楊佩萱綜述 趙丹瑜，汪嶸審校

隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變及不良的生活習(xí)慣，使結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率一直居于較高水平。據(jù)2020年最新數(shù)據(jù)報道，全球范圍內(nèi)結(jié)直腸癌的發(fā)病率居于所有癌癥的第三位[1]，病死率為第二位。在中國，結(jié)直腸癌發(fā)生率居于所有癌癥的第三位，病死率為第五位[2]。據(jù)文獻(xiàn)報道，切除結(jié)直腸內(nèi)的腺瘤息肉可使結(jié)直腸癌的發(fā)病率降低77%，病死率降低53%[3]。因此，為了預(yù)防結(jié)直腸癌，重要的是盡可能準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)和切除早期腫瘤性病變。結(jié)直腸癌的癌變途徑包括傳統(tǒng)的腺瘤—癌途徑、炎—癌途徑、de novo途徑，近10年來有證據(jù)表明，結(jié)直腸癌可以通過鋸齒狀途徑發(fā)生[4-5]?，F(xiàn)就結(jié)直腸鋸齒狀息肉(serrated polyps，SP)研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SP概述

20世紀(jì)70年代，人們普遍認(rèn)為結(jié)直腸癌的發(fā)生是通過腺瘤—腺癌途徑，而其他非腺瘤性息肉，如增生性息肉，都被認(rèn)為是良性病變。直到90年代以后，無蒂鋸齒狀息肉(silless serrated polyps，SSL)的概念才被提出，但對于SP的認(rèn)識仍存在不足，尤其是對SSL的認(rèn)識。SP根據(jù)其病理表現(xiàn)分為3類亞型：增生性息肉(hyperplastic polyps，HP)、SSL及傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma，TSA)。有研究表明，SSL是SP 3個亞型中惡變潛能最高的，4%～14%的SSL伴有異型增生，1%為腺癌[4]。因其具有直徑小、邊界模糊、表面蒼白、好發(fā)部位位于褶皺較多的近端結(jié)腸等特點(diǎn)，很容易在內(nèi)鏡檢查中被誤診及漏診，導(dǎo)致很多癌前病變或已經(jīng)發(fā)生異型增生的腺瘤未被檢測出來。對其診治及隨訪也按照普通息肉的診治標(biāo)準(zhǔn)來處理，未得到重視。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，以及放大內(nèi)鏡及染色內(nèi)鏡在臨床的廣泛應(yīng)用，給鋸齒狀息肉的診治提供了較好的技術(shù)支持。傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡(white light endoscopic, WLE)是診斷SP的基礎(chǔ)，可以初步確定病變性質(zhì)及大小，然后再根據(jù)需要選用其他診斷手段。有研究表明，對于一些特殊黏膜病變窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging, NBI)較WLE的檢出率更高。NBI利用光學(xué)染色技術(shù)，呈現(xiàn)出類似染色內(nèi)鏡的效果，由于SSL及TSA與普通增生性息肉有不同的腺管開口，通過NBI可以更直觀地分辨出其三者的區(qū)別。目前對于SP公認(rèn)的治療方法有內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)，成為了近幾年治療鋸齒狀腺瘤最有效的方法，其創(chuàng)傷小、恢復(fù)周期短、患者術(shù)中痛苦小，因此也普遍被人們接受。

2 SP癌變的分子生物學(xué)機(jī)制

據(jù)文獻(xiàn)報道，鋸齒狀通路的分子生物學(xué)機(jī)制主要包括：BRAF原癌基因的突變、腫瘤抑制基因啟動子(如錯配修復(fù)基因MLH1)區(qū)域的CpG島的廣泛甲基化和Wnt信號通路的激活[6]。BRAF和KRAS基因都屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路的重要組成部分，其通過影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，從而改變和調(diào)控細(xì)胞生長及繁殖基因的表達(dá)。增生性息肉根據(jù)上皮黏蛋白含量可分為微泡增生型息肉(microvesicular HP，MVHP)、杯狀細(xì)胞富集型息肉(goblet cell HP，GCHP)及黏蛋白缺乏型息肉(mucin poor HP，MPHP)，MPHP已經(jīng)逐漸被認(rèn)為是MVHP損傷后再生的表現(xiàn)[5]。BRAF基因在傳統(tǒng)腺瘤中很少表達(dá)，在SSL中有78%～85%表達(dá)，在MVHP有70%～90%表達(dá)，在TSA也有表達(dá)，但相對較少[7]。相比而言，KRAS基因在傳統(tǒng)腺瘤及TSA中表達(dá)較多，在GCHP中表達(dá)約50%。正常黏膜在某些因素的刺激下發(fā)生BRAF基因突變形成MVHP，通過激活MAPK通路，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，形成SSL，SSL通過MLH-1區(qū)域CpG島的廣泛甲基化，導(dǎo)致基因表達(dá)障礙，從而介導(dǎo)微衛(wèi)星不穩(wěn)定的直腸癌(MSI-CRC)的發(fā)生。TSA的發(fā)生多由KRAS基因突變引起，最終發(fā)展成為微衛(wèi)星穩(wěn)定的直腸癌(MSS-CRC)。BRAF和KRAS基因突變途徑見圖1。研究表明，Wnt 信號通路的激活子在鋸齒狀息肉的發(fā)生中不起重要作用，但與其發(fā)育不良相關(guān)[8]。

注:MVHP.微泡增生型增生性息肉；GCHP.杯狀細(xì)胞富集型增生性息肉；SSL-D.伴有異型增生的無蒂鋸齒狀病變；TSA-HGD.伴有高度不典型增生的傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤；MSI-CRC.微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌；MSS-CRC.微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌

3 SP臨床表現(xiàn)

SP像其他結(jié)直腸息肉一樣，并沒有典型的臨床表現(xiàn)及體征，可能表現(xiàn)為腹部不適、腹瀉、腹脹、大便習(xí)慣改變等非特異的消化道癥狀。但大多數(shù)患者無任何臨床表現(xiàn)，體檢行結(jié)腸鏡檢查時發(fā)現(xiàn)SP。

4 SP診斷及分類

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 目前SP的實(shí)驗(yàn)室檢查方法主要為糞便潛血試驗(yàn)(FOBT)/糞便免疫化學(xué)試驗(yàn)(FIT)及糞便DNA檢查，但SP不易出血，所以此項(xiàng)檢查的特異度并不高。

4.2 內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查 目前SP的影像學(xué)診斷方法有：結(jié)腸鏡檢查、CT結(jié)腸造影(CTC)、膠囊結(jié)腸鏡等，其中被公認(rèn)最有效、檢出率最高的方法是結(jié)腸鏡檢查。結(jié)腸鏡檢查雖然作為一種有創(chuàng)檢查，但其具有較高的可操作性，可進(jìn)行直視下活檢、完整的切除病變等操作，從而普遍被廣大內(nèi)鏡醫(yī)師及患者認(rèn)可。但是結(jié)腸鏡對于鋸齒狀腺瘤的檢出并不容易，尤其是對SSL的檢出。SSL與增生性息肉的鑒別對內(nèi)鏡醫(yī)師是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。NBI的出現(xiàn)很好地解決了SP在診斷上的這一難題。NBI利用濾光器過濾掉內(nèi)鏡光源所發(fā)出的紅藍(lán)綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜，從而診斷消化道某些難以用白光診斷的疾病，其不僅可以觀察到黏膜上皮形態(tài)，更重要的是可以觀察到上皮血管的形態(tài)。SP表面血管網(wǎng)增生活躍，在NBI背景下觀察易與普通增生性息肉相鑒別，這種技術(shù)大大地幫助了內(nèi)鏡醫(yī)師對于疾病診斷的準(zhǔn)確率。結(jié)直腸內(nèi)病變首先通過常規(guī)結(jié)腸鏡視野進(jìn)行診斷，可疑部位若診斷不明確，進(jìn)行NBI加放大精細(xì)觀察。但在檢查前要充分地準(zhǔn)備好腸道，在行內(nèi)鏡檢查時，內(nèi)鏡醫(yī)生要控制退鏡速度，退鏡時間最好大于6 min[9]，便于仔細(xì)觀察從而減少漏診。

4.3 分類 WHO 2019年新版消化系統(tǒng)腫瘤分類中根據(jù)鋸齒息肉的形態(tài)，將其分為增生性息肉(見圖2A)、無蒂鋸齒狀息肉、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤[10]。目前對增生性息肉認(rèn)識較為明了，且其惡變度較低，現(xiàn)對后2種類型病變論述如下。

4.3.1 無蒂鋸齒狀息肉：SSL無蒂不易出血，通過一般糞便檢查等手段較難發(fā)現(xiàn)，并且與HP在WLE下不易于鑒別，但是SSL更容易發(fā)生惡變，因此鑒別診斷對于該疾病的治療及預(yù)后尤為重要。SSL在WLE下觀察到病變部位顏色淺、呈蒼白，有模糊的邊界和云狀表面，形態(tài)略微高，且發(fā)生于近端結(jié)腸，近端SSL比遠(yuǎn)端病變更扁平，其通常>5 mm，因其呈半透明狀在WLE下經(jīng)常被稱為“黏液帽”[9，11-13](圖2B)。SSL在WLE下觀察具有局限性，尤其是對于特殊黏膜病變及平坦型病變的鑒別率較低，NBI則可呈現(xiàn)出染色內(nèi)鏡的效果，尤其對SSL的診斷，比WLE診斷的準(zhǔn)確率提高了16%[11]。

在NBI下，SSL的特征是存在橢圓形腔[14]，其隱窩呈現(xiàn)出不規(guī)則、扭曲變形等形狀，如L形和倒T形等；隱窩通常伴有擴(kuò)張，表現(xiàn)為隱窩的開口處有小黑點(diǎn)，這是由于SSL表面附有大量黏液，黏蛋白在隱窩內(nèi)積累，導(dǎo)致隱窩擴(kuò)張，這也是鏡下診斷SSL的關(guān)鍵特征。SSL的鋸齒狀結(jié)構(gòu)不像HP僅出現(xiàn)在隱窩表面，也會出現(xiàn)于隱窩基底部[15]。根據(jù)Kudo分型[16]，非腫瘤性病變的凹型為Ⅰ型(正常結(jié)腸)和Ⅱ型(HP)，腫瘤性病變的凹型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，而SSL與HP表現(xiàn)為Ⅱ型凹型，這也是SSL被認(rèn)為是良性病變的原因之一。但是在SSL可以觀察到開放型Ⅱ型凹型(Ⅱ-O型)(圖2C)。在放大內(nèi)鏡下可以觀察到SSL較普通Ⅱ型凹型更寬大，這與NBI下觀察到的隱窩黑點(diǎn)同理[17]。并且在放大內(nèi)鏡下觀察SSL隱窩合并有Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，高度提示發(fā)育異?；虬橛挟愋卧錾虬┳?。除此之外，還可以觀察到SSL表面的擴(kuò)張和分支的血管，甚至還有曲張的靜脈。

4.3.2 傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤：TSA較少，據(jù)文獻(xiàn)報道約占總結(jié)腸息肉的2%[18]，并且其中的扁平型易與SSL相混淆，故其發(fā)病率可能被低估。TSA好發(fā)于左半結(jié)腸，通常帶有蒂，在WLE下與SSL較相似，一般為亮紅色不規(guī)則病變(圖2D)。因其惡變潛能較低，對其研究相對較少，但在放大內(nèi)鏡下觀察，表面沒有像SSL一樣的Ⅱ-O型。病理學(xué)檢查可觀察到其細(xì)胞中含有明顯的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和細(xì)長的細(xì)胞核。TSA具有的特征性組織學(xué)表現(xiàn)為異位隱窩[19]，主要存在于較大的遠(yuǎn)端病變中。異位隱窩垂直于隱窩軸發(fā)展，因此與黏膜肌無聯(lián)系；同時具有SSL和TSA特征的病變歸類為TSA。TSA的3個主要的組織學(xué)特征：胞質(zhì)嗜酸性粒細(xì)胞多，特征性的鋸齒狀和異位隱窩[20]。

注：A.WLE下增生性息肉；B.WLE下無蒂鋸齒狀腺瘤(黏液帽)；C.NBI下無蒂鋸齒狀腺瘤(II-O型凹型)；D.WLE下傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤

5 SP的治療及預(yù)后

目前對于鋸齒狀腺瘤的診斷，結(jié)腸鏡檢查被認(rèn)為是不可或缺的程序。它不僅可以診斷疾病，還可以對可疑部位用活檢鉗夾取適當(dāng)標(biāo)本送檢病理，甚至可以通過內(nèi)鏡下直接切除病變部位，從而減少結(jié)直腸癌的發(fā)生率，降低了結(jié)直腸癌的病死率。不同專家協(xié)會對于SP診斷及監(jiān)測間隔時間差異較大。美國結(jié)直腸研究小組建議，乙狀結(jié)腸近端所有鋸齒狀息肉及乙狀結(jié)腸遠(yuǎn)端所有>5 mm的病變均需內(nèi)鏡下完整切除。英國胃腸學(xué)會建議切除近端結(jié)腸所有>10 mm的鋸齒狀息肉；日本胃腸學(xué)會建議>10 mm的SSL，>5 mm的TSA，以及近端結(jié)腸>10 mm的HP均應(yīng)完整切除。我國目前對于SP的治療暫沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。但在切除術(shù)前為了防止術(shù)中及術(shù)后出血，都要求患者停用氯吡格雷和阿司匹林等抗血小板藥物至少7 d[21]。

5.1 冷圈套息肉切除術(shù)(cold snare polypectomy，CSP) 目前對于<10 mm的較小SSL，可以采用標(biāo)準(zhǔn)的息肉切除術(shù)，常規(guī)內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)包括冷活檢鉗技術(shù)、冷圈套、熱活檢鉗鉗除術(shù)、高頻電圈套法息肉切除術(shù)等。由于病變扁平，使用硬性圈套器和黏膜下抬舉會降低難度[9]；并且對于這種病灶推薦使用冷圈套息肉切除術(shù)，CSP對黏膜下層血管的損害較小，可以減少出血的發(fā)生率，而且CSP可以切除正常組織1～2 mm的范圍，可以確保完全去除息肉，對這些病灶是有效且安全的[22]。SSL通常是扁平且無蒂的，并且邊界模糊，進(jìn)行黏膜下注射后，皮損趨于增大，其界限更難辨認(rèn)。因此，當(dāng)懷疑有SSL時，不建議通過黏膜下注射靛藍(lán)染色鹽溶液中加入腎上腺素來預(yù)防息肉切除術(shù)后出血[12]，因?yàn)闀?dǎo)致黏膜變白從而影響對病變部位的觀察。

5.2 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)及內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD) 對于較大的SSP(10～20 mm)，切除方法的選擇取決于病變的大小、位置、形狀和內(nèi)鏡醫(yī)師的技能，可行分段CSP或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)整塊切除[23]，但分段切除術(shù)不能完整地獲取標(biāo)本，不能準(zhǔn)確地進(jìn)行組織學(xué)分析，容易導(dǎo)致切緣不干凈從而致使腫瘤復(fù)發(fā)。內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)也是切除結(jié)腸腫瘤的一種選擇。對于那些極有可能發(fā)生侵襲性惡變的病變行ESD術(shù)，其可對沒有淋巴結(jié)受累風(fēng)險的病變進(jìn)行整體的切除，如低度、高度不典型增生的腺瘤和黏膜下浸潤<1 000 μm的腺癌，即早期病變。ESD可以對較大的SSL進(jìn)行完整的切除，而且有助于病理學(xué)的評估，且較EMR而言，完全切除率及根治率高。ESD在手術(shù)的技術(shù)上對于內(nèi)鏡醫(yī)生要求較高，并且穿孔風(fēng)險較EMR大。Spito等[24]研究發(fā)現(xiàn)，ESD穿孔率為5.9%，術(shù)后出血率為1.5%。但是隨著ESD技術(shù)的普及，內(nèi)鏡醫(yī)生技術(shù)水平的提高，對于SP認(rèn)識的深入，這項(xiàng)技術(shù)對于結(jié)直腸的早期病變會成為一種重要的治療手段。

5.3 外科治療 在極個別情況下，如位于內(nèi)鏡下難以切除的部位或病變范圍太大，內(nèi)鏡切除風(fēng)險高于外科手術(shù)風(fēng)險，或已發(fā)生惡變浸潤到黏膜下，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移達(dá)到外科手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，可選擇外科手術(shù)治療。

5.4 預(yù)后 目前對于SP的隨訪時間沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。美國結(jié)直腸研究小組建議[25]：<10 mm并且位于遠(yuǎn)端結(jié)腸的HP隨訪周期為10年，<10 mm且無異型增生的SSL隨訪周期為5年，伴有異型增生或直徑>10 mm的SSL，需要每3年復(fù)查一次結(jié)腸鏡，所有TSA的隨訪周期均為3年；歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會建議[26]：>10 mm的SSL，伴有不典型增生的SSL及TSA，每3年復(fù)查一次結(jié)腸鏡；英國胃腸學(xué)會建議[27]：>20 mm的SP經(jīng)EMR術(shù)后2～6個月需要行結(jié)腸鏡檢查評估復(fù)發(fā)情況，<10 mm或伴有異型增生的SP隨訪周期為3年，對沒有發(fā)育異常的HP及<10 mm的SSL沒有明確的結(jié)腸鏡檢查指征；日本消化協(xié)會建議[28]：直徑>10 mm的HP，<10 mm且無異型增生的SSL及<5 mm且伴異型增生的SSL，1年復(fù)查一次結(jié)腸鏡。

6 小結(jié)及展望

SP具有惡變潛能，尤其是SSL具有高度惡變潛能，因此提高SP的診斷率成為了預(yù)防結(jié)直腸癌的一個重要手段。但在臨床上，內(nèi)鏡醫(yī)師對于SP仍存在一定的誤診及漏診。對于SP內(nèi)鏡下的診斷、鑒別診斷及治療方法的提高，是所有內(nèi)鏡醫(yī)生和病理醫(yī)生努力的方向和目標(biāo)。鋸齒狀腺瘤較傳統(tǒng)腺瘤不易出血，因此糞便潛血實(shí)驗(yàn)檢出率較低，目前結(jié)腸鏡檢查是最有效的檢查方案，但其對患者而言，檢查前需要有充分的腸道準(zhǔn)備，檢查過程也有痛苦，目前新型檢查方法為糞便DNA檢測、膠囊結(jié)腸鏡檢查等，但由于其費(fèi)用高，檢出率低，還未被廣泛用于臨床。有證據(jù)表明，因?yàn)镾SL顏色蒼白、邊界模糊，其與正常組織之間的邊緣難以辨認(rèn)，更容易出現(xiàn)切除不完整。SSL常見的治療方法包括CSP、EMR、ESD。其隨訪時間標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，還需要制定統(tǒng)一精確的標(biāo)準(zhǔn)。SP的分子生物學(xué)研究也是目前研究的熱點(diǎn)，需要相關(guān)醫(yī)師和研究者們共同的努力。雖然對于SP的惡變潛能有了一定的研究基礎(chǔ)，但仍需要有大樣本的前瞻性及回顧性研究來證實(shí)SP的惡變潛能。