孫 美 董思語 劉 東 史兆春 金善泉 秦曉旋

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (江蘇 南京 210029)

肯尼迪病(Kennedy's disease，KD)，又稱脊髓延髓肌肉萎縮癥，是一種由雄激素受體(androgen receptor，AR)基因第一外顯子CAG異常擴展導(dǎo)致的X連鎖隱性遺傳的神經(jīng)肌肉病。KD患者多在30～40歲發(fā)病，以脊髓、延髓肌無力，雄激素不敏感等為主要表現(xiàn)，該病進(jìn)展緩慢，確診多年后仍可保持良好的運動功能，10年生存率可達(dá)82%[1]。KD誤診率高，易與運動神經(jīng)元病等疾病相混淆。本文擬通過對我院基因確診的3例KD患者的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對該病的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、治療預(yù)后等方面加以論述、討論，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)知。

1 臨床資料

1.1 病例1男性，31歲，因“雙下肢乏力1年，雙小腿疼痛3月余”于2020年1月13日收住我院風(fēng)濕科?；颊?019年1月出現(xiàn)雙下肢乏力，跑步等高強度運動不能耐受。2019年9月出現(xiàn)雙小腿肌肉抽痛，運動后加劇，上樓等動作費力。2019年12月查肌酸激酶：1189.9U/L，門診擬以“肌炎”收住風(fēng)濕科病房?；颊哂?子，為試管嬰兒，患者外公有類似癥狀。其余既往史、個人史及家族史無特殊。查體：神清，精神可，乳腺發(fā)育，心肺腹查體(-)。?？撇轶w：高級智能檢查正常，顱神經(jīng)查體(-)，雙手震顫，肩胛帶肌及下肢近端肌肉萎縮，四肢近端肌力4-級，遠(yuǎn)端肌力5級，四肢腱反射(+)，病理征(-)，深淺感覺未見異常。入院后實驗室檢查：肌酸激酶：1098U/L↑，風(fēng)濕免疫相關(guān)抗體(抗ENA抗體、自身免疫性肌炎抗體檢測、抗核抗體)、甲狀腺功能、肝腎功能電解質(zhì)均正常。肌電圖：上下肢神經(jīng)源性損害(慢性失神經(jīng)損害為主，偶可見自發(fā)電位)。肌肉活檢：符合神經(jīng)源性病理改變。基因檢測：AR基因CAG重復(fù)次數(shù)為51次(圖1)。

圖1 病例1患者基因檢測圖

1.2 病例2男性，53歲，因“四肢乏力、麻木3年，加重6月”于2020年6月13日收住于我院風(fēng)濕科。患者3年開始逐漸出現(xiàn)雙下肢乏力，進(jìn)行性加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“腰椎間盤突出”，牽引等物理治療后未見好轉(zhuǎn)，并逐漸出現(xiàn)四肢麻木感。6個月前，患者癥狀明顯加重，活動困難。門診擬以“皮肌炎”收住風(fēng)濕科病房?；颊呒韧小案哐獕骸辈∈?，有“闌尾炎、痔瘡”手術(shù)史，有“青霉素”類藥物過敏史，有長期酗酒史20年?；颊哂?女，為自然生產(chǎn)，其他既往史、個人史及家族史無特殊。查體：神清，精神可，雙側(cè)乳房發(fā)育，心肺腹查體(-)。?？撇轶w：高級智能檢查正常，顱神經(jīng)查體(-)，口周及雙手靜止性震顫，未見明顯肌肉萎縮，四肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5-級，四肢腱反射(-)，病理征(-)。深淺感覺未見異常。實驗室檢查：肌酸激酶：565U/L↑，甘油三脂：3.84mmol/L↑，腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺功能、抗ENA抗體、抗核抗體肝腎功能電解質(zhì)無異常。T細(xì)胞亞群：CD3+CD4+(輔助T細(xì)胞)：48↑%，CD3+CD8+(抑制性/細(xì)胞毒T細(xì)胞)：14.5%↓。CD3(總T淋巴細(xì)胞)：62.3%↓，CD19(B細(xì)胞)：21%↑。性激素(FSH+LH+PRL+E2+T+P) ：睪酮：11.73nmol/L↓，孕酮：0.6nmol/L↓，泌乳素：106.19mIU/L↑。肌電圖：廣泛神經(jīng)源性損害(慢性失神經(jīng)損害)，多處神經(jīng)可見感覺纖維傳導(dǎo)波幅下降或測不出。肌肉活檢：符合神經(jīng)源性病理改變?；驒z測：AR基因CAG重復(fù)次數(shù)為49次(圖2)。

圖2 病例2患者基因檢測圖。

1.3 病例3男性，58歲，因“雙下肢無力6年，加重1年”于2020年10月13日收住于我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，蹲下起身稍費力，行走較長時間感小腿肌肉酸痛，未在意。近1年來無力加重，上坡困難，容易摔倒，并自覺雙上肢精細(xì)活動差，提重物較長時間后左上肢體乏力明顯，偶爾飲水嗆咳、流涎?；颊哂小邦i部膿腫切開引流術(shù)”史，育有1子1女(均為正常生產(chǎn))，但性功能障礙多年。其余既往史、個人史及家族史無特殊。查體：神清，精神可，心肺復(fù)查體(-)。專科查體：高級智能檢查正常，顱神經(jīng)查體：舌肌萎縮、纖顫。余肢體未見明顯萎縮，四肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5級，雙上肢腱反射(-)，雙下肢腱反射(+)，病理征(-)。四肢深淺感覺正常。實驗室檢查：生化全套：乳酸脫氫酶：272U/L↑，肌酸激酶：438U/L↑，甘油三脂：4.67mmol/L↑。性激素(FSH+LH+PRL+E2+T+P) ：泌乳素：309.72mIU/L↑，雌二醇：202pmol/L↑。肝腎功能電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物、抗ENA抗體、抗核抗體、尿輕鏈、甲狀腺功能未見明顯異常。肌電圖： 廣泛慢性神經(jīng)源性損害，所測神經(jīng)感覺纖維傳導(dǎo)波幅下降或測不出?；驒z測：AR基因CAG重復(fù)次數(shù)為45次(圖3)。本研究病例的基本情況和臨床表現(xiàn)見表1。

圖3 病例3患者基因檢測圖。

表1 3例肯尼迪患者的臨床特征

2 討 論

KD由Kennedy等[2]在1968年首先報道，該報道詳細(xì)描述了11位來源于兩個家系的緩慢進(jìn)展的脊髓延髓肌無力患者，并提出KD很大可能為一種X連鎖的隱性遺傳性疾病。1991年La Spada等[3]提出KD的致病基因是位于X染色體q11-12位置上的AR基因，由CAG異常擴增導(dǎo)致。KD發(fā)病率低，世界范圍內(nèi)均有病例報道，但缺乏大型的流行病學(xué)調(diào)查，現(xiàn)有的小范圍調(diào)研估計KD的發(fā)病率在1.58/100000～15/100000之間[4-6]，但考慮到KD主要為男性患者，女性攜帶者甚至是女性純合子患者可沒有癥狀或者癥狀非常輕微，KD的發(fā)病率可能被嚴(yán)重低估。

AR歸屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族，非激活狀態(tài)時與熱休克蛋白等結(jié)合組成復(fù)合體，一旦與睪酮或二氫睪酮結(jié)合激活，可與熱休克蛋白分離并發(fā)生構(gòu)象改變進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，后經(jīng)核移位、染色質(zhì)結(jié)合、與轉(zhuǎn)錄輔助因子的相互作用調(diào)節(jié)基因表達(dá)。AR對男性性分化及青春期性發(fā)育起重要作用，在腎臟、骨骼肌、腎上腺、皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等非生殖器官中也均有表達(dá)，這表明AR對各級組織均有重要影響[7-8]。CAG異常擴增可導(dǎo)致多聚谷氨酰胺延長，AR轉(zhuǎn)錄活性抑制，而動物實驗證實，AR異常表達(dá)對KD的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[9-10]，可能與AR功能喪失導(dǎo)致神經(jīng)元變性和異常AR的神經(jīng)元毒性作用相關(guān)[11]。此外，動物實驗還證實降低血清睪酮可阻止KD疾病癥狀的出現(xiàn)，這也從一定程度上說明KD是一種激素依賴性疾病[12]。

KD可出現(xiàn)全身多系統(tǒng)受累的癥狀體征。包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，神經(jīng)心理異常、激素水平紊亂、代謝改變、心臟、骨骼及生殖泌尿系統(tǒng)改變等。Atsuta等[13]的研究納入了223名KD患者，是迄今為止納入病人數(shù)最多的研究，該研究重點研究KD病程中的9個里程碑事件，分別是手部震顫、肌肉無力、爬樓困難(扶手上樓梯)、構(gòu)音障礙、吞咽困難、使用拐杖、使用輪椅、吸入性肺炎、肺炎后死亡死亡，患者出現(xiàn)上述事件的中位年齡分別為33歲、44歲、49歲、50歲、54歲、59歲、61歲、65歲，且CAG重復(fù)次數(shù)與里程碑事件的發(fā)生年齡患者顯著負(fù)相關(guān)，但與疾病進(jìn)展速度無關(guān)。

一項針對我國東部地區(qū)的KD患者研究顯示，35.5%的KD患者出現(xiàn)球部癥狀，96.1%出現(xiàn)肢體無力(75.5%出現(xiàn)下肢無力)，34.8%出現(xiàn)男性乳房發(fā)育，13.5%出現(xiàn)手部震顫[14]。KD患者內(nèi)分泌受累可先于神經(jīng)系統(tǒng)癥狀之前出現(xiàn)，雌激素水平增高，睪酮水平異常(增高或降低)[15]，這可能與不同患者所處年齡及疾病進(jìn)展階段不同有關(guān)。如本文結(jié)果所示，三例病患均有震顫、肢體無力、乳房發(fā)育，病例2和病例3的睪酮水平均降低，雌激素水平正常。電生理檢查是KD診斷的重要環(huán)節(jié)，對多種亞臨床病變區(qū)域的檢測更為敏感，將周圍神經(jīng)以延髓段、頸段、胸短、腰骶段進(jìn)行劃分，則KD的神經(jīng)電生理異?？杀憩F(xiàn)為多個節(jié)段的慢性進(jìn)行性神經(jīng)源性損害，易與運動神經(jīng)元病混淆，但KD也易累及感覺神經(jīng)纖維，如本文所述，兩位患者均出現(xiàn)感覺纖維傳導(dǎo)的波幅度減低。

綜上所述，KD是一種罕見而復(fù)雜的全身性疾病，以神經(jīng)、內(nèi)分泌、肌肉受累癥狀為主，詳細(xì)的病史采集、體格檢查、實驗室檢查、基因檢測有助于疾病的早期診斷。KD尚缺乏有效治療手段，目前只能根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)的對癥處理，本研究期待未來的多中心合作，為疾病的基因治療、生物學(xué)標(biāo)志物等方便提供更多線索。