梁浩文 ，王 月 ，陳小騰 ，劉正白 ，白家鳴 ?

1) 南方科技大學(xué)機(jī)械與能源工程系，深圳 518000

2) 南方科技大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)學(xué)院,深圳 518000

3) 香港大學(xué)機(jī)械工程系,香港 999077

自體骨被譽(yù)為骨缺損修復(fù)的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，但自體骨由于數(shù)量稀缺、多次手術(shù)、形狀難以控制等因素，限制了其在骨缺損修復(fù)中的應(yīng)用，而異體骨又面臨著免疫排斥的巨大風(fēng)險(xiǎn)，人工骨支架無疑成了較為理想的替代品。可用作人工骨支架的材料包括金屬、高分子、陶瓷等，金屬骨支架在人體內(nèi)經(jīng)過長(zhǎng)期腐蝕后析出的金屬離子，給人體的神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)帶來嚴(yán)重危害，高分子支架力學(xué)性能較低，易產(chǎn)生的應(yīng)力松弛和蠕變問題，讓人們把目光轉(zhuǎn)向了生物陶瓷骨支架。

生物陶瓷憑借優(yōu)異的生物相容性廣受關(guān)注。生物陶瓷材料可以分為三大類；以氧化鋁、氧化鋯為代表的生物惰性陶瓷，以生物活性玻璃、羥基磷灰石為代表的生物活性陶瓷，以磷酸三鈣為代表的生物可降解陶瓷[2-5]。不同的生物陶瓷有著各自的特點(diǎn)，如氧化鋁陶瓷硬度高，氧化鋯陶瓷韌性大，羥基磷灰石的化學(xué)成分與人體骨骼無機(jī)部分高度相似等，但陶瓷都有著一個(gè)共同的劣勢(shì)—脆性大[6-8]，導(dǎo)致其在傳統(tǒng)加工技術(shù)中成本高，難以成形復(fù)雜型腔。增材制造技術(shù)是一種根據(jù)三維模型，通過層層堆疊使材料成形的新興制造技術(shù)，其優(yōu)勢(shì)在于快速成型、個(gè)性定制化生產(chǎn)、一體化成形復(fù)雜結(jié)構(gòu)。增材制造技術(shù)與生物陶瓷的結(jié)合能滿足生物醫(yī)療領(lǐng)域個(gè)體化治療的需求?？捎糜谥苽渖锾沾刹牧系脑霾闹圃旒夹g(shù)主要有三類，分別是立體光固化成形技術(shù)（上拉式/下沉式）、材料擠出技術(shù)和粘結(jié)劑噴射技術(shù)，其原理如圖1 所示[9-11]。

陶瓷增材制造技術(shù)的應(yīng)用為生物陶瓷人工骨支架的制備帶來無限可能，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)，如力學(xué)性能不高，骨修復(fù)能力不強(qiáng)，生物性功能單一等，這些不足嚴(yán)重地阻礙了其在臨床骨移植中的試驗(yàn)和應(yīng)用。隨著臨床骨修復(fù)應(yīng)用場(chǎng)景的深入，對(duì)人工骨支架力學(xué)性能的要求也在提高，此外，還對(duì)骨支架衍生出具備其他生物性功能的需求，如定向釋放藥物和治療腫瘤等。因此，本文從力學(xué)性能和生物性功能的角度出發(fā)，從漿料或粉層體系、脫脂燒結(jié)工藝、復(fù)合材料和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)四大方面，總結(jié)了提高增材制造生物陶瓷人工骨支架力學(xué)性能的研究，分析了藥物釋放和腫瘤治療生物多功能骨支架的研究進(jìn)展，闡述了增材制造陶瓷骨支架在生物體內(nèi)的應(yīng)用現(xiàn)狀以及應(yīng)用過程中出現(xiàn)的支架力學(xué)性能穩(wěn)定性問題，最后對(duì)增材制造生物陶瓷人工骨面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行展望，以期推動(dòng)生物陶瓷增材制造技術(shù)在人工骨支架中的發(fā)展，助力生物陶瓷人工骨支架早日進(jìn)入臨床應(yīng)用，造福全球病患。

1 骨支架的力學(xué)性能

人工骨支架作為修復(fù)骨缺損部位的“橋梁”，植入人體后必然會(huì)面臨地心引力、物體與支架之間的作用力、體液環(huán)境對(duì)骨支架的作用力等問題，植入部位周邊骨組織、肌肉對(duì)骨支架的擠壓、拉伸，外固定器具、敷料對(duì)骨支架的擠壓，體液環(huán)境對(duì)支架的浸潤(rùn)，沖刷等都會(huì)導(dǎo)致骨支架發(fā)生形變。一般而言，周邊骨組織、肌肉、外固定器具的作用力是骨支架的主要承受力。

增材制造技術(shù)制備的生物陶瓷人工骨支架要進(jìn)入臨床應(yīng)用就必須解決受力問題。換而言之，需要提高打印后骨支架的力學(xué)性能。生物陶瓷材料的固有特性對(duì)人工骨支架力學(xué)性能的影響最為直接，材料的理論強(qiáng)度決定了人工骨支架力學(xué)性能的上限。對(duì)于三種常用的生物陶瓷增材制造技術(shù)，它們應(yīng)用的材料狀態(tài)有所區(qū)別，立體光固化工藝和材料擠出工藝應(yīng)用的材料狀態(tài)主要為固液混合的漿料（包括膏料），而粘結(jié)劑噴射工藝應(yīng)用的材料狀態(tài)為固態(tài)粉末。在上述生物陶瓷漿料/粉體體系中，除了生物陶瓷材料自身屬性對(duì)支架力學(xué)性能有直接影響外，漿料體系的固含量或粉體體系的粉層密度、脫脂燒結(jié)工藝、材料復(fù)合也會(huì)對(duì)支架力學(xué)性能產(chǎn)生影響。

1.1 漿料/粉體體系

漿料體系中適當(dāng)?shù)靥岣吖毯磕苤庇^地提升人工骨支架的力學(xué)性能，固含量的提高能使人工骨支架的體積密度接近材料理論密度，從而表現(xiàn)出更高的力學(xué)強(qiáng)度[12]。一些學(xué)者研究了不同固含量對(duì)人工骨支架力學(xué)性能的影響。Feng 等[13]研究了立體光固化工藝羥基磷灰石漿料體系中固含量對(duì)人工骨支架壓縮性能的影響，研究結(jié)果表明，當(dāng)孔隙率在～50%時(shí)，固含量從40%（體積分?jǐn)?shù)）提高到50%，人工骨支架的壓縮強(qiáng)度從1.45 MPa 上升到1.92 MPa。Xia 和Duan[14]研究了材料擠出工藝中不同固含量氧化鋯的力學(xué)性能，結(jié)果表明，固含量為54%（體積分?jǐn)?shù)）時(shí)，制件的彎曲強(qiáng)度約為300 MPa，拉伸強(qiáng)度約為40 MPa，固含量提高了4%后，彎曲強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度都提高了一倍多，分別約為676 MPa和92 MPa。Lee 等[15]通過調(diào)整粘結(jié)劑噴射工藝打印參數(shù)，控制打印氧化鋁陶瓷骨支架的相對(duì)密度，研究了不同相對(duì)密度的氧化鋁陶瓷對(duì)壓縮性能的影響，結(jié)果表明相對(duì)密度從50.8%提高到70.9%時(shí)，坯體的壓縮性能從30.2 MPa 提高到113.1 MPa。從上述的研究不難發(fā)現(xiàn)，漿料的固含量本質(zhì)上影響的是成型后人工骨支架的相對(duì)密度，相對(duì)密度的提高導(dǎo)致了支架力學(xué)性能的提高。

漿料固含量的提高意味著陶瓷粉末所占的比重增大，整體黏度變高，流動(dòng)性變差，要提高人工骨支架的力學(xué)性能面臨的關(guān)鍵問題是如何改善高固含量漿料的流動(dòng)性和流變特性，令漿料的特性與打印工藝相匹配，從而制備出致密的人工骨支架。對(duì)于立體光固化工藝，由于打印過程需要依靠流動(dòng)的漿料去填充下一層的打印空間，所以高固含量漿料需要具備較高的流動(dòng)性；對(duì)于材料擠出工藝，為了保證打印的連續(xù)性，更注重漿料的黏彈性和剪切變稀特性。為此，亟需研究漿料體系中的成分，如陶瓷粉末的特性、改性劑的類型、種類等，改善漿料的流動(dòng)性和流變特性。

不同機(jī)理的表面改性劑、改性劑的用量和樹脂單體的類型都會(huì)影響高固含量漿料的流動(dòng)性和流變特性，進(jìn)而影響人工骨支架力學(xué)性能。由于表面改性劑的機(jī)理和用量對(duì)陶瓷粉末分散和剪切變稀的影響尚無定論，不少學(xué)者圍繞陶瓷材料的分散做出了一連串的摸索研究。Sun 等[16-17]針對(duì)氧化鋯陶瓷的分散問題，系統(tǒng)地研究了不同改性機(jī)理的改性劑及其用量對(duì)氧化鋯漿料的影響，結(jié)果表明BYK 改性劑對(duì)氧化鋯的分散效果較好，并通過改性劑用量試驗(yàn)確定了最佳的分散劑含量，并制備出固含量高達(dá)83%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）、黏度1.48 Pa·s（剪切速率50 s-1）的氧化鋯漿料。Zhang 等[18]和李克航等[19]研究了改性劑種類及含量對(duì)氧化鋁陶瓷漿料的影響，前者研制出了一種固含量高達(dá)60%（體積分?jǐn)?shù)）的氧化鋁陶瓷漿料，結(jié)果表明采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%KOS110配置的漿料具有明顯的剪切變稀特性，黏度為3.55 Pa·s（剪切速率50 s-1）。此外也有一些學(xué)者研究了不同分子量分散劑對(duì)氧化鋁陶瓷漿料的影響。張帥[20]研究了不同分子量的二元羧酸改性劑對(duì)氧化鋁陶瓷在樹脂中的分散情況，結(jié)果表明，隨著二元羧酸分子量的增加，漿料體系的黏度有所下降。相對(duì)于疏水漿料體系，親水漿料體系的黏度更低，因?yàn)橛H水樹脂具有更低的黏度。Wang 等[21]制備了一種由不同粒徑組合、固含量高達(dá)52%（體積分?jǐn)?shù)）的親水羥基磷灰石漿料，并通過該漿料打印出了多孔人工骨支架，結(jié)果表明，當(dāng)聚丙烯酸銨的含量為0.3 mg·m-2時(shí)，漿料的分散效果最好，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)粉末粒徑越細(xì)，制備的骨支架相對(duì)密度越大，壓縮性能越高，高達(dá)約37 MPa（粒徑為1 μm）。Brazete等研究了不同改性劑對(duì)高固含量氧化鋯漿料剪切變稀特性的影響，通過引入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.03%的增彈劑提高了漿料的黏彈性，制備的體積分?jǐn)?shù)為48%的氧化鋯漿料實(shí)現(xiàn)了連續(xù)不斷絲打印不同孔徑的骨支架。上述學(xué)者的研究為降低高固含量漿料的黏度、改善其流變特性做出了一系列的探索，以尋求最優(yōu)的高固含量制備方法。

目前已知改性劑分散改性機(jī)理主要有三種，分別是靜電斥力作用、空間位阻作用和靜電位阻穩(wěn)定作用[22]。在添加改性劑降低高固含量漿料黏度的研究中發(fā)現(xiàn)，研究者基本上都是通過遍歷實(shí)驗(yàn)測(cè)試不同改性劑種類和含量的效果，仍未能分析總結(jié)出不同生物陶瓷材料與改性劑種類、含量的關(guān)系，無法從頂層出發(fā)設(shè)計(jì)出高固含量、低黏度的漿料。此外，應(yīng)用黏度更低的親水樹脂體系也是降低高固含量漿料體系黏度的另一種思路。

對(duì)于粉體體系，影響人工骨支架相對(duì)密度的因素主要與陶瓷粉末的粒徑、形狀有關(guān)。當(dāng)陶瓷粉末的粒徑相對(duì)較大時(shí)，粉層的體積密度較小，而粉末粒徑較小時(shí)，其體積密度相對(duì)較大，打印的骨支架也更為致密，缺陷更少。但小粒徑的粉末容易發(fā)生團(tuán)聚現(xiàn)象，導(dǎo)致其流動(dòng)性下降，使打印過程中粉末難以鋪平，影響了粉層的相對(duì)密度，同時(shí)流動(dòng)性也受陶瓷粉末形狀的影響，粉末越接近于球型，粉體的流動(dòng)性越好，更容易鋪平，從而提高粉層的相對(duì)密度[23-26]。為了提高人工骨支架的力學(xué)性能，平衡粒徑對(duì)粉層相對(duì)密度的影響，需要將不同粒徑的粉末進(jìn)行混合。Sun 等[27]研究了AP40 生物活性玻璃不同粒徑組合對(duì)粉層相對(duì)密度的影響，將不同粒徑的陶瓷粉末按照梯度質(zhì)量比從100%到60%進(jìn)行混合，結(jié)果表明，粉末組合為質(zhì)量分?jǐn)?shù)60%、粒徑45～100 μm 與質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%、粒徑0～25 μm 的陶瓷粉末具有更高的豪斯納比，能顯著地提高鋪平粉層的相對(duì)密度，制件密度從1.47 g·cm-3提高到1.6 g·cm-3，彎曲強(qiáng)度從1.2 MPa 提高到1.8 MPa。可見，恰到好處的陶瓷粉末粒徑組合能明顯改善打印骨支架的致密程度，進(jìn)而提高其力學(xué)強(qiáng)度。

1.2 脫脂、燒結(jié)工藝

樹脂聚合交聯(lián)反應(yīng)或粘結(jié)劑的粘接力維持著打印完成后骨支架的形狀，但僅依靠固化、粘結(jié)而成型的支架力學(xué)性能并不理想，同時(shí)樹脂等有機(jī)物的存留會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生毒性，所以需要進(jìn)一步對(duì)成型后的骨支架進(jìn)行脫脂、燒結(jié)，使有機(jī)物排出以及陶瓷粉末顆粒融合、生長(zhǎng)[28]。

陶瓷內(nèi)部存在的裂紋和孔洞會(huì)導(dǎo)致其在外力加載時(shí)出現(xiàn)應(yīng)力集中，從而使其力學(xué)性能大幅下降，因此，有效地抑制裂紋和孔洞的產(chǎn)生對(duì)陶瓷保持良好的力學(xué)性能有著重要意義。對(duì)于陶瓷增材制造技術(shù)而言，脫脂工藝是必不可少的，其目的在于平穩(wěn)地將骨支架內(nèi)部固化的樹脂、粘結(jié)劑排出，減少裂紋產(chǎn)生。在脫脂排膠過程中，隨著溫度的升高，固化的樹脂或粘結(jié)劑經(jīng)歷了熔化、分解、溢出，其熱分解產(chǎn)生的氣體小分子溢出速率過快容易導(dǎo)致樣件開裂，為此，通過調(diào)整升溫速率和保溫時(shí)間來控制熱分解速率，是減少裂紋產(chǎn)生的有效舉措[29-30]。此外，也有研究表明通過在前期形成溢出通道并使分解產(chǎn)物沿通道溢出，也是控制裂紋產(chǎn)生的有效方法[31]。優(yōu)化后的脫脂工藝能有效地提高制件的良品率和生產(chǎn)效率。

燒結(jié)是提高陶瓷人工骨支架力學(xué)性能必不可少的工藝。在燒結(jié)過程中，陶瓷晶粒進(jìn)行自發(fā)性生長(zhǎng)，形成的晶界阻礙了晶粒之間的滑移，從而表現(xiàn)出更高的力學(xué)強(qiáng)度，除了溫度以外，晶粒生長(zhǎng)和晶界遷移還受壓力、保溫時(shí)間等的影響[32-33]。適當(dāng)?shù)纳郎啬芴岣吖侵Ъ艿男阅?，但兩者之間的關(guān)系并非正比，因?yàn)殡S著溫度不斷升高，陶瓷晶粒生長(zhǎng)變粗，整體的晶粒數(shù)量減少，晶粒之間的滑移阻力減少，從而降低了骨支架的力學(xué)性能。Feng 等[13]的研究證實(shí)了燒結(jié)溫度與力學(xué)性能的關(guān)系，結(jié)果如圖2 所示，隨著溫度從1200 ℃上升至1300 ℃，坯體壓縮強(qiáng)度從12.5 MPa 上升至17.5 MPa，但彎曲強(qiáng)度從12.5 MPa 上升至17.5 MPa，隨后在1300 ℃時(shí)下降為12 MPa。Farzin 等[34]不僅證實(shí)了適當(dāng)?shù)靥岣邿Y(jié)溫度能提高人工骨支架的壓縮強(qiáng)度，還研究了保溫時(shí)間對(duì)力學(xué)性能的影響，結(jié)果如圖3 所示，保溫時(shí)間從0 到54 ks 時(shí)，壓縮強(qiáng)度約從3.4 MPa 提到5.3 MPa，隨后再提高保溫時(shí)間，壓縮強(qiáng)度并無太大變化。從上述學(xué)者的研究中表明，適當(dāng)?shù)靥岣邿Y(jié)溫度和保溫時(shí)間能顯著地提升骨支架的力學(xué)性能，這對(duì)于提高人工骨支架的力學(xué)強(qiáng)度有重要的指導(dǎo)意義。

圖2 試樣的彎曲強(qiáng)度、壓縮強(qiáng)度隨燒結(jié)溫度的變化[13]Fig.2 Effects of the sintering temperature on the flexural strength and compression strength[13]

圖3 骨支架的壓縮強(qiáng)度隨保溫時(shí)間的關(guān)系[34]Fig.3 Effects of the holding time on the compression strength of scaffolds[34]

1.3 復(fù)合材料骨支架

不同陶瓷材料的特性不一，通過單一材料制備的人工骨支架，由于自身材料性能的限制，難以不斷地通過固含量、脫脂燒結(jié)工藝進(jìn)一步提高力學(xué)性能。同時(shí)，單一材料也限制了骨支架具有生物活性、可降解、生物功能等多性能集于一身的可能，為此，復(fù)合材料的應(yīng)用是提高人工骨支架力學(xué)性能、生物性能的另一種方法。

材料的復(fù)合能讓材料各自優(yōu)異的特性進(jìn)行綜合互補(bǔ)，如利用氧化鋯陶瓷的韌性，增韌氧化鋁陶瓷，提高坯體的斷裂韌性[7,35]；利用高力學(xué)強(qiáng)度的氧化鋯或氧化鋁甚至金屬鈦，與具有骨誘導(dǎo)、骨傳導(dǎo)能力的羥基磷灰石進(jìn)行復(fù)合，制備出同時(shí)具有高力學(xué)性能和促進(jìn)骨生長(zhǎng)特性的人工骨支架[36-38]；此外，也有通過生物可降解陶瓷磷酸三鈣（tertiary calcium phosphate，TCP）與羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）混合制成雙相磷酸鈣（biphasic calcium phosphate，BCP）人工骨支架，該支架不僅具有較高的生物活性，還具備在生物體內(nèi)進(jìn)行降解的特性[39]。除了通過將不同性能的材料進(jìn)行混合以實(shí)現(xiàn)性能互補(bǔ)外，引入金屬離子也能使支架的力學(xué)性能和生物性能得到提高。He 等[40]研究了引入鎂離子對(duì)打印骨支架力學(xué)性能的影響，結(jié)果表明，隨著含鎂硅灰石在體系中含量的增加，彎曲強(qiáng)度從12.5 MPa 提高到30 MPa，壓縮強(qiáng)度從14 MPa 提高到37 MPa。Wang等[41]不僅研究了不同含量銅離子對(duì)人工骨支架力學(xué)性能的影響，而且還分析了含銅人工骨支架對(duì)骨修復(fù)的影響，結(jié)果表明，按照聚己內(nèi)酯/含銅生物玻璃質(zhì)量比2:1 制成的人工骨支架，壓縮模量最高達(dá)13 MPa，較最低的壓縮模量提高了近一倍?？梢姡牧系膹?fù)合是提高陶瓷人工骨支架的有效舉措。

1.4 支架的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

除了材料種類、漿料/粉體體系、脫脂燒結(jié)工藝會(huì)對(duì)人工骨支架造成直接的影響，不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)也會(huì)對(duì)人工骨支架力學(xué)性能造成間接影響[42]。近幾年來，增材制造技術(shù)的快速發(fā)展讓一些傳統(tǒng)制造方式難以實(shí)現(xiàn)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)重新回歸到研究人員的視野，如八面體結(jié)構(gòu)、各向同性體心立方結(jié)構(gòu)、晶格點(diǎn)陣結(jié)構(gòu)等，甚至更為復(fù)雜的三次周期最小表面結(jié)構(gòu)（triply periodic minimal surface，TPMS）[43-45]，如圖4 所示。三次周期最小表面結(jié)構(gòu)有著平均曲率為零、表面積較大的特點(diǎn)，是近幾年備受關(guān)注的一類復(fù)雜結(jié)構(gòu)。Yu 等[46]對(duì)比了兩種多孔的三次周期最小表面結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)參數(shù)如表1 所示，從結(jié)果可以看出，兩種結(jié)構(gòu)具有相近的孔隙率，但P 結(jié)構(gòu)的屈服強(qiáng)度比G 結(jié)構(gòu)提高了約50%，可見，合理的結(jié)構(gòu)能對(duì)骨支架力學(xué)性能的提高起到推動(dòng)作用。本文對(duì)比了不同結(jié)構(gòu)對(duì)陶瓷骨支架力學(xué)性能的影響，如表2 所示。從Yao 等[47]和Feng 等[13]的研究中可以明顯地看到，在固含量相同、燒結(jié)溫度相近，P 結(jié)構(gòu)人工骨支架比立方體結(jié)構(gòu)的孔隙率還要大的前提下，前者的壓縮強(qiáng)度比后者高了兩倍多。Yao 等[47]制備的P 結(jié)構(gòu)人工骨支架也比傳統(tǒng)的冷凍澆鑄法制備的人工骨支架的壓縮強(qiáng)度要高。Liu 等[48]制備的立方體人工骨支架與圓形人工骨支架對(duì)比也能反映出結(jié)構(gòu)對(duì)力學(xué)性能的影響。值得關(guān)注的是，Liu 等[49]制備的IWP 結(jié)構(gòu)人工骨支架，在固含量、燒結(jié)溫度不高，孔隙率適中的前提下，其壓縮強(qiáng)度高達(dá)15.25 MPa，從側(cè)面說明IWP 結(jié)構(gòu)更適用在抗壓的場(chǎng)景下。

表1 兩種不同三次周期最小表面結(jié)構(gòu)的性能參數(shù)Table1 Properties of two TPMS structures

表2 不同結(jié)構(gòu)生物陶瓷人工骨支架的性能參數(shù)Table2 Properties of the different structure scaffolds

圖4 各種晶格和三次周期最小表面結(jié)構(gòu)[43-45]：（a）鉆石晶格結(jié)構(gòu)；（b）Octet 結(jié)構(gòu)；（c）各向同性BBC 結(jié)構(gòu)；（d）P 結(jié)構(gòu)；（e）D 結(jié)構(gòu)；（f）G 結(jié)構(gòu)；（g）IWP 結(jié)構(gòu)Fig.4 Lattice-based and TPMS structure[43-45]:(a)lattice diamond;(b)octet;(c)body-centered cubic;(d)schwarz primitive;(e)diamond;(f)gyroid;(g)IWP

材料結(jié)構(gòu)影響著骨支架受力時(shí)的力學(xué)分布狀態(tài)，不均勻的力場(chǎng)分布會(huì)導(dǎo)致應(yīng)力集中，從而使骨支架更容易發(fā)生局部斷裂，降低了骨支架的力學(xué)性能，因此，合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)能有效地提高骨支架的力學(xué)性能。

2 骨支架的生物性功能

在臨床應(yīng)用中，骨缺失的原因各異，有先天性發(fā)育不良、意外事故、骨組織病發(fā)腫瘤而切除等[2]。在骨修復(fù)手術(shù)過程中，還面臨著手術(shù)部位感染發(fā)炎或者腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，為此，研究具有高力學(xué)強(qiáng)度和可促進(jìn)骨生長(zhǎng)特性的骨支架不能完全滿足未來醫(yī)療的需求，同時(shí)具備治療功能的骨支架被寄予厚望。

2.1 藥物釋放

從藥物遞送的角度出發(fā)，骨支架是搭載藥物的良好載體。骨支架植入到骨缺損部位后，通過局部釋放藥物，減少骨缺損部位在骨修復(fù)、生長(zhǎng)過程中發(fā)炎或細(xì)菌感染等風(fēng)險(xiǎn)。加載藥物的骨支架能有效地減少藥物的使用量，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷區(qū)域的精準(zhǔn)治療。搭載藥物后的陶瓷人工骨支架若進(jìn)行高溫處理，會(huì)使支架上的藥物失效，相反，不經(jīng)過高溫處理的骨支架，力學(xué)強(qiáng)度不高，容易發(fā)生形變。為此，Marques等[53]針對(duì)搭載了藥物的骨支架，發(fā)展了一種無需燒結(jié)處理的直接制備方法，他們?cè)陔p相磷酸鈣漿料中加入左氧氟沙星（一種抗生素），并將打印后的多孔骨支架進(jìn)行凍干處理，制備后的骨支架孔隙率在50%左右，壓縮強(qiáng)度約為1.1 MPa，經(jīng)過藥物釋放和抑菌測(cè)試表明該支架具有長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)抑制金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)的能力。該工藝能直接制備搭載藥物的骨支架，避免了高溫處理對(duì)藥物的影響，對(duì)加載藥物骨支架的制備有一定的參考價(jià)值。除了通過上述凍干技術(shù)制備骨支架外，也有學(xué)者通過間接方式對(duì)人工骨支架進(jìn)行加載藥物。Kamboj 等[54]和Touri 等[55]通過涂層的方式制備了加載藥物的陶瓷骨支架，并研究了它們的藥物抑菌特性，結(jié)果表明，兩者的骨支架都具備抑制細(xì)菌滋長(zhǎng)能力。如表3 所示，對(duì)比上述學(xué)者的研究可以看出，骨支架的藥物釋放經(jīng)歷了兩個(gè)階段，分別是前期的藥物快速釋放和隨后的藥物緩慢釋放，藥物的快速釋放能迅速控制細(xì)菌的生長(zhǎng)，抑制細(xì)菌的進(jìn)一步增殖，隨后的緩慢釋放階段確保了對(duì)細(xì)菌的持續(xù)性抑制，遏制了細(xì)菌的再次繁殖。搭載不同藥物的支架如圖5 所示

表3 搭載藥物骨支架的性能參數(shù)Table3 Characteristics of the drug delivery scaffolds

2.2 腫瘤治療

在臨床應(yīng)用中，有一部分骨缺損患者是由于腫瘤的原因，切除了部分骨組織，但由于在手術(shù)過程中難以保證腫瘤組織被完全切除或者其他原因，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，為此，關(guān)于治療腫瘤和促進(jìn)骨修復(fù)功能的人工骨支架應(yīng)運(yùn)而生。目前，人工骨支架治療腫瘤的原理可以分為物理治療和化學(xué)治療，物理治療有光熱治療、磁熱治療等，主要是通過溫度對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖分化進(jìn)行遏制，促使其凋亡；化學(xué)治療有活性氧治療等，主要是通過化學(xué)反應(yīng)使腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)、DNA 變性失活[58-62]。如表4 所示，Ma 等[63-66]研究了具有光熱治療、活性氧治療特性的人工骨支架，并經(jīng)過體內(nèi)或體外的骨肉瘤細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)表明，骨支架的治療效果較為理想，八成以上的肉瘤細(xì)胞發(fā)生了凋亡。Zhang 等[67]對(duì)具有磁熱治療特性的人工骨支架進(jìn)行體外骨肉瘤細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，約75%的小鼠骨肉瘤細(xì)胞都發(fā)生了凋亡。Zhuang 等[68]制備了同時(shí)具有磁熱治療和光熱治療特性的骨支架，經(jīng)過體外實(shí)驗(yàn)表明，近乎所有的肉瘤細(xì)胞都發(fā)生了凋亡。不同腫瘤治療原理的支架如圖6 所示。從上述學(xué)者的研究中可知，具有雙功能治療特性的骨支架比具有單功能治療特性的骨支架具有更好的治療效果，其原因有可能是雙功能治療特性骨支架的治療效率要比單功能治療特性的要高，從而表現(xiàn)出更高的腫瘤凋亡率。具備生物性功能的骨支架能有效預(yù)防細(xì)菌感染、傷口發(fā)炎、腫瘤復(fù)發(fā)，提高病人的治愈率，在骨缺損臨床應(yīng)用中對(duì)有著重大的應(yīng)用前景。

圖6 不同腫瘤治療原理的支架[63，65，67-68]：（a）光熱原理支架；（b）磁熱原理支架；（c）磁熱、光熱雙功能支架；（d）光熱、活性氧雙功能支架Fig.6 Scaffolds with the different therapied effects[63,65,67-68]:(a)photothermal effect;(b)magnetothermal effect;(c)photothermal and magnetothermal effect;(d)photothermal and reactiveoxygen-species effect

表4 治療腫瘤骨支架的性能參數(shù)Table4 Characteristics of scaffolds for the tumor therapy

3 人工骨支架的應(yīng)用進(jìn)展

目前，通過傳統(tǒng)制造技術(shù)（等材制造、減材制造）制備的陶瓷人工骨在性能上更為穩(wěn)定，也有一系列的產(chǎn)品進(jìn)入到了臨床應(yīng)用中，如氧化鋯、氧化鋁股骨頭，羥基磷灰石涂層的假肢等[69-71]。利用增材制造技術(shù)制備的陶瓷人工骨支架在力學(xué)性能上還暫時(shí)無法與傳統(tǒng)制造相媲美，在臨床上普及仍存在一段距離[39,72]，但目前的研究仍努力地探索陶瓷骨支架在體內(nèi)的骨缺損修復(fù)效果。

由于承重骨在人體中起到支撐的作用，所以要求承重部位的骨支架具備較高的力學(xué)性能，而對(duì)于非承重部位的要求則相對(duì)較低，增材制造技術(shù)制備的骨支架能滿足非承重部位對(duì)力學(xué)性能的要求，為此，涌現(xiàn)了一批將多孔骨支架應(yīng)用在活體動(dòng)物骨缺損試驗(yàn)的研究，希望通過動(dòng)物體內(nèi)骨支架移植試驗(yàn)，暴露并逐漸改善增材制造技術(shù)制備陶瓷骨支架可能存在的問題，為日后應(yīng)用在人體身上積累更多的經(jīng)驗(yàn)。骨支架植入體內(nèi)后，其生物安全性、力學(xué)穩(wěn)定性是值得關(guān)注的問題。如表5 所示，Shao 等[73]制備了一種彎曲強(qiáng)度接近實(shí)驗(yàn)兔子顱骨的多孔骨支架，并應(yīng)用于兔子的顱骨修復(fù)試驗(yàn)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入的磷酸三鈣雖然降低了硅酸鈣-鎂骨支架的彎曲強(qiáng)度，但體內(nèi)植入12 周后，其促進(jìn)再生的血管體積要比碳化硅-鎂骨支架要高出一倍多。骨支架進(jìn)入體內(nèi)后，由于體液環(huán)境的影響，隨著時(shí)間的推移，生物活性陶瓷或可降解陶瓷骨支架會(huì)逐漸地被腐蝕或吸收、分解，期間必然會(huì)面臨骨支架的力學(xué)特性下降的問題，為此，Shao 等[74]也研究了骨支架降解期間的力學(xué)性能，并將骨支架應(yīng)用于兔子下頜骨缺損試驗(yàn)中。研究表明，體外降解六周后，硅酸鈣、Bredigite 材質(zhì)的骨支架質(zhì)量損失最多，高達(dá)10%以上，而對(duì)于含鎂硅酸鈣骨支架，降解前后彎曲強(qiáng)度都為最高，此外，其促進(jìn)血管再生、骨再生的效果也是最好的。上述研究反映出了材料種類對(duì)骨支架的力學(xué)穩(wěn)定性有著關(guān)鍵作用，力學(xué)性能穩(wěn)定性高的生物陶瓷材料能在體液環(huán)境中維持較高的力學(xué)性能，有效地避免出現(xiàn)骨缺損部位的二次斷裂。

表5 對(duì)兔子進(jìn)行骨缺損修復(fù)的支架參數(shù)Table5 Characteristics of the scaffolds to repair defects in rabbit

骨支架隨著體液的腐蝕、吸收，其斷裂極限在不斷下降，維持其力學(xué)強(qiáng)度大于斷裂極限可以認(rèn)為是在為自體骨組織再生爭(zhēng)取時(shí)間，從另外一個(gè)角度出發(fā)，適當(dāng)?shù)厥褂霉巧L(zhǎng)因子藥物，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-2/7）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等，促進(jìn)自體骨組織在支架發(fā)生斷裂前完成骨修復(fù)也有著重要的應(yīng)用價(jià)值。Maliha 等[75]研究了不同雙嘧達(dá)莫濃度的骨支架對(duì)兔子顱骨修復(fù)的影響，結(jié)果表明藥物的濃度存在效率最優(yōu)區(qū)間，濃度過高或者過低，骨生長(zhǎng)效率有所下降。探索不同藥物對(duì)促進(jìn)動(dòng)物，乃至人體的骨生長(zhǎng)效率都有著重要價(jià)值。

增材制造技術(shù)制備的陶瓷骨支架雖然還沒有在臨床中普及，但有一些研究報(bào)道了陶瓷骨支架小范圍的人體臨床試驗(yàn)。Shen 等[76]報(bào)道了利用打印的羥基磷灰石骨支架對(duì)八位顱骨、鼻骨缺損病人進(jìn)行骨修復(fù)的案例，隨后對(duì)八位病人開展了長(zhǎng)達(dá)12 個(gè)月的療效追蹤研究，八位病人在術(shù)后的12 個(gè)月內(nèi)均無不良反應(yīng)，植入部位的生長(zhǎng)愈合情況良好[77]。Lee 等[78]報(bào)道了八位顴骨缺損病人通過打印的羥基磷灰石骨支架進(jìn)行植入修復(fù)的治療案例，在隨后的六個(gè)月療效追蹤表明，8 位病人的顴骨缺失部位都有不同程度的骨愈合，沒有發(fā)生溶骨現(xiàn)象。上述學(xué)者的工作極大地鼓舞了人們對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的信心，預(yù)示了未來增材制造生物陶瓷人工骨支架在臨床應(yīng)用的可能。

4 總結(jié)與展望

生物陶瓷骨支架被認(rèn)為是繼金屬之后，較為理想的人工骨移植材料，生物陶瓷與增材制造技術(shù)的融合能實(shí)現(xiàn)人工骨支架的定制化、個(gè)性化生產(chǎn)，使骨支架更適合病人的身體特征，對(duì)于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)性化醫(yī)療有著積極的推動(dòng)作用。力學(xué)性能是增材制造生物陶瓷骨支架注重的一個(gè)方面，過往的研究證實(shí)了漿料固含量或粉層密度、脫脂燒結(jié)工藝、材料復(fù)合、結(jié)構(gòu)會(huì)對(duì)支架力學(xué)性能的提高有著重要的作用，同時(shí)這些方面也是目前提高骨支架力學(xué)性能的主要研究方向，此外，多功能的骨支架也是目前很值得探索的前沿領(lǐng)域。

目前，在提高增材制造人工骨支架力學(xué)性能和發(fā)展生物多功能性中取得了一定的進(jìn)展，但仍面臨著一系列的挑戰(zhàn)。高固含量漿料體系仍是目前增材制造生物陶瓷打印關(guān)注的焦點(diǎn)，無論是從改進(jìn)設(shè)備方面，還是降低漿料體系黏度方面，都在想方設(shè)法解決高固含量漿料引發(fā)的沉降、散射、阻礙制件成型等問題，這也是增材制造生物陶瓷打印擬要解決的難題。脫脂、燒結(jié)工藝引發(fā)的骨支架裂紋問題是制約骨支架力學(xué)性能的另外一個(gè)重要方面，如何結(jié)合漿料體系優(yōu)化脫脂、燒結(jié)工藝，提高骨支架的良品率對(duì)增材制造人工骨支架未來進(jìn)入臨床應(yīng)用、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展有著重要的研究?jī)r(jià)值。生物陶瓷材料的復(fù)合不僅能改善骨支架的力學(xué)性能，還能拓展出其他的生物性功能，如藥物釋放和治療腫瘤，其他更多的可能還有待繼續(xù)探索。此外，可降解生物陶瓷骨支架的降解速率目前還難以與人體骨再生速率相匹配，材料的復(fù)合為解決速率匹配的問題提供了一種思路。新型結(jié)構(gòu)的應(yīng)用、結(jié)構(gòu)的拓?fù)鋬?yōu)化對(duì)骨支架的力學(xué)性能、生物性能也有著重要的影響。

隨著制造科學(xué)、材料科學(xué)、力學(xué)、生命科學(xué)和再生醫(yī)學(xué)等多學(xué)科的交叉融合，增材制造生物陶瓷骨支架將會(huì)憑借著它獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)迎來臨床應(yīng)用的曙光。