梁婕，王旭

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210029

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是指在不伴有機械性梗阻的情況下，因糖尿病所致的胃腸動力胃排空延遲情況，在臨床上多表現(xiàn)為慢性惡心、嘔吐、早飽、便秘與腹瀉交替等癥狀[1]。同時因為胃排空延遲影響藥物吸收，容易出現(xiàn)血糖控制不佳，增加糖尿病急慢性并發(fā)癥的發(fā)病率[2]。西醫(yī)對本病發(fā)病機制尚未明確，西醫(yī)治療多在控制血糖、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)等的基礎(chǔ)治療上，用胃動力藥、止吐藥、營養(yǎng)神經(jīng)藥物及對癥支持治療等，也可同時配合胃電刺激等療法，但其臨床療效相對有限且復(fù)發(fā)率較高。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)通過內(nèi)分泌、代謝免疫等途徑與DGP發(fā)病存在密切聯(lián)系。因內(nèi)外各種因素導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，機體處于陰陽失衡、氣機不暢的狀態(tài)。“一氣周流”理論源自清代醫(yī)家黃元御所著《四圣心源》一書，中氣之升降浮沉為該理論的核心思想，認(rèn)為中氣為機體陰陽升降、臟腑運動變化的動力。筆者試從中氣周流角度來闡述腸道微生態(tài)與DGP的關(guān)系，為臨床治療DGP提供新的思路。

1 “一氣周流”理論

《四圣心源》認(rèn)為木、火、土、金為四象，四象責(zé)之陰陽升降，而陰陽即為中氣浮沉變化而成。從而可知，中氣的升降浮沉為萬物生長變化的動力?！端氖バ脑础づK腑生成》：“中者，土也……戊土為胃，己土為脾。己土上升，陰升而化陽，陽升于左，則為肝，升于上，則為心；戊土下行，陽降而化陰，陰降于右，則為肺，降于下，則為腎。肝屬木而心屬火，肺屬金而腎屬水”[3]?！耙粴狻奔粗袣猓譃槠⑽钢畾?，中氣的升降浮沉則為“一氣周流”。脾胃居中，中氣左旋，攜肝木上升，肝氣溫升化熱生心火，腎水亦隨肝木左升以濟心火；中氣右降，攜肺金下降，肺氣清降化寒生腎水，心火亦隨肺金右降以溫腎水，從而中土沖和，肝木升發(fā)，肺金斂降，水火相濟，形成一中氣居中為軸，肝腎之氣左升，心肺之氣右降的氣之周流模型[4]。《四圣心源·浮沉大小》曰：“木生于水而長于土，土氣沖和，則肝隨脾升，膽隨胃降，木榮而不郁”，是故膽隨胃降亦是一氣周流中的重要一環(huán)[3]?！澳懩净瘹庥谙嗷稹保懩居医?，相火下蟄腎水，從而君相安位，水火共濟。正常機體氣機運行如圖1所示。

圖1 正常機體氣機升降示意圖

2 “一氣周流”理論與DGP

中醫(yī)對本病無專門病名記載，根據(jù)本病臨床表現(xiàn)將其歸屬于“痞滿”“嘔吐”等范疇。本病基本病機為中焦氣機逆亂、脾胃功能失司，病位在脾胃，本病以脾胃虧虛為本，氣滯、血瘀、痰濕、食積等為標(biāo)[5]?！耙粴庵芰鳌崩碚搹闹袣馍到嵌热胧郑J(rèn)為人之中氣為維持人體生理機能的動力。消渴者，多為嗜食肥甘厚膩者，脾胃虛弱，中氣左升無力，右降不及，水谷精微運化無門，日久漸生痰濁，而見土虛石填之象，有形實邪更為阻礙中氣流轉(zhuǎn)，脾胃腐熟水谷愈弱，水谷精微輸布愈受阻，血糖控制愈差，可見中焦痞滿、早飽等癥狀。情志不暢，肝疏泄不及見肝氣郁滯，木不疏土，木郁土壅；肝氣疏泄太過，肝氣過亢，肝木乘土，中土日虛；肝木疏泄失常，升發(fā)失暢，風(fēng)木不得散土多余之水濕，而見脾土濕困之象。消渴病久，脾胃虧虛，水谷精微不得化源，日久及腎，火衰土敗，輪軸不靈；或先天稟賦不足，病消渴者，易見土濕胃逆。腎失封藏，腎水不斂，二火不得歸于坎府，坎陽虧虛，推動無力，精微不得蒸化而停聚生濕；腎水反侮脾土，中土不運，斡旋無力，加重全身氣化功能失常[6]。

DGP病機關(guān)鍵可概括為脾土、肝木、腎水三者為病，三者亦可交互存在，其中氣不運、中土濕困為發(fā)病根本，引起一氣運行不暢，輪軸不靈，形成痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物。

3 腸道菌群失調(diào)與DGP

3.1 DGP概述現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DGP的發(fā)病機制目前尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為長期高血糖介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥相互作用累及自主神經(jīng)而出現(xiàn)胃排空延遲、胃蠕動延遲[7]。當(dāng)前國內(nèi)外多項研究表明胃腸激素水平紊亂、胃組織學(xué)細(xì)胞病變、腸道菌群失調(diào)與慢性炎癥等與DGP發(fā)病密切相關(guān)[8]。

3.2 DGP與腸道菌群相關(guān)性腸道菌群通過多個生理途徑參與機體內(nèi)環(huán)境，如參與機體代謝、免疫調(diào)節(jié)、維持胃腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及影響中樞系統(tǒng)[9]。DGP患者腸道菌群失調(diào)，其益生菌如擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌和普沃雷氏菌顯著下降，致病菌如腸桿菌、伯克氏菌科明顯上升[10-12]。

3.2.1 胰島素抵抗腸道菌群如丁弧菌、雙歧桿菌、及普沃雷氏菌等能將人體難以吸收的多糖分解生成短鏈脂肪酸，其為腸道上皮細(xì)胞的主要來源，能抑制病原微生物生長，有利于維持腸道機械屏障完整[13]。短鏈脂肪酸可以激活G蛋白偶聯(lián)受體41、43，促進(jìn)胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)、5-羥色胺的分泌[14]。GLP-1可以調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，抑制α-胰腺細(xì)胞及胰島生長抑素分泌胰高血糖素，同時GLP-1受體信號的激活可以促進(jìn)胰島素的生物合成和分泌，改善胰島素抵抗[15-16]。5-羥色胺作用于胃腸道，參與胃腸分泌及腸蠕動的調(diào)控，維持腸道穩(wěn)態(tài)，其與腸神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉與 Cajal 間質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)共同協(xié)調(diào)完成結(jié)腸運動[17]。

部分腸道菌群如梭狀芽孢桿菌、腸球菌、雙歧桿菌和乳桿菌[18]，可以表達(dá)膽鹽水解酶，釋放出未結(jié)合膽汁酸[19]。膽汁酸可以參與脂肪代謝、脂溶性微生物轉(zhuǎn)運，同時膽汁酸可以作用信號分子調(diào)控體內(nèi)糖脂代謝、炎癥、調(diào)節(jié)腸道微生物的過度生長及組成，維持上皮屏障的完整性[20-21]。膽汁酸激活法尼醇X受體，調(diào)節(jié)脂肪及葡萄糖代謝，刺激GLP-1和酪酪肽釋放，刺激胰島素分泌、改善糖耐量及胰島素抵抗[22]。

研究發(fā)現(xiàn)B族復(fù)合維生素來源為飲食來源及腸道微生物來源，同時部分腸道益生菌如類桿菌素、雙歧桿菌及腸球菌等，跟維生素K、部分B族維生素、葉酸合成密切相關(guān)[23]。低水平的維生素B12改變了脂肪組織中的循環(huán)miRNA、增加同型半胱氨酸的合成，導(dǎo)致脂肪的過度積累和胰島素抵抗[24-25]。

3.2.2 慢性炎癥研究表明，DGP患者腸道菌群失調(diào)，白細(xì)胞介素-6(interleukin，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)等促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，IgG、IL-6、IL-8及TNF-α含量較正常組明顯升高，IL-10明顯降低[11]。其中 IL-10 可以促進(jìn)胃腸蠕動，加快胃排空[26]。脂多糖是由革蘭陰性菌細(xì)胞壁外膜的主要成分。腸道菌群失調(diào)，腸桿菌等致病菌明顯上升，腸道屏障作用遭到破壞，其通透性增加，腸道中的LPS釋放入血，可激活CD14/Toll樣受體4及核因子-κB，大量 TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子水平升高，出現(xiàn)全身慢性炎癥[27-28]。同時脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)引起的全身慢性炎癥可以破壞胰島β細(xì)胞，減少胰島素分泌，引起胰島素抵抗[29]。短鏈脂肪酸可以通過抑制核因子-κB抑制抗炎因子的釋放，如IL-1β、IL-6和TNF-α[30]。

3.2.3 免疫激活腸黏膜免疫系統(tǒng)為黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可以引起腸道免疫、細(xì)胞免疫及體液免疫出現(xiàn)紊亂[31]。腸粘膜表面最具特征的免疫活性是產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A(secretory immunoglobulin A，SIgA)，是阻擋腸道病原微生物入侵的第一道防線，并還可以通過控制抗體包裹細(xì)菌的有限進(jìn)入，有助于限制促炎反應(yīng)產(chǎn)生的環(huán)境中調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)[32]。CD8淋巴細(xì)胞在特異性免疫反應(yīng)中起識別和呈遞抗原的作用，其數(shù)量水平的高低在一定程度上可以反映人體免疫功能。研究表明，DGP患者腸道菌群失調(diào)，可使免疫系統(tǒng)過度活躍，腸道局部SIgA下降，CD8表達(dá)上調(diào)，IL-10和SIgA水平明顯降低[11]。

3.2.4 氧化應(yīng)激有報道顯示補充益生菌和益生元可以有效增加糖尿病患者的血清抗氧化指標(biāo)如總抗氧化能力、谷胱甘肽及一氧化氮水平，降低丙二醛表達(dá)[33]。低水平的維生素B12會增加同型半胱氨酸。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病胃輕癱存在胃平滑肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象[34]。同型半胱氨酸可誘導(dǎo)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，其巰基被氧化后產(chǎn)生活性氧，活性氧可攻擊蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA等生物大分子；引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生折疊錯誤，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)元凋亡；影響體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基作用，引起細(xì)胞凋亡和DNA損傷等[35]。

4 “一氣周流”理論與DGP、腸道菌群失調(diào)

4.1 “一氣周流”理論與腸道菌群失調(diào)“一氣周流”理論認(rèn)為脾胃居中，肝脾同升，肺胃同降，上濟心火，下溫腎水。脾胃氣機升降，脾胃為樞，和濟水火，升降金木，臟腑機能得以正常運轉(zhuǎn)，機體維持陰平陽秘的狀態(tài)[36]。中氣周流，水谷精微輸布正常，氣血津液運行暢通。中氣斡旋，臟腑協(xié)同，氣化得宜，水谷精微化為衛(wèi)氣、營血、津液等濡養(yǎng)全身，糟粕通過皮毛、大腸、膀胱等排出體外。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有共通之處。食物通過消化系統(tǒng)分解轉(zhuǎn)化為糖脂蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)，人體糖脂蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)通過循環(huán)系統(tǒng)輸布全身并在體內(nèi)進(jìn)行分解代謝，有益代謝產(chǎn)物被人體所吸收利用，有害代謝產(chǎn)物通過汗液、尿液等排出體外。

腸道菌群中益生菌與致病菌維持動態(tài)平衡對機體正常運轉(zhuǎn)起著關(guān)鍵作用。腸道菌群參與食物的分解吸收，并可影響機體糖脂代謝，促進(jìn)胰島素抵抗，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，改變機體炎癥水平及免疫情況。脾胃運化水谷，分清降濁，為人體后天之本，四季脾氣旺盛則機體不易受外邪侵襲，這與腸道菌群對機體糖脂代謝、炎癥、免疫等有相似之處[37]。生理狀態(tài)下，腸道微生態(tài)維持穩(wěn)定是人體氣機升降得宜、周流順暢的重要組成部分，其可集中反映機體脾胃功能。飲食不節(jié)可見脾胃升降不暢、腸道菌群失調(diào)，糖脂等水谷精微失于輸布，內(nèi)毒素等大量有害產(chǎn)物增加，進(jìn)一步成惡性循環(huán)釀生他病[38]。

4.2 腸道菌群失調(diào)與DGP關(guān)聯(lián)DGP患者既往長期多高脂肪高糖飲食，腸道益生菌與致病菌平衡被打破，脾胃升降失調(diào)，腐熟及升清無力，水谷精微失于輸布，清濁不分，臟腑功能失衡，肝木日衰，腎水日寒，見痰濁血瘀壅滯。

《血證論·臟腑病機論》認(rèn)為：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化。設(shè)肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之證在所不免?！蹦c道內(nèi)環(huán)境失衡，脾氣不升，肝木左升無力，肝失疏泄，氣機不暢，水谷精微疏泄不能，見氣滯痰濕血瘀?！案渭母诖竽c”，肝與大腸相通，腸道微生態(tài)參與調(diào)解肝臟功能。腸道菌群失調(diào)，影響肝糖原及脂肪合成代謝、膽汁酸循環(huán)代謝等，使機體處于慢性高血糖、高血脂狀態(tài)，提高血液黏度，影響血管內(nèi)皮功能，長期其糖脂毒性影響機體炎癥、免疫等水平。腸道菌群失調(diào)，腸道通透性增加，其屏障作用遭到破壞，而見機體出現(xiàn)慢性炎癥及免疫紊亂。“肺與大腸相表里”，其腸道屏障作用受損，可認(rèn)為與肺金不降，肺衛(wèi)失于固攝密切相關(guān)。腎為先天之本，腎陰腎陽為人一身陰陽之根本，為人體免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，這與腸道微生態(tài)的免疫防御有異曲同工之妙；腸道菌群可以參與介導(dǎo)宿主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能等這與腎精功能相對應(yīng)[39-40]。胃氣不降，相火不得歸于坎府，腎陽虛損，臟腑功能日衰。腸道菌群失調(diào)日久，通過多種途徑影響機體炎癥水平、免疫水平及細(xì)胞凋亡。這些病理變化都為腎水虧虛，輪軸不運，精不歸化的表現(xiàn)。

4.3 基于“一氣周流”理論探討DGP治法

4.3.1 定中軸脾胃中土為后天之本，乃氣機斡旋的樞紐，脾胃健運為“一氣”周流全身的基礎(chǔ)。腸道菌群失調(diào)，營養(yǎng)物質(zhì)代謝吸收障礙，有害產(chǎn)物增加，從而影響糖脂代謝、胃腸功能等。腸道微生態(tài)平衡，脾胃健運，中氣充沛，脾胃升降有序，中氣運，四維轉(zhuǎn)，百病不生。本病初起，多為脾胃虛弱，治以補氣健脾，升清降濁，多用補中益氣湯加減；脾虛日久，痰濕較盛，治以理氣寬中，祛濕化痰，多用平胃散合二陳湯加減[41]。研究表明，健脾類中藥可促進(jìn)益生菌生長，有效抑制有害菌繁殖，調(diào)節(jié)免疫水平，雙向調(diào)節(jié)胃腸道，有效改善胃腸運動、保護(hù)胃腸黏膜等[42]。

4.3.2 調(diào)四輪木氣調(diào)達(dá)則中土不壅，中土健運則木氣不滯。中土不運，左升無力，肝木失于升發(fā)，肝氣郁滯，木不疏土，加重脾土失運；土虛木乘，脾土受肝木克伐，脾土日虛，治以疏肝理氣，和胃降逆，治療上常用四逆散加減；氣機阻滯輕癥可加用香櫞、佛手，氣機阻滯重癥可合用青皮、陳皮；中土虛，肝氣乘土者，可加用柴胡、白芍、香附等；肝旺化火，橫逆脾胃者，加用川楝子、夏枯草、牡丹皮、梔子等[43-44]。研究表明，四逆散可以作用于多條代謝通路，調(diào)節(jié)腸道菌群，改善能量、氨基酸及物質(zhì)代謝[45]。

中土不運，胃氣不降，右降不及，相火無法下濟腎水，腎水日寒；腎主水，腎陽虧虛則腎水無以溫煦，而見水濕泛溢；腎虛水寒，坎陽虧虛，溫升無力，肝木不得升發(fā)，血中溫氣虛損而見血瘀，治以溫補脾腎，治療上用六味地黃丸合上溫腎陽之藥[46]。若見腎氣不足為主者，可加用山藥、人參的藥物益腎氣；見腎陽不足為主者，可加用杜仲、仙茅、淫羊藿等藥物溫腎陽；見腎精不足者，加用菟絲子、芡實、沙苑子等補腎精。同時在補腎的基礎(chǔ)上，應(yīng)注意通降胃腑，胃氣通降，則君相之火可歸于坎水。有報道稱補腎填精方如左歸丸可以改善腸道菌群多樣性，修復(fù)腸道黏膜，維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而減少腸穩(wěn)態(tài)失衡所引起的一系列慢性疾病的發(fā)生發(fā)展[47]。

5 小結(jié)

腸道菌群可以通過參與免疫、代謝、內(nèi)分泌等多種途徑，維持腸道屏障作用，參與調(diào)節(jié)機體糖脂代謝等生理活動，對維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有著廣泛的影響。腸道菌群失調(diào)，腸道屏障作用破壞，使機體處于胰島素抵抗、慢性炎癥及免疫紊亂等情況，通過多種途徑影響胃腸排空?！耙粴庵芰鳌崩碚撜J(rèn)為人之中氣為人體陰陽升降、維持臟腑功能的動力。腸道菌群失調(diào)在DGP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，定中軸，調(diào)四輪，調(diào)暢人體中氣周流，可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，促進(jìn)胃腸排空，調(diào)整臟腑功能。