李亞楠，陳凈，舒劍波，張文雙，鄒映雪

患兒，男，35 d，主因“喉中痰鳴2 d，吃奶差1 d”于2019年11月1日入院。家屬述患兒平素少哭少動，自生后體質(zhì)量降低0.6 kg，患兒足月陰道分娩，G1P1，無其他重大醫(yī)療或出生缺陷證據(jù)。患兒母親自然受孕，產(chǎn)后第2天出現(xiàn)發(fā)熱，血培養(yǎng)示“大腸埃希菌及腸球菌”感染，于當?shù)蒯t(yī)院診斷“膿毒癥”，予“美羅培南(具體不詳)”抗感染15 d后好轉出院。父母均未從事有毒或有害工作，否認糖尿病、癲癇、神經(jīng)性耳聾等家族遺傳病史，雙方非近親婚配。體格檢查：肛溫37.2℃，P 130次/min，R 21次/min，BP 80/50 mmHg。體質(zhì)量3.4 kg，頭圍34 cm，身長53 cm。神志清，反應差，呼吸頻率不規(guī)則，雙肺可聞及濕啰音,肌張力低。血常規(guī)示W(wǎng)BC 20.22×109/L，N 56.2%，L 30.6%，單核細胞10.1%，PLT 216×109/L，Hb 149 g/L，CRP 25.3 mg/L；動脈血氣分析正常。胸部X 線片示支氣管肺炎。頭部MR示雙側額、頂葉腦室旁白質(zhì)區(qū)片狀稍長T1、稍長T2信號影，蛛網(wǎng)膜下腔少量出血，腦外間隙增寬，左額部頭皮軟組織腫脹，臨近顱板欠規(guī)整(圖1)。腦電圖：清醒狀態(tài)下各導低-中波幅1.5～2.5 Hz δ活動，夾雜少量低波幅快波，各導部分電壓低于20μV，清醒各期未見癇樣放電，各導部分低電壓。

圖1 PURA綜合征患兒頭顱MR表現(xiàn)(出生后43 d)

入院后予經(jīng)驗性應用拉氧頭孢抗感染治療，入院后2 h出現(xiàn)呼吸驟停，及時氣管插管機械通氣后癥狀緩解。此時結合患兒臨床癥狀考慮耐藥菌感染可能，調(diào)整抗生素美羅培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染治療。入院第3天患兒血氧飽和度較前好轉，但患兒呼吸頻率較少，節(jié)律仍不規(guī)則。入院第5天予腰椎穿刺查腦脊液生化大致正常，培養(yǎng)無菌。復查血常規(guī)炎性指標較前下降，停用利奈唑胺。入院第7天撤機。期間患兒肛溫維持在35.7～37.3℃，R 20～30次/min，P 120～130次/min，吸吮能力較差，四肢肌張力低下，取患兒及其父母的外周血進行全外顯子基因檢測，檢查結果示患兒PURA基因c.154dupG(p.L54Afs*147)發(fā)生變異，而其父母基因測序皆顯示該位點無變異(圖2)，患兒診斷為PURA綜合征。在入院第21天時，全身癥狀較前好轉，后患兒家屬要求出院，出院時新生兒20項行為神經(jīng)學(NABA)評分30分。出院后1個月回訪喂養(yǎng)困難、嗜睡、肌張力情況較前好轉；1年后再次進行隨訪，患兒體格發(fā)育正常，但運動功能較差，易驚，言語功能缺乏，僅可發(fā)“媽媽”。

注：A.患兒PURA基因1號外顯子第154位發(fā)生移碼變異(c.154dupG，紅色箭頭)；B、C.患兒父親、母親未見與患兒相同變異

討 論PURA綜合征為PURA基因雜合子致病序列變異引起的遺傳綜合征，遺傳方式為常染色體顯性遺傳，在兒童中屬于一種罕見病，發(fā)病率小于1/2 000[1]。人類PURA基因位于5q31，編碼含有322個氨基酸高度保守的多功能蛋白PURα，其中心區(qū)域有3個PUR重復的核酸結合域，編號為Ⅰ～Ⅲ。PURα可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘主要結構成分脂質(zhì)蛋白PLP1的表達[2]。

PURA基因在人體中的表達無處不在，尤其對大腦發(fā)育至關重要。被敲除PURA基因的小鼠在大腦和造血系統(tǒng)中出現(xiàn)發(fā)育障礙，并在出生后不久死亡[3]。這一研究表明，PURA是出生后小鼠大腦發(fā)育所必需的，并參與神經(jīng)元增殖和樹突成熟。PURA在細胞周期中作為轉錄激活因子、RNA轉運蛋白和DNA復制調(diào)節(jié)因子起到重要作用[2]。

PURA綜合征臨床表現(xiàn)多樣[4-5]，常伴有多系統(tǒng)損害。新生兒期可有低張力、低體溫、嗜睡、喂養(yǎng)困難及呼吸困難、呼吸暫停，在出生1年后可逐漸好轉，但小部分喂養(yǎng)困難的患兒需要長期鼻飼或胃造瘺。至少50%的患者發(fā)生癲癇，通常是以肌陣攣開始，發(fā)展為其他類型的癲癇，發(fā)作年齡在新生兒至16歲，大多數(shù)<5歲，多為難治性癲癇。MR可表現(xiàn)為腦白質(zhì)成熟障礙，腦白質(zhì)體積減少，軸外液體間隙輕度增加，側腦室輕度到中度擴張，多數(shù)伴有運動發(fā)育落后。骨骼異常最常見的是脊柱側凸、髖關節(jié)發(fā)育不良。PURA綜合征幾乎都存在言語障礙，另外，嬰兒期患兒常呈現(xiàn)易驚狀態(tài)，年齡較大時常表現(xiàn)為焦慮?；蛎鞔_診斷前，常考慮為“線粒體疾病”“腦癱”“廣泛性發(fā)育障礙”“不明原因的肌無力”等[6-7]。

全外顯子基因測序是目前唯一的診斷方法。據(jù)統(tǒng)計至今已有60余種不同的PURA基因序列變異，包括錯義變異、無義變異、移碼變異及框內(nèi)缺失。某些錯義變異可能與較溫和的表型有關[8]。Mayorga等[9]發(fā)現(xiàn)PURA綜合征與腦脊液糖分過少有關，考慮PURA會導致GLUT1下調(diào)而可能成為診斷的新靶點。本例患兒PURA基因c.154dupG位點發(fā)生雜合變異，導致第54號的亮氨酸變成丙氨酸，在丙氨酸后的147號提前終止，發(fā)生移碼變異。根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會(ACMG)指南[10]，確定為致病性。

目前尚缺乏針對PURA基因突變的具體治療方法，但多學科管理有助于提高個體患者的生存質(zhì)量。PURA基因相關的神經(jīng)發(fā)育遲緩，其預后在國內(nèi)外尚未明確，需要長期隨訪。