劉 昭 張 帆 向貴圓 郭武棟 趙 琨, 劉躍華

（1 清華大學(xué)萬科公共衛(wèi)生與健康學(xué)院 北京 100084；2 國家衛(wèi)生健康委衛(wèi)生發(fā)展研究中心 北京 100191；3 國家衛(wèi)生健康委國家藥物和衛(wèi)生技術(shù)綜合評估中心 北京 100191；4 中國藥科大學(xué) 江蘇 南京 211198；5 首都醫(yī)科大學(xué)國家醫(yī)療保障研究院 北京 100037）

近年來，我國新藥審評審批速度不斷加快，2017年國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》，為創(chuàng)新藥物的研發(fā)與上市創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境。目前可實現(xiàn)進入專門審批通道的罕見病藥品3 個月之內(nèi)完成審評，其他臨床急需藥品6 個月之內(nèi)完成審評，大大縮短了新藥上市時間。與此同時，隨著醫(yī)保談判常態(tài)化與醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整，創(chuàng)新藥進入醫(yī)保目錄的準入數(shù)量、準入速度都得到提升。創(chuàng)新藥的快速上市和醫(yī)保準入，在提高臨床治療能力、藥品可及性、患者可負擔(dān)性的同時，其高昂的價格也對醫(yī)保支付標準的制定帶來挑戰(zhàn)。尤其當部分創(chuàng)新藥品上市時間短、治療附加效益尚不明確，或者患者亞組健康收益不確定時，支付方還將面臨一系列財務(wù)或健康風(fēng)險。本文將基于風(fēng)險的定義及創(chuàng)新藥特性，從不同角度分析創(chuàng)新藥準入存在的風(fēng)險，并分類梳理基于風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議(Risk-Sharing Agreement, RSA)的風(fēng)險管理案例，立足我國創(chuàng)新藥上市和準入實情，提出RSA 應(yīng)用層面的相關(guān)建議，以期為我國創(chuàng)新藥準入決策提供參考。

1 創(chuàng)新藥準入的風(fēng)險分析

風(fēng)險被認為是“對個人或公共利益產(chǎn)生不利影響事件的不確定性和損害程度的綜合反映”，包含兩個基本要素：不利后果與不確定性[1]。為減輕損失程度和降低不良事件概率，需要通過風(fēng)險識別、風(fēng)險評估、風(fēng)險處置、風(fēng)險溝通、風(fēng)險監(jiān)測與更新等環(huán)節(jié)來實現(xiàn)風(fēng)險管理。創(chuàng)新藥準入的風(fēng)險包含3 個價值角度：一是臨床價值角度，包括藥品的療效優(yōu)勢、安全性與副作用；二是經(jīng)濟價值角度，包括健康收益、成本效益、醫(yī)保基金預(yù)算影響；三是社會價值角度，即患者用藥的可及性與可支付性、對人群健康效益的影響等[2]。以下將從藥品定價機制、信息不對稱、藥品供付雙方三個角度，對創(chuàng)新藥準入的風(fēng)險展開分析。

從藥品定價機制角度看，定價的基礎(chǔ)應(yīng)是患者用藥后的實際療效，但創(chuàng)新藥往往只能提供臨床試驗效果，長期治療效果存在不確定性，導(dǎo)致定價不合理的風(fēng)險。通常這種不確定性帶來的風(fēng)險應(yīng)該由保險人、患者(被保險人)、醫(yī)療提供者以及藥物生產(chǎn)者共同承擔(dān)。但在傳統(tǒng)藥物定價機制中，這種風(fēng)險僅僅由保險人、被保險人以及醫(yī)療提供者分擔(dān)，藥廠則事先接受固定價格，不用承擔(dān)事后藥品醫(yī)療質(zhì)量結(jié)果保證風(fēng)險[3]。

從信息不對稱角度看，由于創(chuàng)新藥的特殊性，政府或保險機構(gòu)對藥品的安全性、有效性等質(zhì)量信息，藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售的真實成本及廠商可接受價格難以得知。此外，創(chuàng)新藥的臨床試驗樣本量通常有限，臨床療效與安全性證據(jù)仍有待上市后研究和真實世界數(shù)據(jù)加以補充完善。因此，支付方對于將創(chuàng)新藥物納入醫(yī)保報銷往往十分謹慎：如果臨床實踐證明新藥效果不如預(yù)期，而保險機構(gòu)卻制定了較高的支付價格，則可能引發(fā)醫(yī)?；鹭攧?wù)風(fēng)險；如果臨床實踐證明新藥效果符合甚至高于預(yù)期，而保險機構(gòu)為控制預(yù)算拒絕補償，或制定的支付價格過低致使廠商退出藥品市場，則可能影響藥品可及性，導(dǎo)致患者健康受損[4]。

從藥品供付雙方看，藥品供方的風(fēng)險主要表現(xiàn)為支付方提供的總費用無法負擔(dān)總投入，支付方的風(fēng)險則主要表現(xiàn)為支付的總費用高于藥品帶來的總健康收益。國外藥企開發(fā)單個新藥的平均成本在8 億美元以上[5]，而支付方通常不參與預(yù)先分擔(dān)創(chuàng)新成本，因此在創(chuàng)新藥上市早期，藥企承擔(dān)著巨大的資金壓力和風(fēng)險。此外，藥品在不同國家上市后，相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)和專利能否得到法律的充分保護，是否有競品、仿制藥搭便車，是否有與訂單相適應(yīng)的生產(chǎn)能力等，也都是藥企需要考慮和應(yīng)對的問題。而對于支付方，創(chuàng)新藥入市以后，為盡快提高可及性，支付方可能會將真實世界證據(jù)不足、長期效果未知的藥品納入支付范圍，因此存在為創(chuàng)新藥支付的增量價格高于最終獲得的增量效果的風(fēng)險。同時，由于預(yù)算有限，如果實際用藥人數(shù)遠多于預(yù)估人數(shù)，創(chuàng)新藥高昂的價格可能造成預(yù)算超支、醫(yī)保基金穿底。這兩種風(fēng)險的存在都可能削弱健康公平，影響群體健康收益最大化。

2 基于風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議的風(fēng)險管理案例

風(fēng)險分擔(dān)在衛(wèi)生政策研究領(lǐng)域尚屬較新的概念[1,3,5],不同文獻使用了不同術(shù)語、定義和分類法對這些協(xié)議進行區(qū)分歸類[1-3,5,7,8]。本文參考國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會（Health Technology Assessment international, HTAi）[3,8]對RSA的定義，即生產(chǎn)者/制造商和付款人/提供者之間的協(xié)議，允許在特定條件下獲得（覆蓋/補償）衛(wèi)生技術(shù)。這類協(xié)議通過限定付款條件或增設(shè)附加服務(wù)等方式，應(yīng)對技術(shù)性能的不確定性，最大限度地提高其有效利用率或控制預(yù)算影響。根據(jù)協(xié)議雙方分擔(dān)的風(fēng)險內(nèi)容的不同，可將RSA 分成3 類（見圖1）。

圖1 風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議分類

2.1 基于財務(wù)的協(xié)議 （Financial-Based Agreements）

協(xié)議雙方分攤基金預(yù)算風(fēng)險，包括量價協(xié)議(Price-Volume Agreements) 和使用上限協(xié)議(Utilization Caps)。量價協(xié)議中，藥品供付雙方事先預(yù)估患者人數(shù)，并基于其市場容量進行價格磋商，支付價格與預(yù)期銷量掛鉤，即以量換價；若超過約定的銷量上限，藥廠需降低銷售價格或歸還部分銷售額。使用上限協(xié)議則需雙方提前約定好支付總額、治療劑量或療程、患者數(shù)量的上限，實踐過程中超過的部分通常由藥廠承擔(dān)。

丙肝的直接抗病毒藥物（Direct-Acting Antiviral Agents, DAAs）能夠通過直接抑制HCV 蛋白酶、RNA 聚合酶或病毒的其他位點來清除HCV，減輕或清除肝損害，相較于傳統(tǒng)方案，療程時間顯著縮短且治愈率大幅提高。2014年，DAAs 在澳大利亞上市，2016年DAAs 被納入藥品福利計劃(Pharmaceutical Benefits Scheme, PBS)時，澳大利亞政府與制藥公司達成如下協(xié)議：5年內(nèi)支付10 億澳元，用以覆蓋所有丙肝患者DAAs 的用藥需求，期間藥品按需供應(yīng)（10 億澳元既是保底預(yù)算，又是總預(yù)算），該模式也稱“Netflix”[6]。這是基于財務(wù)的風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議的一種特殊形式，其實質(zhì)為供付雙方對幾年內(nèi)患者需求和藥品價格有一定的預(yù)測，進而達成協(xié)議，供方能夠獲得可控、定量的回報，支付方也能夠避免預(yù)算超支。

2007年開始，匈牙利政府針對部分安全性、有效性明確的藥物，與藥品供方展開磋商，并簽訂了一系列基于財務(wù)的協(xié)議。協(xié)議主要內(nèi)容有：支付方與供方首先約定報銷價格和預(yù)算上限，將藥品費用納入報銷范圍；若該藥年銷售額未超過預(yù)算上限，則供方年底將其年報銷額度的12%返給政府；若預(yù)算不足，供方還須按照商定的方案支付額外費用，其中超支9%以內(nèi)的部分由政府和供方共同承擔(dān)（供方支付比例較高），超支9%以上的部分全部由供方承擔(dān)。該協(xié)議對藥品費用進行分段管理，能夠?qū)㈩A(yù)算支出控制在109%的風(fēng)險范圍內(nèi)[7]。

2.2 基于療效的協(xié)議 （Performance-Based Agreements）

協(xié)議雙方分擔(dān)健康結(jié)果風(fēng)險，包括證據(jù)發(fā)展支付(Coverage with Evidence Development,CED)、按節(jié)點支付(Conditional Treatment Continuation, CTC)和按療效支付(Performance Linked Reimbursement,PLR)。證據(jù)發(fā)展支付可用于現(xiàn)有臨床證據(jù)不足而患者急需的創(chuàng)新藥，支付方先按照藥廠設(shè)定的價格支付一段時間，預(yù)定時間結(jié)束后，根據(jù)收集的證據(jù)決定支付是否繼續(xù)/增加/取消。按節(jié)點支付可用于長期效果不明確的創(chuàng)新藥，協(xié)議雙方一般約定1 個或多個治療目標（即節(jié)點），通常為替代終點、生物標志物等；藥廠則在初始治療階段提供折扣/免費藥品，一旦達到治療目標，支付者將繼續(xù)為患者提供補償。按療效支付可用于臨床證據(jù)較充分，但真實世界應(yīng)用結(jié)果尚不明確的藥品，藥廠承諾藥品的長期治療效果，支付方據(jù)此設(shè)定支付價格，并限定支付時間；若藥品最終未能達到預(yù)期結(jié)果，藥廠需還款、退款或降價，結(jié)果指標可以是替代終點或生物標志物、長期臨床數(shù)據(jù)、治療依從性指標等。

Kymrial 是一種新型細胞療法，基于嵌合抗原受體T 細胞（Chimeric Antigen Receptor T cell，CAR-T）治療原理，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤治療上有著顯著的療效。2018年，Kymrial 關(guān)鍵性臨床試驗ELIANA 顯示：79 名受試者24 個月內(nèi)，83%的患者出現(xiàn)完全緩解或完全緩解伴血細胞計數(shù)恢復(fù)不全；大部分患者顯示出明顯和持久的療效。然而作為一項單臂Ⅱ期臨床試驗，ELIANA 所覆蓋的患者人群、追溯的治療時間，以及提供的證據(jù)質(zhì)量都十分有限。如果直接納入支付范疇，支付方為價值不足的治療付費的風(fēng)險極高。因此美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心(Centers for Medicare and Medicaid Services,CMS)雖然同意將該療法納入支付范疇，同時也與供方達成“按節(jié)點支付”的協(xié)議，即只為在治療第一個月內(nèi)見效的患者支付治療費用，其中患者自付20%，其余全部由CMS 承擔(dān)[8]。這一協(xié)議，使支付方只為有健康收益的治療付費，以確保醫(yī)保資金的使用效率。

Gliptins 是一種二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑型口服降糖新藥，有實驗數(shù)據(jù)表明，Gliptins 較二甲雙胍表現(xiàn)出更好的耐受性，降低HbA1c①HbA1c：糖化血紅蛋白的核心組成部分，能夠有效地反映糖尿病患者過去1～2 個月內(nèi)血糖控制的情況，是糖尿病控制的重要監(jiān)測指標。的效果持續(xù)時間也更長；由于二者機制互補，該藥現(xiàn)階段多與二甲雙胍聯(lián)用，能夠進一步降低HbA1c 水平。該藥在2016年進入法國市場時，法國衛(wèi)生產(chǎn)品經(jīng)濟委員會（France's Health Care Products Economic Committee, CEPS） 只同意提供較低的溢價[9,10]，其后供方說服了支付方進行一項大規(guī)模的真實世界研究，以證明Gliptins 在提高患者耐受性和延緩疾病進展方面的作用。CEPS 最終認可了更高的價格，同時約定了按療效支付的協(xié)議：如果研究不支持供方提供的效果保證，供方需要償還所有銷售價格和初始價格之間的差額。這一協(xié)議符合按價值付費的內(nèi)涵，顯示出支付方對新藥價值的認可和對創(chuàng)新的支持；同時也將藥品真實世界應(yīng)用的健康結(jié)果不確定風(fēng)險控制在一定范圍內(nèi)。

Repatha 和Praluent 均 為PCSK9 抑制劑。臨床證據(jù)顯示，這兩種藥都能顯著降低血液中低密度脂蛋白及膽固醇的濃度，該作用提示：Repatha 和Praluent 具有預(yù)防心血管疾病的重要潛力；然而尚缺乏臨床或真實世界證據(jù)，直接說明這兩種藥物在降低心臟病發(fā)作、中風(fēng)和其他心血管疾病方面的實際保護效果。美國信諾保險集團（Cigna）與藥商達成按療效支付的協(xié)議，以協(xié)議價格為旗下適應(yīng)癥患者支付Repatha 或Praluent 的費用，同時跟蹤患者收集真實世界證據(jù)，研究患者是否正在獲得收益：如果藥品長期使用仍能顯著降低血液中低密度脂蛋白及膽固醇的濃度，那么協(xié)議價格不變；如果不能，則按照約定調(diào)低價格，增加折扣。Cigna 認為如果藥物發(fā)揮預(yù)期作用，那么保險公司理論上可以在未來的心血管并發(fā)癥上節(jié)省資金，從而使Cigna 在藥物投資上獲得回報[11]。該協(xié)議體現(xiàn)了患者健康綜合管理的思路，分析患者長期健康指標與疾病控制/系統(tǒng)、器官功能的關(guān)系，構(gòu)建關(guān)鍵指標-健康效果-支付價格的聯(lián)動機制，不僅能夠回避藥品長期健康收益低于預(yù)期的風(fēng)險，還能促進患者疾病控制，提高整體干預(yù)水平，降低醫(yī)療總費用。

2.3 增值協(xié)議（Value-Added Agreements）

協(xié)議雙方分攤藥品應(yīng)用相關(guān)費用風(fēng)險，包括配套方案(Supporting Programs)和免費/折扣附加產(chǎn)品(Free/Discount Add-ons)。配套方案中，藥廠需提供教育、培訓(xùn)、物流支持等服務(wù)，輔助醫(yī)生或醫(yī)療機構(gòu)進行患者管理，以確?；颊攉@得最佳治療。免費/折扣附加產(chǎn)品中，藥廠需免費提供藥品相關(guān)附加產(chǎn)品，或給予一定折扣，這些產(chǎn)品一般為輔助診斷技術(shù)或輔助藥品等，具備提高藥品治療效果等支持作用。

對腫瘤靶向藥的伴隨診斷（Companion Diagnostics,CDx）技術(shù)進行支付也適用于增值協(xié)議的思路。腫瘤靶向藥的合理使用需要明確對應(yīng)的基因型靶點，CDx 是判斷適宜人群的前提條件。澳大利亞政府針對CDx 的支付策略為：CDx 通過審批上市后兩年內(nèi)由供方免費提供，支付方根據(jù)兩年的應(yīng)用結(jié)果判斷是否納入支付范圍，納入以后由政府承擔(dān)后續(xù)費用。我國臺灣健保目錄將部分靶向藥連同CDx 技術(shù)一并納入，相關(guān)費用由提供靶向藥的制藥公司承擔(dān)[12]。

2.4 小結(jié)

從Ⅲ期臨床試驗、獲準上市，到上市后使用及再評價，創(chuàng)新藥在生命周期的不同階段面臨不同的風(fēng)險點，針對復(fù)雜多變的真實世界應(yīng)用場景，靈活的RSA 可組合使用，規(guī)避復(fù)合風(fēng)險?，F(xiàn)階段不少Ⅱ期臨床試驗結(jié)果或僅有單臂試驗結(jié)果的藥品獲批上市，安全有效性證據(jù)尚不充足情況下納入支付報銷，可采用證據(jù)發(fā)展類支付協(xié)議，一方面加快創(chuàng)新藥（臨床試驗前期表現(xiàn)優(yōu)異）的支付準入，提高藥品可及性。另一方面收集真實世界臨床使用數(shù)據(jù)，支持藥品中長期定價。另外，對于單次治療費用高昂、同時潛在健康收益極大的創(chuàng)新藥，還可采用按節(jié)點支付，分散多時間節(jié)點評估療效后支付，緩解支付壓力，同時規(guī)避為無效治療付費風(fēng)險。對于已上市且完成Ⅲ期臨床試驗、但長期效果尚不明確的藥品，若直接納入支付并廣泛應(yīng)用于患者群體，存在真實世界應(yīng)用效果及群體收益低于臨床試驗結(jié)果的風(fēng)險，可通過按療效支付，減輕財務(wù)風(fēng)險，同時確?；颊呷后w健康收益。對于已上市一段時間、療效明確、同類產(chǎn)品較多的藥品，可采用基于財務(wù)的協(xié)議，量價掛鉤控制總費用。增值協(xié)議可適于藥品上市后的多個階段控制附加風(fēng)險。RSA 應(yīng)用特點與產(chǎn)品周期關(guān)系如圖2所示。

圖2 RSA 應(yīng)用特點與產(chǎn)品周期關(guān)系示意圖

3 我國創(chuàng)新藥準入風(fēng)險管理的相關(guān)建議

3.1 探索RSA 在我國創(chuàng)新藥準入方面的應(yīng)用

在我國，RSA 的應(yīng)用實踐有限，目前僅在商業(yè)健康險范圍內(nèi)，針對部分高價藥品（抗腫瘤藥、罕見病用藥等）進行了一些探索；而患者就醫(yī)費用的主要分擔(dān)方—基本醫(yī)療保險，受限于籌資支付機制及數(shù)據(jù)可獲得性等問題，尚未展開應(yīng)用探索。全球范圍內(nèi)，基于財務(wù)的協(xié)議應(yīng)用范圍較為廣泛，在發(fā)達國家、地區(qū)有著十年以上的應(yīng)用經(jīng)驗，能夠加快藥品準入、減輕患者負擔(dān)，并較好地控制醫(yī)?；痤A(yù)算。同時，這類協(xié)議對真實世界數(shù)據(jù)收集整合水平及相關(guān)配套執(zhí)行要求較低，可作為醫(yī)保部門與藥品生產(chǎn)商增強協(xié)作、提高基金利用效率的早期探索方案。

據(jù)此，建議探索RSA 在我國創(chuàng)新藥準入方面的應(yīng)用：設(shè)計適宜我國國情的風(fēng)險分擔(dān)與結(jié)算機制，以創(chuàng)新藥為切入點，提高醫(yī)保基金統(tǒng)籌層次和測算水平，使基金支付方能夠?qū)崟r監(jiān)測創(chuàng)新藥使用情況，精準控制基金消耗。同時基于不斷提升的信息化水平，構(gòu)建支付方與藥品生產(chǎn)商的溝通協(xié)作平臺、制度，也使藥品生產(chǎn)商能夠及時獲得反饋，調(diào)整產(chǎn)能配給，提高市場運行效率。通過率先引入基于財務(wù)的協(xié)議，藥品供付雙方可以積累風(fēng)險分擔(dān)經(jīng)驗，建立完善配套機制，提高真實世界數(shù)據(jù)收集、分析、運用水平，進而基于不同創(chuàng)新藥的風(fēng)險類型，嘗試靈活多樣的RSA 組合，進一步提高風(fēng)險分擔(dān)水平，為實現(xiàn)風(fēng)險的科學(xué)、長期、有效控制奠定基礎(chǔ)。

3.2 依托試點醫(yī)院開展創(chuàng)新藥上市后再評價

準確完善的創(chuàng)新藥長期臨床效果數(shù)據(jù)是開展基于療效的協(xié)議的基礎(chǔ)，也是控制健康收益風(fēng)險的前提。建議加強醫(yī)療、醫(yī)藥、醫(yī)保協(xié)作，讓藥品供付雙方都能參與藥品使用過程，簽訂基于證據(jù)的按療效支付協(xié)議，雙方共擔(dān)健康結(jié)果風(fēng)險。實踐中，需要構(gòu)建能夠全面、準確地收集、測量、評價、匯總數(shù)據(jù)的信息支撐體系，同時配備具有專業(yè)水平的醫(yī)療團隊，優(yōu)化實施環(huán)境，指導(dǎo)患者診療用藥過程。建議在充分考慮數(shù)據(jù)來源的廣泛性和代表性的基礎(chǔ)上，遴選相關(guān)基礎(chǔ)設(shè)施完備、醫(yī)療科研水平較高的醫(yī)院納入試點工作，針對臨床急需但證據(jù)不足的創(chuàng)新藥，可在判斷是否納入醫(yī)保目錄前，先在試點醫(yī)院中應(yīng)用并持續(xù)收集藥品真實世界使用結(jié)果，明確其在臨床應(yīng)用中的安全性、有效性、適宜性、經(jīng)濟性等，并做出科學(xué)的評估與建議，實踐創(chuàng)新藥上市后再評價，并根據(jù)評價結(jié)果確定是否納入國家目錄及支付條件；同時積累RSA 應(yīng)用經(jīng)驗，擴大應(yīng)用水平。

3.3 構(gòu)建基于HTA 的創(chuàng)新藥價值評價體系

創(chuàng)新藥涉及疾病種類眾多，單純依靠臨床試驗結(jié)果、真實世界證據(jù)等，難以進行不同病種之間藥品的價值比較，在有限的醫(yī)?；痤A(yù)算下，不利于推動全民健康事業(yè)的發(fā)展。此外，部分創(chuàng)新藥因適用于多種疾病，其價值也難以通過現(xiàn)有的臨床試驗規(guī)則充分體現(xiàn)。因此，構(gòu)建能夠全面體現(xiàn)創(chuàng)新藥價值、定義清晰、且利益相關(guān)者均能認可的價值評價體系，聯(lián)動形成正向激勵的支付方式（進入醫(yī)保報銷目錄、提高報銷比例、擴大報銷范圍等），對于RSA 的簽訂也有著重要意義。

國際經(jīng)驗表明，衛(wèi)生技術(shù)評估（Health Technology Assessment, HTA）工具能夠科學(xué)整合信息，綜合判斷衛(wèi)生技術(shù)價值，提供有助于政府決策的證據(jù)集合。近年來，我國不斷拓展HTA在醫(yī)保目錄遴選、價格談判準入等方面的應(yīng)用，藥物經(jīng)濟學(xué)證據(jù)成為高價值創(chuàng)新藥支付的重要依據(jù)。建議利用HTA 工具，構(gòu)建創(chuàng)新藥價值評價體系，推動資源合理化配置，提高醫(yī)?；鹗褂眯?，在預(yù)算范圍內(nèi)將更多高價值創(chuàng)新藥納入報銷目錄。同時，建議完善HTA體系，鼓勵第三方HTA 機構(gòu)發(fā)展，明確評價主體、評價標準、評價技術(shù)要求、評價結(jié)果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化等關(guān)鍵問題，提高評價結(jié)果的客觀性和規(guī)范性，形成科學(xué)的創(chuàng)新藥價值判斷結(jié)果，助力支付風(fēng)險管理。