林 矜 余自華

福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科 (福建 福州 350014)

溶血尿毒綜合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是一種以非免疫性血管內(nèi)溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能不全三聯(lián)征為主要臨床特點(diǎn)的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies，TMA)[1-2]。根據(jù)有無腹瀉前驅(qū)癥狀，HUS分為典型HUS和非典型HUS(atypical HUS，aHUS)。60%～70%的aHUS患者攜帶補(bǔ)體基因致病變異或抗補(bǔ)體因子H(complement factor H，CFH)抗體陽性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和血小板失去對補(bǔ)體攻擊的保護(hù)，并最終導(dǎo)致TMA病變，即補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS[1]。本文對補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的臨床表型、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療進(jìn)行了綜述，以期為該病提供更全面的診斷和治療方案。

1 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的臨床表型和遺傳方式

1.1 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的臨床表型補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS包括CFH-aHUS、膜輔助蛋白(membrane cofactor protein，MCP)所致aHUS、補(bǔ)體因子I(complement factor I，CFI)所致aHUS、和CFH相關(guān)蛋白5(complementfactor-H-related 5，CFHR5)所致aHUS、血栓素調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，THBD)所致aHUS、補(bǔ)體因子B(complement factor B，CFB)所致aHUS和C3-aHUS，分別由CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB和C3基因致病變異所致[2]。補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的臨床表型主要有非免疫性血管內(nèi)溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能不全三聯(lián)征。其發(fā)病年齡從新生兒期到成年期，病情從輕度(腎功能完全恢復(fù))到重度[導(dǎo)致終末期腎臟疾病(end-stage renal disease，ESRD)或死亡]，疾病的進(jìn)程和預(yù)后結(jié)果受發(fā)生致病變異的基因的影響。

CFH-aHUS：發(fā)病年齡較小，發(fā)病年齡范圍為5d～16歲，平均發(fā)病年齡為6個(gè)月[2]。

MCP-aHUS：通常在兒童期急性發(fā)病，病情較輕。80%的患者可完全緩解。復(fù)發(fā)頻繁，但對長期結(jié)果影響不大；即使在多次復(fù)發(fā)后，仍有60%～70%的患者無需透析治療。然而，一部分個(gè)體在生命的第一期或后期失去腎功能，這與aHUS和疾病嚴(yán)重程度增加有關(guān)[1]。CFI-aHUS：50%的患者在兒童時(shí)期發(fā)病。58%的患者進(jìn)展至ESRD。

THBD-aHUS：約90%的患者在兒童期發(fā)病[1]。超過50%的患者最終會(huì)發(fā)展為ESRD。

CFB-aHUS：與CFB基因致病變異相關(guān)的aHUS表現(xiàn)出不同的發(fā)病率，在兒童期和成年期都出現(xiàn)，具有家族內(nèi)變異性[1]。70%的患者最終進(jìn)展至ESRD。

C3-aHUS：與C3基因致病變異相關(guān)的aHUS表現(xiàn)出不同的發(fā)病率，在兒童期和成年期都出現(xiàn)[1]。超過60%的患者將進(jìn)展至ESRD。

CFH、CFI和C3基因致病變異可能具有累加效應(yīng)。這些致病變異可導(dǎo)致MCP-aHUS患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的aHUS表型，包括ESRD的發(fā)生率增加和移植物丟失[1]。

1.2 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的遺傳方式CFH-aHUS和MCPaHUS的遺傳方式是常染色體顯性/隱性遺傳。CFI-aHUS、CFHR5-aHUS、THBD-aHUS、CFB-aHUS和C3-aHUS的遺傳方式是常染色體顯性遺傳[2]。

2 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的發(fā)病機(jī)制

2.1 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的致病基因補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的致病基因包括CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB和C3[2]。CFH、MCP、CFI、CFHR5基因分別編碼補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CFH、MCP、CFI和CFHR5，THBD基因編碼THBD，CFB和C3基因分別編碼C3轉(zhuǎn)化酶形成蛋白CFB和補(bǔ)體C3[1-2]。近年來，Bu等[3]發(fā)現(xiàn)編碼一種末端補(bǔ)體途徑抑制劑玻連蛋白(vitronectin，VN)的VTN基因可能是aHUS相關(guān)基因。

2.2 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的發(fā)病機(jī)制CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB和C3基因發(fā)生致病變異，致使補(bǔ)體旁路途徑的過度激活，促進(jìn)膜攻擊復(fù)合物(C5b-9)形成，損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起血小板聚集、血栓形成，形成TMA病變，導(dǎo)致HUS發(fā)病[2]。

抗CFH抗體本身抑制血栓形成，而其他血漿因子包括補(bǔ)體因子過度激活血小板導(dǎo)致血小板聚集，增強(qiáng)了受抗CFH抗體影響的補(bǔ)體激活狀態(tài)在aHUS中血小板聚集中很重要的概念[4]。

3 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的診斷

3.1 臨床診斷具備非免疫性血管內(nèi)溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能不全三聯(lián)征以及無腹瀉前驅(qū)癥狀病史者，臨床上可診斷aHUS。具備以下標(biāo)準(zhǔn)之一的aHUS個(gè)體應(yīng)擬診補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS：(1)同一家庭的一名或多名成員至少相隔6個(gè)月被診斷出患有aHUS，并且已經(jīng)排除了與常見的引發(fā)傳染源的接觸；(2)即使在從出現(xiàn)的aHUS發(fā)作中完全康復(fù)后，仍可能會(huì)復(fù)發(fā)aHUS；(3)可以識別不導(dǎo)致志賀樣外毒素的潛在環(huán)境因素，例如藥物、全身性疾病、病毒病或細(xì)菌。

3.2 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)a H U S 的基因診斷靶基因測序Panel(targeted gene sequencing panel)或全外顯子組測序(whole exome sequencing，WES)：篩查全部已知致病基因CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB和C3基因，確定致病變異。

林 矜，女，福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省兒童醫(yī)院，住院醫(yī)師，主要研究遺傳性腎臟疾病。

余自華，教授、博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任福建省兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師。福建省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)第八屆委員會(huì)腎臟與風(fēng)濕免疫學(xué)組組長，福建省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)第八屆委員會(huì)副主任委員，中國婦幼保健協(xié)會(huì)婦兒健康臨床標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范委員會(huì)常務(wù)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)第十五、十六、十七屆腎臟學(xué)組委員，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)出生缺陷防治培訓(xùn)遺傳病組委員?！吨腥A兒科雜志》等雜志編委、Pediatric Nephrology雜志高級策劃編輯。以通訊作者身份發(fā)表論文40余篇，刊登于Journal of the American Society of Nephrology、Pediatric Nephrology、European Journal of Pediatrics等腎臟病學(xué)和兒科學(xué)權(quán)威國際學(xué)術(shù)刊物。獲中國人民解放軍醫(yī)療成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)和福建省科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)各1項(xiàng)。

全基因組測序(whole genome sequencing，WGS)和轉(zhuǎn)錄組測序(transcriptome sequencing，RNAseq)：與靶基因測序Panel或WES比較，WGS結(jié)合RNAseq可提高致病變異檢出率[5-6]。WGS結(jié)合RNAseq不僅能夠識別WES檢測到的致病變異，而且能夠檢測和證實(shí)超出WES范圍的致病變異。這些變異包括內(nèi)含子單核苷酸變異(single nucleotide variant，SNV)、非編碼RNA SNV、小拷貝數(shù)變異、線粒體DNA致病變異，以及因WES覆蓋和富集方法所遺漏的外顯子SNV[5-6]。

4 補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的治療

4.1 補(bǔ)體C5抑制劑依庫珠單抗(Eculizumab)依庫珠單抗是一種人抗補(bǔ)體因子C5單克隆抗體，現(xiàn)在被廣泛用作治療aHUS的一線療法[7]。關(guān)于接受依庫珠單抗治療aHUS患者的長期結(jié)果的前瞻性、觀察性和多中心研究證實(shí)了依庫珠單抗治療aHUS的有效性和安全性，特別是在長期腎功能和TMA事件方面[8]。移植前使用依庫珠單抗可以防止移植后aHUS復(fù)發(fā)[9]。依庫珠單抗的主要不良反應(yīng)是增加腦膜炎球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[7]。疫苗和抗生素預(yù)防都不能保證完全保護(hù)依庫珠單抗使用者不發(fā)生腦膜炎球菌感染，因此告知aHUS患者/親屬識別腦膜炎球菌感染癥狀和體征十分重要[1]。

依庫珠單抗可獲得性的地域差異是當(dāng)今的一個(gè)主要問題[1]。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)是否攜帶補(bǔ)體基因變異決定完全緩解的aHUS患者停用依庫珠單抗是合理和安全的[10]。但是，即使在沒有明顯復(fù)發(fā)的情況下，所有可能與aHUS相關(guān)的晚期影響(中風(fēng)、心肌梗塞等風(fēng)險(xiǎn))是否常見以及是否可以通過依庫珠單抗來預(yù)防中風(fēng)、心肌梗塞等尚不清楚[11]。

4.2 長效補(bǔ)體C 5 抑制劑雷夫利珠單抗雷夫利珠單抗(Ravulizumab)是一種由依庫珠單抗設(shè)計(jì)的長效補(bǔ)體C5抑制劑，根據(jù)體重允許兒童、成人將維持劑量從每2～3周延長至每4～8周[12]。Ⅲ期單臂臨床研究發(fā)現(xiàn)，未使用補(bǔ)體抑制劑的aHUS兒童與成人應(yīng)用雷夫利珠單抗治療，能快速改善血液學(xué)(血小板計(jì)數(shù)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和腎臟參數(shù)(血清肌酐、預(yù)估的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，未出現(xiàn)不良并發(fā)癥[12-13]。在先前接受依庫珠單抗治療的aHUS兒童中使用雷夫利珠單抗治療可獲得腎臟和血液學(xué)參數(shù)穩(wěn)定，每4～8周給藥一次亦未出現(xiàn)不良并發(fā)癥[14-15]。

4.2.1 雷夫利珠單抗治療補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的適應(yīng)證(1)體重≥5kg，未接受過補(bǔ)體抑制劑治療，且必須有活動(dòng)性TMA(特征為：血小板減少(血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L)、溶血(血清LDH≥1.5×正常上限(upper limit of normal，ULN)和腎功能障礙(血清肌酐≥ULN或需要透析)；(2)年齡≤18歲(體重≥5kg)，之前接受過依庫珠單抗治療，且有證據(jù)證明依庫珠單抗治療aHUS存在臨床好轉(zhuǎn)反應(yīng)，如穩(wěn)定的TMA參數(shù)(即血小板計(jì)數(shù)≥150×109/L，血清LDH＜1.5×ULN和eGFR＞30mL/min/1.73m2)[12-14]。

不同國家或地區(qū)對雷夫利珠單抗的應(yīng)用有不同的適應(yīng)證。在歐盟適用于治療體重≥10kg且未接受補(bǔ)體抑制劑治療或已接受依庫珠單抗治療≥3個(gè)月且有證據(jù)表明對依庫珠單抗有反應(yīng)的aHUS患者[16]。雷夫利珠單抗在美國(用于抑制成人和≥1個(gè)月的兒童患者的補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA)[17]和日本(用于體重≥5kg的患者)也適用于治療aHUS[18]。

4.2.2 雷夫利珠單抗應(yīng)用的禁忌證 對雷夫利珠單抗過敏者；患有腦膜炎球菌感染者(如腦膜炎或敗血癥)；未接種腦膜炎疫苗者(除非延遲治療的風(fēng)險(xiǎn)超過患腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，則不應(yīng)接受雷夫利珠單抗治療)；孕婦慎用，目前尚不清楚雷夫利珠單抗是否會(huì)傷害胎兒；未批準(zhǔn)用于年齡小于1個(gè)月的aHUS患兒[16-18]。

4.2.3 雷夫利珠單抗治療aHUS的給藥方案 在第1天給予負(fù)荷劑量，隨后每4周接受一次維持劑量(對于體重＜20kg)或每8周一次(對于體重≥20kg的患者)(表1)，以26周為初始評估期[12-14]。超過6個(gè)月治療的可獲得額外臨床益處[15,19]。用于解決TMA的雷夫利珠單抗治療應(yīng)持續(xù)至少6個(gè)月，且應(yīng)遵循個(gè)體化治療。停用雷夫利珠單抗后，應(yīng)監(jiān)測患者的TMA并發(fā)癥，如果出現(xiàn)并發(fā)癥，應(yīng)考慮重新開始雷夫利珠單抗治療[16-18]。

表1 Ravulizumab基于體重的給藥方案

4.2.4 雷夫利珠單抗治療aHUS的療效 (1)成人：在311研究[13]中，54%的患者在初始評估期間實(shí)現(xiàn)了完全的TMA反應(yīng)；完成TMA反應(yīng)的中位時(shí)間為86.0d。第8天血小板計(jì)數(shù)顯著改善，第29天LDH和eGFR顯著改善。除了完整的TMA反應(yīng)成分外，大多數(shù)患者在第183天表現(xiàn)出血紅蛋白反應(yīng)(≥20g/L)，且該數(shù)據(jù)在第57天即觀察到顯著改善。第183天血小板計(jì)數(shù)、LDH、eGFR 和血紅蛋白水平相對于基線值的顯著變化進(jìn)一步支持了TMA反應(yīng)和血紅蛋白反應(yīng)[13]。腎臟結(jié)局為雷夫利珠單抗的治療效果提供了額外的支持[13]。在基線需要透析的29名患者中，58.6%在中位治療30d后能夠停止透析；在基線時(shí)的27名非透析患者中，77.8% 在最后一次的隨訪(≥183天)時(shí)不需要透析。此外，在基線和第183天之間，68.1%的患者的eGFR嚴(yán)重程度至少降低了一級[13]。通過慢性疾病治療的功能評估-疲勞評分進(jìn)行評估，證實(shí)雷夫利珠單抗的治療與改善健康相關(guān)生活質(zhì)量相關(guān)[13]。在第183天，在84.1%(n=48可評估)的患者中觀察到該評分得到改善(基線增加3分以上)[13]。(2)兒童：在312研究中，78%的初治患者在26周的初始評估期間實(shí)現(xiàn)了完全的TMA反應(yīng)[12]。基線時(shí)需要透析的所有6名患者都能夠停止透析(到第43天有5名患者這樣做)，并且沒有患者開始研究期間透析。此外，17名患者中有15名(88.2%) 患者的eGFR嚴(yán)重程度至少降低了一類。在擴(kuò)展研究中，到第50周，另外3名患者達(dá)到了完全的TMA反應(yīng)，因此，94.4%的患者達(dá)到了這種反應(yīng)。在第26周和第50周，所有9名可評估患者均觀察到兒科慢性疾病治療的功能評估-疲勞評分較基線有臨床意義的改善[12]。

312研究[14]招募了10名接受過依庫珠單抗治療的患者。這些患者的中位年齡為12.5歲(中位體重47.8kg)，接受依庫珠單抗治療98～1701d。一名患者因aHUS而接受過腎移植。所有患者均完成了為期 26 周的初始評估期并進(jìn)入延長期。在這些患者中，腎功能(eGFR，慢性腎病分期)、血液學(xué)參數(shù)(血小板計(jì)數(shù)、LDH、血紅蛋白)和慢性疾病治療功能評估-疲勞量表評分在整個(gè)初始評估期和長達(dá)1年的延長期都保持穩(wěn)定[14]。

4.2.5 雷夫利珠單抗治療在治療aHUS中的地位 在補(bǔ)體阻斷治療之前，血漿輸注或血漿置換和支持治療是aHUS的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，血漿療法不能治療潛在的病理改變，并且與有限的臨床益處、高ESRD發(fā)生率、手術(shù)并發(fā)癥和其他不良事件(adverse event，AE)有關(guān)[1,20-21]。此外，對于aHUS腎移植后復(fù)發(fā)的血漿療法在預(yù)防移植物丟失方面無效，盡管如果在移植前開始(即預(yù)防性使用)它似乎可以提高移植物存活率[1]。

依庫珠單抗作為補(bǔ)體阻斷療法的出現(xiàn)極大地改善了aHUS患者的臨床結(jié)果，導(dǎo)致aHUS治療的方式轉(zhuǎn)變[1,20-21]。依庫珠單抗極大地改善了aHUS患者的長期腎臟和TMA結(jié)果[8]，并且預(yù)防性使用依庫珠單抗與減少腎移植后aHUS復(fù)發(fā)和延長移植物存活率有關(guān)[9]。依庫珠單抗的療效在臨床和現(xiàn)實(shí)環(huán)境中得到了充分確立，是aHUS的新金標(biāo)準(zhǔn)一線治療[1,20]。aHUS患兒應(yīng)在發(fā)病或入院后24～48h內(nèi)接受依庫珠單抗治療；如果無法使用依庫珠單抗，則應(yīng)開始血漿置換[1]。在開始依庫珠單抗之前不需要補(bǔ)充基因檢測結(jié)果。在急性期開始血漿治療作為一線治療的兒童，包括對這種治療無反應(yīng)的兒童，應(yīng)盡可能改用依庫珠單抗。鑒于依庫珠單抗和雷夫利珠單抗的藥理學(xué)相似性，研究發(fā)現(xiàn)依庫珠單抗和雷夫利珠單抗治療改善臨床結(jié)果(包括腎功能、血液學(xué)標(biāo)志物和透析患病率)以及疲勞和生活質(zhì)量測量，治療組之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]，依庫珠單抗的臨床實(shí)踐建議也可能適用于雷夫利珠單抗。

4.2.6 雷夫利珠單抗治療的AE 在312研究中，所有未接受過治療的兒科患者(n=21)都經(jīng)歷過治療中出現(xiàn)的AE，最常見的是(發(fā)生率≥20%)發(fā)熱(47.6%)、鼻咽炎(33.3%)、腹瀉(33.3%)、頭痛(33.3%)、嘔吐(25%)、腹痛(28.6%)、高血壓(28.6%)和咳嗽(23.8%)[12]。47.6%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的AE，其中最常見的是發(fā)燒、感冒、腹瀉、嘔吐和頭痛。66.7%的患者發(fā)生嚴(yán)重AE；除了病毒性腸胃炎和腹痛各發(fā)生在兩名患者中外，所有其他嚴(yán)重AE均發(fā)生在一名患者身上[12]。在10名接受過依庫珠單抗治療的患者中，有2名患者在雷夫利珠單抗輸注期間分別經(jīng)歷了與治療相關(guān)的AE(消化不良和肌肉骨骼疼痛，均在未改變研究治療的情況下得到緩解)和治療中出現(xiàn)的AE[14]。

在311研究[13]中，雷夫利珠單抗治療的所有成年患者(n=58) 經(jīng)歷了≥1次任何級別的AE，分別有93.1%、79.3%、53.4% 和24.1%的患者報(bào)告嚴(yán)重程度為1、2、3 和4級的AE。最常見(發(fā)生率≥20%)治療中出現(xiàn)的AE是頭痛(36.2%)、腹瀉(31.0%)、嘔吐(25.9%)、高血壓(22.4%)和惡心(22.4%)。51.7% 的患者出現(xiàn)治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重AE，最常見(發(fā)生率≥3%)為高血壓(5.2%)、肺炎(5.2%)、惡性高血壓(3.4%)、尿路感染(3.4%)、膿毒癥休克(3.4%)和aHUS(3.4%)。34.5%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的AE，最常見的是頭痛、腹瀉和嘔吐。三名患者(5.2%)因不良事件(自身免疫性溶血性貧血、顱內(nèi)出血和免疫性血小板減少性紫癜)而停止治療。4名患者在研究期間死亡，沒有人死于研究藥物[13]。大多數(shù)不良事件發(fā)生在初始評估期間的早期，并在延長期間大幅減少[19]。

4.2.7 雷夫利珠單抗致感染并發(fā)癥的預(yù)防 由于其作用機(jī)制(即阻斷末端補(bǔ)體激活)，雷夫利珠單抗可能會(huì)增加腦膜炎球菌(腦膜炎奈瑟菌)感染或敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)[16-18]。為了減輕這種風(fēng)險(xiǎn)，所有患者必須在開始雷夫利珠單抗前≥2周接種腦膜炎奈瑟菌疫苗。如果在疫苗接種后2周內(nèi)開始使用雷夫利珠單抗，則應(yīng)給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗生素直至疫苗接種后2周。接種疫苗并不能完全消除雷夫利珠單抗治療者感染腦膜炎奈瑟菌的風(fēng)險(xiǎn)，因此，應(yīng)監(jiān)測患者腦膜炎球菌感染或敗血癥的早期跡象，并在需要時(shí)使用適當(dāng)?shù)目股剡M(jìn)行治療。在歐盟、美國和日本以及目前未接種過腦膜炎奈瑟菌疫苗的患者中，除非他們接受預(yù)防性治療，否則雷夫利珠單抗被禁用于治療開始即存在腦膜炎奈瑟菌感染的患者[16-18]。在疫苗接種后2周內(nèi)使用抗生素[16]或延遲雷夫利珠單抗治療的風(fēng)險(xiǎn)超過發(fā)生腦膜炎球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[17]。雷夫利珠單抗還可能增加由腦膜炎奈瑟菌以外的奈瑟菌(例如播散性淋球菌感染)和莢膜細(xì)菌引起的感染風(fēng)險(xiǎn)[16]?；顒?dòng)性全身感染患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用雷夫利珠單抗。建議按照當(dāng)?shù)匾呙缃臃N指南進(jìn)行免疫接種(年齡＜18歲的患者還必須接種流感嗜血桿菌和肺炎球菌感染疫苗)，然后再開始雷夫利珠單抗治療[16]。此外，使用雷夫利珠單抗時(shí)不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，最后一次給藥后至少8個(gè)月內(nèi)不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)；隨訪至停藥后12個(gè)月。

4.3 血漿置換或血漿輸注盡管對治療的反應(yīng)存在差異，但血漿治療是唯一一種近乎完全可用的治療方法。一旦懷疑aHUS就應(yīng)開始血漿治療，并持續(xù)到TMA消退。在有反應(yīng)的個(gè)體中，可以逐漸停止血漿置換，盡管很大一部分需要持續(xù)的血漿置換以維持緩解[23]。當(dāng)血漿置換或依庫珠單抗治療不可用時(shí)，血漿輸注是一線治療[24]。血漿輸注應(yīng)用于治療或預(yù)防aHUS復(fù)發(fā)。

4.4 凝集素抑制[25]甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶(mannose-binding lectin associated serine protease，MASP2)是凝集素的效應(yīng)酶。補(bǔ)體凝集素在aHUS的TMA中被激活。體外實(shí)驗(yàn)顯示MASP2抑制減少了TMA血漿介導(dǎo)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，提示凝集素抑制可能對aHUS患者有效。

4.5 移植補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS患者的腎移植效果在很大程度上取決于潛在的遺傳異常。對于進(jìn)展至ESRD的補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS患者可選擇腎移植；但移植腎的aHUS復(fù)發(fā)率高[1]。依庫珠單抗不僅可用于治療因C3、CFH或CFI基因突變所致aHUS患者腎移植后的aHUS復(fù)發(fā)[26]，而且其預(yù)防性應(yīng)用還可預(yù)防補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS患者腎移植后的aHUS復(fù)發(fā)和延長移植腎的存活率[9,27]。對于有腎移植史的aHUS患者，依庫珠單抗治療還可降低因aHUS復(fù)發(fā)引起的移植物丟失的風(fēng)險(xiǎn)，并能夠持續(xù)提高移植腎功能[28]。

對于患有嚴(yán)重aHUS和肝臟合成補(bǔ)體因子(CFH、CFB 和C3)基因突變的患者，肝移植或肝腎聯(lián)合移植是治愈aHUS的唯一選擇[1]。對于eGFR保留的aHUS患者，盡管有嚴(yán)重/復(fù)發(fā)的病程，且攜帶CFH、CFB或C3基因突變、有并發(fā)癥或從血漿置換/血漿輸注中沒有獲得益處以及無法獲得依庫珠單抗，優(yōu)先進(jìn)行肝移植可能是一種選擇[1]。

5 結(jié)論與展望

補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS是指因補(bǔ)體基因致病變異或抗CFH抗體所致的HUS，其診斷手段包括臨床診斷和基因診斷，WGS結(jié)合RNAseq相較于靶基因測序Panel或WES可提高致病變異檢出率。人抗C5單克隆抗體依庫珠單抗是治療補(bǔ)體旁路途徑失調(diào)aHUS的一線藥物，由依庫珠單抗設(shè)計(jì)的長效補(bǔ)體C5抑制劑雷夫利珠單抗應(yīng)用于未使用補(bǔ)體抑制劑的aHUS兒童與成人，能快速改善血液學(xué)和腎臟參數(shù)，安全性好。

考慮到補(bǔ)體阻斷治療的高成本，成本是治療選擇的重要決定因素，每8周一次的雷夫利珠單抗治療可以減輕患者及家屬的負(fù)擔(dān)，且其在美國已經(jīng)獲批使用于成人與兒童aHUS。雖然雷夫利珠單抗可能具有與依庫珠單抗相似的療效和安全性特征，但沒有針對aHUS患者的頭對頭比較研究，仍需謹(jǐn)慎對比兩種藥物的相關(guān)性。