陳杰勛 陳冬明 王 愷 王 冬 許賢林

南京醫(yī)科大學附屬逸夫醫(yī)院泌尿外科 (江蘇 南京 21000)

臍尿管癌是一種少見的惡性疾病，早期診斷困難，惡性程度高，預后不佳。因缺乏大宗病例研究，目前暫無規(guī)范的診治模式。本文報道1例臍尿管癌患者的治療經過，結合國內外文獻進行探討其臨床特點、診斷和治療方法，提高對該疾病的認識。

1 臨床資料

患者，男性，61歲，2020年8月11日因“全程無痛性肉眼血尿3天”就診于我院門診，可見血凝塊，無尿頻、尿急、尿痛，無腰酸腰痛，行彩超示：膀胱上方低回聲區(qū)，大小約22mm×20mm，內見點狀強回聲，遂以“膀胱占位性病變”收住入院。入院時病人生命體征平穩(wěn)，實驗室檢查均未見異常。腹部CT平掃+增強示膀胱前壁中部見團塊軟組織密度影，大小約20mm×25mm，增強后明顯強化(圖1)。既往有糖尿病5年，口服二甲雙胍緩釋片，血糖控制佳。

圖1 術前CT示膀胱前壁中部見團塊軟組織密度影，增強后明顯強化。

完善檢查后，與患者溝通后，排除手術禁忌證，于2020年8月13日在全身麻醉下行“經尿道膀胱鏡檢查術+擴大性膀胱部分切除術”。膀胱鏡檢查示膀胱頂壁一大小約2.5×3cm腫物，表面可見鈣化灶。遂行擴大性膀胱部分切除術，具體步驟如下：取腹部正中切口，長約15cm，依次切開皮膚、皮下筋膜、脂肪直達腹膜，打開腹膜見膀胱頂部一大小約3cm×2cm花瓣樣腫物與腹相連(圖2)，切開膀胱，吸盡尿液，距腫瘤3.0cm處連同部分正常膀胱壁一并切除，同時整塊切除臍外側韌帶兩旁腹膜、膀胱臍韌帶及臍部，周圍腸道未見轉移及淋巴結腫大，徹底止血，滅菌注射用水浸泡5min創(chuàng)面，留置腹腔引流管1根，逐層縫合。

圖2 術中表現：見膀胱頂部一大小約3×2cm花瓣樣腫物與腹相連(食指所指為腫瘤)。

2 結 果

手術順利，手術時間為3h30min，術中出血200mL。術后予以抗感染補液、護胃等治療。術后1周拔除引流管，2周拔除導尿管。術后病理結果示：中-低分化腺癌(腸型)(圖3)，部分區(qū)域為粘液腺癌(圖4)，可見神經侵犯，切緣陰性。免疫組化：CK7(散+)、CK20(3+)(圖5)、Villin(3+)(圖6)、CDX-2(3+)(圖7)、CA125(-)、PSA(-)、P63(-)、GATA3(-)。術后恢復良好，予以出院。后患者就診于江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科予以紫杉醇脂質體250mg(第1天)+卡鉑400mg(第2天)靜滴化療1療程，于2020年10月27日再次來我院維持原方案化療，每3周為一個周期，共3療程，每次用藥前一天查血常規(guī)、肝腎功能、電解質等指標，用藥后每周查血常規(guī)、肝腎功能、電解質。查組織切片PD-L1蛋白表達：腫瘤細胞中PD-1高表達。期間因患者家中有事，直至2021年3月28日序貫予以替雷利珠單抗200mg靜滴，每3周為一個周期，共4療程。第1次用藥前查血常規(guī)、肝腎功能、電解質、心肌酶譜、甲狀腺功能、皮質醇激素、胸部CT未見明顯異常，CD4細胞244個/uL(參考區(qū)間414～1440個/μL)、CD8細胞124個/μL(參考區(qū)間238～1250個/μL)、CD3細胞392個/μL(參考區(qū)間770～2860個/μL)。之后每次用藥前一天查血常規(guī)、肝腎功能、電解質等指標，用藥后每周查血常規(guī)、肝腎功能、電解質。第4次用藥前再次血常規(guī)、肝腎功能、電解質、心肌酶譜、甲狀腺功能、皮質醇激素、胸部CT未見明顯異常，CD4細胞528個/μL(參考區(qū)間414～1440個/μL)、CD8細胞544個/μL(參考區(qū)間 238～1250個/μL)、CD3細胞1136個/μL(參考區(qū)間770～2860個/μL)。術后每3月復查1次胸腹部CT及膀胱鏡檢查。目前患者恢復良好，隨訪16個月復查腹部CT示臍尿管癌術后，膀胱前壁見點狀高密度影，鄰近脂肪間隙清晰，未見明確腫塊影。

圖3 組織病理提示中-低分化腺癌(腸型)(HE×100)。

圖4 組織病理提示部分區(qū)域為粘液腺癌(HE×100)。

圖5 腫瘤組織免疫組化檢測CK20陽性(SP×200)。

圖6 腫瘤組織免疫組化檢測Villin陽性(SP×200)。

圖7 腫瘤組織免疫組化檢測CDX-2陽性(SP×200)。

3 討 論

3.1 臍尿管癌臨床表型及診斷標準臍尿管癌發(fā)病率低，約占成人惡性腫瘤的0.01%，占膀胱腫瘤的0.2%,高發(fā)年齡為50～70歲，男性多于女性，男女比例約為1.8∶1[1]。本例患者發(fā)病年齡為61歲，符合文獻報道發(fā)病年齡。臍尿管癌臨床表現與生長部位有關：4%位于臍尿管近端的腫瘤較早破潰后臍部流出黏液性或血性液體；6%位于臍尿管中段或侵犯腹壁的腫瘤，能在下腹部觸及腫塊；90%位于臍尿管遠端的腫瘤可壓迫膀胱，突破膀胱后有血尿[2]。因臍尿管位于Retzius間隙中，位置較深，臍尿管癌發(fā)病隱匿，早期一般無臨床表現，當腫瘤侵犯膀胱時絕大多數以肉眼血尿為始發(fā)癥狀。肉眼血尿同時也是膀胱癌最常見，本病例門診時誤以為膀胱癌，當腫瘤位置位于膀胱頂部時，應考慮到臍尿管癌可能。

臍尿管癌的臨床診斷主要依靠膀胱鏡檢查和影像學檢查。80%患者通過膀胱鏡可見膀胱內腫物，但應注意當腫瘤未突破膀胱黏膜時，膀胱鏡檢查不一定能觀察到腫瘤組織[3]。B超是臨床最常用的檢查方法，臍尿管癌聲像圖主要為不均勻低回聲團塊伴鈣化，常向膀胱腔內突出，血流分布以周邊型為主。CT檢查是臍尿管癌檢查的重要方法，表現為：多為于Retzius間隙內臍尿管走行區(qū)近膀胱頂及前壁，與臍尿管長軸一致；腫瘤密度均勻或不均勻，常見鈣化和低密度黏液區(qū)；動脈期腫瘤輕中度強化，靜脈期及排泄期腫瘤強化較前明顯；矢狀位可更好顯示臍尿管、膀胱和腫瘤三者關系[4-6]。MRI的臍尿管癌影像特征為：平掃腫瘤實性成分T1WI等低信號，T2WI稍低信號，DWI擴散受限呈高信號，增強掃描腫瘤實性部分明顯強化，囊性成分不強化[7]。

臍尿管癌臨床的診斷標準：只要腫瘤定位于膀胱前壁或頂部，膀胱內無腺性膀胱炎及腸上皮化生，無膀胱尿路上皮癌，可見臍尿管殘留結構，臍尿管癌的診斷即可成立[8]。臍尿管癌Sheldon分期：Ⅰ期，腫瘤局限于臍尿管黏膜；Ⅱ期，腫瘤局限于臍尿管內；Ⅲa期，腫瘤侵犯膀胱；Ⅲb期，腫瘤侵犯腹壁；Ⅲc期，腫瘤侵犯腹膜；Ⅲd期，腫瘤侵犯膀胱以外的其他器官；Ⅳa 期，局部淋巴結轉移；Ⅳb期，遠處轉移[9]。本病例符合臍尿管癌的診斷，按照Sheldon分期系統，屬于Ⅲa期。

3.2 臍尿管癌組織胚胎學來源及病理分型尿管為胚胎早期連接臍帶與膀胱的管狀結構，胎兒出生后該結構逐漸閉合為一纖維條索，即臍正中韌帶。臍尿管組織學上可分為3層，由外向內依次為平滑肌層、黏膜下結締組織層和移行上皮層。未閉合的臍尿管殘余容易發(fā)生臍尿管癌，Hue和Jacquin于1863年首次報道臍尿管癌[10-11]。臍尿管癌的發(fā)病機制仍不清楚，可能與臍尿管上皮細胞增生及黏膜上皮化生有關，亦有可能于臍尿管遺留的腸腺上皮有關[12]。

臍尿管癌的組織學類型主要為腺癌(約92%)，其次還包括黏液細胞癌、移行細胞癌、透明細胞癌、鱗狀細胞癌及神經內分泌腫瘤等[13-14]。由于組織形態(tài)學上的重疊，區(qū)分臍尿管癌與原發(fā)性膀胱腺癌和繼發(fā)性膀胱腺癌(特別是結直腸癌)具有一定難度。病理類型的鑒別常需要免疫組化，臍尿管癌免疫組化中CK20、CK7、CD15、CDX2、Villin、CK34βE12常為陽性表達，而結直腸癌中CK7表達常為陰性[11,15-16]。本例病例術后病理報告為中-低分化腺癌為主，混合有黏液腺癌，免疫組化CK20、CK7、CDX2、Villin陽性與文獻基本一致。

3.3 臍尿管癌的治療方案及PD-1抑制劑大多數臍尿管癌患者就診時為中晚期，總體預后不佳，5 年生存率約為45%～49%，與病理分期分級、手術切緣、淋巴管血管浸潤有關[17]。Palla Garcia等[18]研究指出臍尿管癌≥Ⅲ期患者5年的OS、CSS和RFS分別顯著降低至38.0、35.2和28.4%。臍尿管癌術后的治療包括化療、放療、靶向治療、免疫治療等[9,18-19]。臍尿管癌侵襲性較高，即使早期診斷并治療，也易出現復發(fā)及轉移。手術治療是非轉移性臍尿管癌的主要治療方式，包括擴大性部分膀胱切除術和根治性膀胱切除術。根治性膀胱全膀胱切除術因手術創(chuàng)傷大，術后生活質量下降，并不能延長患者生存時間，故大部分學者推薦擴大性部分膀胱切除術。淋巴結清掃是否對臍尿管癌患者有益處仍有很大的爭議，有文獻報道淋巴結清掃與總生存時間和腫瘤無進展生存時間無關，主要用來確定腫瘤的分期[20-21]。本病例因術前CT未提示有淋巴結轉移，術中也未觸及腫大淋巴結，故未行淋巴結清掃，以免加重創(chuàng)傷。

由于臍尿管癌發(fā)病率低、缺乏大宗病例研究，目前尚無統一的標準治療方案，故有必要探討臍尿管癌患者適宜的綜合治療方案。值得注意的是，臍尿管癌與結直腸癌病理組織上有很多共同點，有很多中心采用治療結直腸癌的方案治療臍尿管癌[18,22]。又因臍尿管癌多累及膀胱，臨床上又有部分學者參照膀胱尿路上皮癌的治療方案[9,19]。綜合上述特點，紫杉醇聯合鉑類化療是臨床治療癌癥的主要化療方案之一，在胃腸道腫瘤中療效確切，副作用較少。同時，將化療與免疫治療聯合應用已成為目前治療難治性腫瘤的新治療方法。

近年來，免疫治療在腫瘤中發(fā)展迅速，其中PD-1/PD-L1信號通路已經成為免疫治療新靶點，其抑制劑目前已在多種惡性腫瘤中應用[23]。替雷利珠單抗是一種針對程序性死亡受體-1(PD-1)的人源化單克隆抗體(IgG4變體)，在多種局部晚期或轉移性腫瘤中表現出良好的抗腫瘤作用，目前國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準用于尿路上皮癌、非經典型霍金奇淋巴瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌。近年有學者嘗試性將替雷利珠單抗用于難治性腎癌、膽管癌、漿液性子宮內膜癌，均取得較好治療效果[24-26]。

目前尚不明確PD-1抑制劑在臍尿管癌中的治療作用，僅有少量研究報道替雷利珠聯合化療在胃癌中的作用。NCT30469557臨床試驗顯示替雷利珠聯合化療作為一線治療方案在中國晚期胃癌/胃食管結合部腺癌中療效確切，其中客觀有效率(ORR)為46.7%，疾病控制率(DCR)為80%，中位無進展生存期(PFS)為6.1個月[27]。在本例患者治療過程中，研究者注意到Jia等[9]的報道，運用順鉑和PD-1抑制劑治療2例臍尿管癌，隨訪45個月，病人病情穩(wěn)定。本例病例術后病理提示中-低分化腺癌(腸型)，且腫瘤細胞PD-L1高表達，選擇紫杉醇脂質體和卡鉑治療后，序貫予以替雷利珠單抗治療，用藥過程患者未出現不適反應。

本研究報道的1例替雷利珠單抗和Jia等[9]報道的2例PD-1抑制劑治療臍尿管癌均屬個案報道。由于缺乏相關的臨床和基礎研究，目前替雷利珠單抗治療臍尿管癌的機制尚不明確。結合本例病例在運用紫杉醇與卡鉑治療4療程后T淋巴細胞明顯下降，予以替雷利珠單抗治療后T淋巴細胞上升至正常水平的臨床現象，推測其機制可能為：腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移與血管生成關系密切，紫杉醇聯合卡鉑對腫瘤血管的形成有抑制作用，但會影響T淋巴細胞功能，替雷利珠單抗能改善甚至逆轉T淋巴細胞失功狀態(tài)，重新激活效應T淋巴細胞的攻擊與殺傷能力，增強抗血管生成治療的敏感性，延長腫瘤內血管“正常化形成”的時間窗并阻礙周邊組織微小血管形成，從而促進抗血管形成治療效果[24]。檢索國內外文獻，鮮見報道替雷利珠單抗用于臍尿管癌治療，本研究嘗試性運用TC方案序貫替雷利珠單抗治療臍尿管癌為臨床治療臍尿管癌提供一種可參考的治療方案。

綜上所述，臍尿管癌臨床罕見、以血尿首發(fā)癥狀為主、易與膀胱癌相混淆，診斷主要依據腹部CT及術后病理，擴大性膀胱部分切除術聯合全身化療及替雷利珠免疫治療為有效的治療方法，短期療效理想，長期治療效果需要多中心、大樣本病例的報道。