Cell 重磅：癌癥患者腫瘤組織中存在天然抗體

以色列魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員在Cell上發(fā)表了題為“Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors ”的研究論文，證實(shí)癌癥患者的B淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生專門針對(duì)腫瘤的天然抗體，為新的腫瘤免疫療法鋪平了道路。

該實(shí)驗(yàn)室與Irit Sagi實(shí)驗(yàn)室合作研究了由以色列拉賓醫(yī)學(xué)中心Ram Eitan教授提供的幾十份卵巢癌樣本，經(jīng)過六年的研究表明，腫瘤組織中的天然抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了有針對(duì)性的攻擊，并精確結(jié)合到腫瘤分子上。研究人員對(duì)腫瘤內(nèi)B細(xì)胞基因組進(jìn)行測序，并識(shí)別出編碼與腫瘤結(jié)合的抗體的不同基因片段。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些卵巢癌樣本中含有異常高水平的MMP14酶——一種關(guān)鍵的膜結(jié)合蛋白酶，在癌癥患者中，它切割癌細(xì)胞周圍的基質(zhì)，幫助癌細(xì)胞侵入周圍組織并擴(kuò)散到其他器官，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。在免疫系統(tǒng)攻擊MMP14的過程中，一些抗體經(jīng)歷了各種各樣的進(jìn)化，積累了一些突變，提高了它們對(duì)腫瘤的適應(yīng)性，特別是對(duì)這種酶的適應(yīng)性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，從卵巢癌患者身上提取的組織樣本中，雖然存在一定數(shù)量的天然抗體，但很少有自然殺傷細(xì)胞。當(dāng)他們將自然殺傷細(xì)胞和天然抗體一起加入腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)物中時(shí)，自然殺傷細(xì)胞可以很迅速地殺死腫瘤細(xì)胞。

這些發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫療法開辟了一條新途徑，這些天然抗體也可能有助于對(duì)癌癥的早期檢測或診斷，也可以被開發(fā)成單獨(dú)使用的藥物，或與其他療法結(jié)合使用。

（來源：澎湃新聞）

張宏權(quán)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制

2022年3月21日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張宏權(quán)教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上在線發(fā)表了題為“The DNMT1-PAS1-PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的研究，揭示了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱和PAS1-30nt-RNA聯(lián)合使用抑制乳腺癌生長、轉(zhuǎn)移的作用和分子機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）通過結(jié)合并甲基化長鏈非編碼RNA-PAS1的啟動(dòng)子，抑制PAS1的轉(zhuǎn)錄，而PAS1可抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。PH20是人透明質(zhì)酸酶家族的成員，能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸促進(jìn)乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。DNMT1的抑制劑地西他濱通過抑制DNMT1的甲基轉(zhuǎn)移酶活性解除了PAS1啟動(dòng)子的甲基化，最終來抑制PH20的表達(dá)，起到抑制乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的目的。研究人員也發(fā)現(xiàn)，PAS1與RNA結(jié)合蛋白vigilin相互作用維持了PAS1的穩(wěn)定性，增強(qiáng)PAS1的抗轉(zhuǎn)移能力。同時(shí)，PAS1也可招募抑制基因表達(dá)的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SUV39H1引發(fā)PH20基因的H3K9甲基化，導(dǎo)致其沉默。這樣PAS1與vigilin以及SUV39H1形成一個(gè)抑制PH20基因表達(dá)的三分子復(fù)合體，以雙重緘默的方式抑制PH20的促侵襲轉(zhuǎn)移作用。該團(tuán)隊(duì)前期研究表明，30個(gè)核苷酸的PAS1部分序列與SUV39H1相互作用，可起到與全長PAS1相同的抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移作用。因此，研究人員合成了長效的PAS1-30nt-RNA用于在實(shí)驗(yàn)鼠中抑制乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移試驗(yàn)。DNMT1抑制劑地西他濱與PAS1-30nt-RNA的聯(lián)合治療有效阻斷了小鼠乳腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。該研究揭示DNMT1-PAS1-PH20軸在乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移中的重要作用和分子機(jī)制。

（來源：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）

免疫治療為早期肺癌患者提供術(shù)后輔助治療新選擇

在3 月17 日舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）線上全體會(huì)議，默沙東公司、歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）、歐洲胸腔腫瘤學(xué)平臺(tái)（ETOP）聯(lián)合公布了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-091研究數(shù)據(jù)，為ⅠB～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者輔助治療提供了新思路。

KEYNOTE-091是一項(xiàng)隨機(jī)、三盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估PD-1抑制劑帕博利珠單抗、與安慰劑對(duì)照，聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療，用于手術(shù)切除后ⅠB～ⅢA期NSCLC患者輔助治療的有效性和安全性差異。共入組了ⅠB～ⅢA期、實(shí)現(xiàn)R0切除的1 177例NSCLC患者，隨機(jī)分組，一組接受帕博利珠單抗，每三周一次200 mg，靜脈滴注，持續(xù)一年或最多給藥18次，另一組接受安慰劑治療。

試驗(yàn)期中分析數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗作為ⅠB～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者的手術(shù)后輔助療法，相比安慰劑對(duì)照，對(duì)總體人群無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，DFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義上的顯著改善。接受帕博利珠單抗作為輔助治療的患者中位DFS為53.6月，與安慰劑對(duì)照組中位DFS的42月的數(shù)據(jù)相比，有近一年的改善；同時(shí)，患者術(shù)后疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了24%。

該研究表明無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，帕博利珠單抗或?qū)⒊蔀樵缙诜伟┗颊咝g(shù)后輔助治療的新選擇。

（來源：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）

“芯片上的蠕蟲”可無創(chuàng)診斷肺癌

近日在美國化學(xué)學(xué)會(huì)春季會(huì)議上，韓國明知大學(xué)研究人員報(bào)告了一種使用蠕蟲檢測肺癌細(xì)胞的裝置。這種“芯片上的蠕蟲”有朝一日可幫助醫(yī)生早期無創(chuàng)診斷癌癥。

目前，醫(yī)生通過影像學(xué)檢查或活組織檢查來診斷肺癌，但這些方法通常無法早期檢測到腫瘤。因此，研究人員決定使用秀麗隱桿線蟲開發(fā)非侵入性癌癥診斷方法，因?yàn)檫@種蠕蟲很?。s1毫米長），易于在實(shí)驗(yàn)室中生長并具有非凡的嗅覺。

與正常細(xì)胞相比，肺癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一組不同的氣味分子，而居住在土壤中的秀麗隱桿線蟲會(huì)被某些氣味吸引或排斥，因此研究人員將線蟲放入培養(yǎng)皿中并添加人的尿液，可觀察到線蟲優(yōu)先爬向癌癥患者的尿液樣本。

研究團(tuán)隊(duì)用聚二甲基硅氧烷彈性體制作了一個(gè)芯片，該芯片的每一端都有一個(gè)孔，通過通道連接到中央腔室。研究人員將芯片放在瓊脂板上。在芯片的一端，他們添加了一滴來自肺癌細(xì)胞的培養(yǎng)基，在另一端，他們添加了來自正常肺成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)基。他們將蠕蟲放置在中央腔室中，一小時(shí)后，他們觀察到比正常培養(yǎng)基更多的蠕蟲爬向肺癌培養(yǎng)基。相比之下，具有odr-3氣味受體基因突變的蠕蟲沒有表現(xiàn)出這種優(yōu)先行為。

研究人員估計(jì)該裝置在檢測稀釋細(xì)胞培養(yǎng)基中癌細(xì)胞的有效性約為70%，他們希望通過使用之前暴露于癌細(xì)胞培養(yǎng)基的蠕蟲來提高該方法的準(zhǔn)確性和敏感度。通過優(yōu)化用于檢測培養(yǎng)肺癌細(xì)胞的芯片蠕蟲，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃繼續(xù)測試其在尿液、唾液甚至人類呼出氣體中的反應(yīng)，以確定該方法是否可以早期檢測患者的肺癌。在使用芯片蠕蟲的其他研究中，研究人員確定了將秀麗隱桿線蟲吸引到肺癌細(xì)胞的特定氣味分子，包括一種名為2-乙基-1-己醇的揮發(fā)性有機(jī)化合物。研究人員猜測，2-乙基-1-己醇的氣味可能類似于它們喜歡的食物氣味。

（來源：科技日報(bào)）

深海微生物抗癌分子機(jī)制發(fā)現(xiàn)

3月21日發(fā)表在《自然·化學(xué)生物學(xué)》上的論文，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校斯克里普斯海洋研究所研究人員揭示了一種被稱為salinosporamide A（又名馬里佐米）的海洋微生物是如何制造出有效抗癌分子的，他們首次了解了激活該分子的酶驅(qū)動(dòng)過程。

1990年，斯克里普斯海洋研究所的微生物學(xué)家保羅·詹森和海洋化學(xué)家比爾·芬尼克在熱帶大西洋的沉積物中發(fā)現(xiàn)了salinosporamide A?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)這種海洋微生物可治療癌癥。他們雖分離出了其他salinosporamide類藥物，但salinosporamide A具有其他藥物所沒有的特征，包括抗擊癌細(xì)胞的生物活性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為SalC的酶組裝了salinosporamide分子特有的抗癌“彈頭”?？茖W(xué)家正利用salinosporamide分子進(jìn)行治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的第三階段臨床試驗(yàn)。斯克里普斯海洋學(xué)和斯卡格斯藥學(xué)學(xué)院的特聘教授布拉德利·摩爾說，該分子具有跨越血腦屏障的特殊能力，這就是它在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展的原因。這種分子有一個(gè)很小但很復(fù)雜的環(huán)結(jié)構(gòu)。它最初是一個(gè)線性分子，可折疊成更復(fù)雜的圓形。

研究人員表示，大自然制造SalC酶的方式非常簡單，它在生物學(xué)中很常見，它參與人體脂肪酸和微生物中紅霉素等抗生素的生成。此外，SalC酶進(jìn)行的反應(yīng)與一般的酮合酶非常不同。一般的酮合酶是一種幫助分子形成線性鏈的酶。相比之下，SalC通過形成兩個(gè)復(fù)雜的、反應(yīng)性的環(huán)結(jié)構(gòu)來制造salinosporamide。

基于這些信息，科學(xué)家們現(xiàn)在或能制造出這種復(fù)雜環(huán)結(jié)構(gòu)的酶，為未來研究抑制各類疾病的治療方式打開了新大門。

（來源：科技日報(bào)）

Cancer Research揭示全基因組倍增是人類腫瘤非整倍體變異的主要決定因素

近日，以色列特拉維夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院人類分子遺傳學(xué)和生物化學(xué)系科研團(tuán)隊(duì)在Cancer Research發(fā)表了題為“Whole-genome duplication shapes the aneuploidy landscape of human cancers”的研究文章。研究團(tuán)隊(duì)分析了來自22種腫瘤類型的5 586例WGD-腫瘤和3 435例WGD+腫瘤臨床樣本，確定了WGD-與WGD+腫瘤中不同的非整倍體模式和染色體-臂遺傳相互作用，并在人類癌細(xì)胞系中進(jìn)行了驗(yàn)證 。結(jié)果顯示，WGD塑造了人類腫瘤的非整倍體景觀，是人類腫瘤非整倍體變異進(jìn)化的主要決定因素。

該研究比較了癌癥基因組圖譜（TCGA）多種腫瘤類型中WGD-和WGD+腫瘤的非整倍體情況，并使用人類結(jié)腸癌細(xì)胞系的基因匹配系統(tǒng)研究了WGD與非整倍體之間的關(guān)系，證實(shí)WGD和非整倍體之間的相互作用對(duì)腫瘤的進(jìn)化非常重要，突出了在癌癥非整倍體的分析和建模中考慮基因組狀態(tài)的必要性。

（來源：醫(yī)脈通）