誘導(dǎo)自身增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，若治療前不可切除食管癌患者的血清IL-8異常過表達(dá)，可通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的α趨化性細(xì)胞因子結(jié)合，促進(jìn)白細(xì)胞趨化，進(jìn)入腫瘤組織引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖，形成新生血管，加速腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，直接對誘導(dǎo)化療序貫放化療治療效果造成影響，增加患者預(yù)后不良風(fēng)險[24]。

為進(jìn)一步證實(shí)不可切除食管癌患者治療前血清IGF-1、IL-8水平與誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后的關(guān)系，本研究進(jìn)行Logistic回歸分析并繪制ROC曲線及DCA曲線發(fā)現(xiàn)，不可切除食管癌患者治療前血清IGF-1、IL-8水平與誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良有關(guān)，治療前測定二者水平可用于不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良風(fēng)險預(yù)測，且若早期測定不可切除食管癌患者血清IGF-1、IL-8過表達(dá)，建議可及時調(diào)整用藥方案或增加其他治療方案，針對血清IGF-1、IL-8合理進(jìn)行治療，或可對改善誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后有一定價值。此外，本研究經(jīng)Logistic回歸分析還發(fā)現(xiàn)，不可切除食管癌患者血清CEA、CYFRA21-1過表達(dá)均與其誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良有關(guān)，分析原因可能是血清CEA、CYFRA21-1為食管癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，二者過表達(dá)可能提示不可切除食管癌患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)，影響誘導(dǎo)化療序貫放化療效果，增加患者預(yù)后不良風(fēng)險。

綜上所述，不可切除食管癌患者治療前血清IGF-1、IL-8水平的異常表達(dá)與誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后有一定聯(lián)系，二者過表達(dá)可能提示誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良高風(fēng)險，對預(yù)測不可切除食管癌患者誘導(dǎo)化療序貫放化療預(yù)后不良風(fēng)險有較高的應(yīng)用價值，且聯(lián)合預(yù)測價值更高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

黃曉雨：設(shè)計研究方案，篩選臨床病例，論文撰寫；陳其威：進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；葉靜雅、陳功：收集臨床病例，建立數(shù)據(jù)庫；吳齊兵：提出研究思路，論文審核；黃勇：進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，論文修改