譚靜 ，黃曉玲 ，黃平 *，梁麗君

腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）是由漢坦病毒屬病毒感染引起的自然疫源性急性傳染病，以腎功能損害、高熱、毛細(xì)血管損傷和低血壓休克為主要臨床表現(xiàn)；多在亞歐地區(qū)流行，是我國法定報告?zhèn)魅静。ㄒ翌悾┲唬?-3］。我國是HFRS高發(fā)地區(qū)，病原體包括漢坦病毒（hantan virus，HTNV）和漢城病毒（seoul virus，SEOV）2個血清型；人類通過接觸嚙齒動物或其排泄物而感染［2］。

俄羅斯2000—2017年HFRS年均發(fā)病率為4.9/10萬，病死率達(dá)0.4%［4］。黑龍江省是國內(nèi)最早發(fā)現(xiàn)HFRS的區(qū)域，2018年發(fā)病率為3.3/10萬，男性病例數(shù)是女性的3倍，以41～60歲農(nóng)民為主要發(fā)病人群［5］；山東省2004—2017年年均發(fā)病率為15.30/10萬，病死率為1.18%，相對濕度與HFRS流行呈負(fù)相關(guān)［6］；而廣東省2004—2014年年發(fā)病率呈逐年上升趨勢〔（0.069～0.328）/10萬〕［7］。韓國學(xué)者PARK等［8］報告，6名醫(yī)護(hù)人員在接觸HTNV血清型的HFRS患者后出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀，2名醫(yī)護(hù)人員伴有HFRS IgG抗體水平升高，但無明確證據(jù)顯示HTNV在人與人之間傳播。目前，HFRS依然是亞歐地區(qū)的一種不能忽視的急性傳染病。

王玲等［9］報告淄博市HFRS具有春季和秋冬季兩個發(fā)病高峰，且發(fā)病具有聚集性特征。邵瑛琦等［10］利用2005—2014年湖南省HFRS流行資料，分別構(gòu)建差分整合自回歸滑動平均模型（autoregressive integrated moving average，ARIMA）和指數(shù)平滑模型以預(yù)測2015年HFRS流行特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ARIMA預(yù)測效果更佳（RMSESARIMA=16.28，MAPESARIMA=13.18%）。廣東地區(qū)位于中國大陸東南部（北緯20° 13′～25°31′，東經(jīng)109°39′～117°19′），屬于亞熱帶季風(fēng)氣候；面積為17.97萬平方公里，轄區(qū)內(nèi)有21個地級市。廣東省氣候具有氣溫高、降水多、日照長的特征。余靚等［7］曾描述2004—2014年廣東省HFRS流行特征并分析存在的防治措施缺陷，此后對HFRS防控有所加強(qiáng)；但從流行特征報告來看，尚存在某些防控短板。為此，本研究收集廣東省2015—2021年HFRS流行資料，描述其聚集性特征，發(fā)現(xiàn)存在的薄弱環(huán)節(jié)，探索氣象因素對HFRS流行特征的影響，為制定防控策略提供與時俱進(jìn)的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2015年1月至2021年6月廣東省HFRS資料、人口信息（截至2020年末，常住總?cè)丝谶_(dá)11 520.6萬，男/女比例為1.095：1）源自中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)（https://10.249.6.18:8881/cdc/login）。氣象資料源自國家氣象科學(xué)數(shù)據(jù)中心（http://data.cma.cn/site/index.html），氣象監(jiān)測點包括7個市：廣州市、河源市、汕頭市、韶關(guān)市、深圳市、湛江市和肇慶市。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及病例定義 根據(jù)《流行性出血熱診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS273—2008）》［11］，結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行診斷。臨床診斷病例是指具有流行病學(xué)接觸史，伴有典型臨床癥狀，或血常規(guī)、尿常規(guī)或血生化指標(biāo)出現(xiàn)異常。確診病例是指臨床診斷病例的血清特異性IgM抗體陽性，或恢復(fù)期血清特異性IgG抗體滴度比急性期升高4倍及以上，或標(biāo)本中檢出HTNV RNA，或從標(biāo)本中分離出HTNV。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 HFRS資料和人口信息 HFRS資料包括：病例報告地、病例現(xiàn)居住地、發(fā)病時間、死亡時間、年齡、性別、職業(yè)等。人口信息包括：常住總?cè)丝诩靶詣e比例。發(fā)病率（incidence rate）=一定時期內(nèi)某人群中HFRS新發(fā)確診病例數(shù)/同期常住人口數(shù)。病死率（fatality rate）=一定時期內(nèi)因HFRS死亡數(shù)/同期HFRS確診病例數(shù)；變 異 系 數(shù)（coefficient of variation，CV）=均 數(shù)（）/標(biāo)準(zhǔn)差（s）×100%。

1.3.2 氣象資料 包括：平均氣壓（average pressure，AP）、 平 均 相 對 濕 度（average relative humidity，ARH）、平均氣溫（average temperature，AT）、最高氣溫（maximum temperature，MaT）、最小相對濕度（minimum relative humidity，MRH）、最低氣溫（minimum temperature，MiT）、20時 至 后 1 d 20時 降 水 量（precipitation，PR）、日照時數(shù)（sunshine duration，SD）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Excel 2013整理HFRS和氣象資料，使用SPSS 23.0（SPSS Inc.，Chicago，IL）對HFRS病例資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，多組間比較采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗。通過兩步聚類（Two-Step Cluster）處理分類變量和連續(xù)變量信息，分析HFRS病例的聚集性分布特征；通過偏相關(guān)性分析，初步探索HFRS月病例數(shù)與氣象因素間的相關(guān)性；使用ARIMA分別開展Ljung—Box Q檢驗、自相關(guān)系數(shù)函數(shù)（autocorrelation coefficient function，ACF）和偏自相關(guān)系數(shù)函數(shù)（partial autocorrelation coefficient function，PACF）方法；ARIMA（p，d，q）擬合包括時間序列平穩(wěn)化的非季節(jié)性差分處理、ACF和PACF診斷模型及參數(shù)估計。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HFRS流行概況 廣東省2015—2021年報告HFRS確診病例1 717例（按現(xiàn)居住地），其中戶籍為廣東省1 627例（94.76%），戶籍為外省90例；發(fā)病率從2015年的0.30/10萬逐年下降至2020年的0.12/10萬（χ2趨勢=149.70，P＜0.001）。戶籍為廣東省的臨床診斷病例為690例，臨床診斷病例與確診病例的比例為1∶2.36（690/1 627）。按月統(tǒng)計，臨床診斷病例與確診病例呈弱相關(guān)性（r=0.551，P＜0.001），見圖1。

圖 1 廣東省HFRS流行特征時間分布Figure 1 Time-series distribution of HFRS cases in Guangdong

6余年間，廣東地區(qū)HFRS病例共死亡3例，其中2016年2例，2019年1例，病死率分別為0.5%（2/410）和0.3%（1/288）；平均病死率為0.18%（3/1 627）。此外，2016年臨床診斷病例死亡1例。

2.2 HFRS流行特征

2.2.1 地區(qū)分布 2015—2021年戶籍為廣東省確診病例中廣州（495例）、東莞（294例）和深圳（240例）共占63.24%，見表1。2015—2020年廣東省各市HFRS年均發(fā)病率為（0.02～0.63）/10萬，最高的是珠海（0.63/10萬）、廣州（0.56/10萬）和東莞（0.55/10萬）。廣東省報告外省病例中，廣州最多（66%，59/90），其次為佛山（18%，16/90）、深圳（6%，5/90）和東莞（4%，3/90）。

表1 廣東省2015—2021年HFRS確診病例地區(qū)分布情況Table1 Distribution of HFRS cases in Guangdong from 2015 to 2021

2.2.2 季節(jié)分布 戶籍為廣東省確診病例發(fā)病季節(jié)峰值出現(xiàn)在1月（12.72%，207/1 627）和3～5月（34.85%，567/1 627）；2015—2016年發(fā)病季節(jié)峰值出現(xiàn)在1～3月，2018年發(fā)病季節(jié)峰值出現(xiàn)在1月。

2.2.3 人群分布

2.2.3.1 性別 2015—2021年戶籍為廣東省HFRS確診病例中男/女比例為3.11∶1（1 231/396），其中2018年最低（2.69∶1，218/81），2020年最高（5.65∶1，113/20）；年均確診病例中男性均多于女性〔（193±57）例與（63±25）例〕，年均確診病例中男性CV明顯低于女性（30%與41%）。不同年份戶籍為廣東省HFRS確診病例性別分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2.3.2 年齡 2015—2021年戶籍為廣東省HFRS確診病例中25～50歲年齡組占62.75%（1 021/1 627），其中30～40歲年齡組病例呈上升趨勢（2015年21.65%，2016年 19.81%，2017年 23.57%，2018年 24.42%，2019年 25.57%，2020年 29.32%），40～50歲 呈 下降 趨 勢（2015年 29.88%，2016年 29.56%，2017年25.36%，2018年 22.74%，2019年 25.00%，2020年20.30%）。不同年份戶籍為廣東省HFRS確診病例年齡比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2.3.3 職業(yè) 2015—2021年戶籍為廣東省HFRS確診病例中職業(yè)主要由待業(yè)（24.46%，398/1627）、商業(yè)服務(wù)（16.41%）、工人（15.80%）和農(nóng)民（14.01%）構(gòu)成。不同年份戶籍為廣東省HFRS確診病例職業(yè)構(gòu)成比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2015—2021年戶籍為廣東省HFRS確診病例特征分析（n=1 627）Table 2 Analysis of population characteristics of HFRS cases in Guangdong from 2015 to 2021

2.2.4 HFRS發(fā)病聚集性分析 根據(jù)HFRS病例發(fā)病地區(qū)、發(fā)病季節(jié)、診斷時間、死亡時間和年齡因素，對確診病例進(jìn)行聚集性分析發(fā)現(xiàn)，病例的時空聚集性的地區(qū)呈2類，廣州聚集〔占38.3%；其中廣州為代表（75.6%）〕和東莞聚集〔占61.7%；其中東莞為代表（27.8%）〕。廣州聚集和東莞聚集HFRS病例的平均年齡分別是44.9歲和39.9歲。

2.3 HFRS月發(fā)病數(shù)與氣象因素的ARIMA分析

2.3.1 HFRS月發(fā)病數(shù)與氣象因素的相關(guān)性 將HFRS月發(fā)病數(shù)與8項氣象因素進(jìn)行偏相關(guān)性分析結(jié)果顯示，相關(guān)系數(shù)（除SD）峰值多出現(xiàn)延遲，其中MiT、AT、MaT、PR和AP相關(guān)系數(shù)峰值滯后4個月；ARH和MRH滯后2個月。

HFRS月發(fā)病數(shù)與MiT（r=0.506）、AT（r=0.505）、MaT（r=0.497）、PR（r=0.399）、ARH（r=0.361） 和MRH（r=0.340）呈正相關(guān)，與AP（r=-0.527）和SD（r=-0.421）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 HFRS月發(fā)病數(shù)與氣象因素的偏相關(guān)性分析（r值）Table 3 Analysis of partial correlation between monthly number of HFRS cases and meteorological factors in Guangdong

2.3.2 時間序列平穩(wěn)化處理 2015—2020年HFRS月發(fā)病數(shù)整體呈下降趨勢，1月和3～5月為高峰期（圖1）。為使時間序列平穩(wěn)，對逐月發(fā)病數(shù)進(jìn)行差分處理。序列經(jīng)過一階差分（d=1）處理后，時間序列趨于平穩(wěn)。

2.3.3 ARIMA診斷及參數(shù)估計 基于偏相關(guān)性分析結(jié)果（HFRS月發(fā)病數(shù)與氣象因素交叉相關(guān)系數(shù)峰值滯后0～4個月），以2015—2020年HFRS月發(fā)病數(shù)為因變量，氣象因素（ARH/MRH/PR/SD）的中位數(shù)為自變量，然后自變量依次分別滯后0～4個月，構(gòu)建ARIMA（1，1，0）。根據(jù)ARIMA參數(shù)分析（表4），獲得ARH4（β=0.805，P＜0.001），MRH4（β=0.890，P＜0.001） 和 PR2（β=-2.016，P＜0.001），SD2（β=-2.190，P=0.004），提示HFRS月發(fā)病數(shù)與濕度因素（ARH和MRH，Lag4M）、降水量（PR，Lag2M）和日照時數(shù)（SD，Lag2M）有關(guān)。

表4 HFRS發(fā)病數(shù)與氣象因素的ARIMA分析Table 4 ARIMA analysis of the monthly number of HFRS cases and meteorological factors

ARIMA（1，1，0）模型擬合統(tǒng)計量，納入ARH、MRH、PR和SD后，得到R2平穩(wěn)=0.710，R2=0.716，貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）=4.80，一階自回歸有統(tǒng)計學(xué)意義（β=-0.426，P=0.004）。Ljung—Box Q檢驗（Q=20.89，P=0.231）提示此殘差序列為白噪聲。根據(jù)擬合殘差序列的自相關(guān)和偏自相關(guān)分布圖（圖2），滯后24階內(nèi)的模型殘差自相關(guān)系數(shù)和偏自相關(guān)系數(shù)大多分布于置信區(qū)間內(nèi)（＞95%），揭示擬合模型有效。

圖 2 ARIMA（1，1，0）殘差序列自相關(guān)和偏自相關(guān)分布Figure 2 ARIMA（1，1，0） residual sequence autocorrelation and partial autocorrelation distribution

2.3.4 擬合評價 基于2015—2020年HFRS資料與氣象資料，使用ARIMA（1，1，0）對2021年1～6月發(fā)病數(shù)進(jìn)行預(yù)測（表5）。最高預(yù)測值（UCL）和最低預(yù)測值（LCL）分別是預(yù)測區(qū)間的上限和下限；預(yù)測2021年上半年共有HFRS病例96例，月相符率介于28%（2月）～80%（3月），1～6月相符率為（61±18）%。HFRS月發(fā)病數(shù)ARIMA擬合及預(yù)測結(jié)果顯示，2021年1～6月發(fā)病數(shù)預(yù)測值介于UCL和LCL之間（實線），見圖3。

圖3 HFRS發(fā)病數(shù)ARIMA擬合及預(yù)測Figure 3 ARIMA fitting and forecasting confirmed HFRS

表5 HFRS發(fā)病數(shù)擬合值與實測值比較Table 5 Comparison between the fitted value and the measured value of the number of HFRS cases

3 討論

近20年來，我國HFRS發(fā)病率明顯下降［12］；本研究中廣東省2015—2020年HFRS年均發(fā)病率為0.23/10萬，較先前報告（2004—2014年）略有上升（0.19/10萬）［7］；與鄰省湖南（2009—2019年，0.53/10萬）［13］和福建（2016—2018年，0.68/10萬）［14］相比，廣東省為低水平流行。

2015年后的4年內(nèi)HFRS發(fā)病率略有波動，隨后逐年下降，2020年降至最低（0.11/10萬）。HFRS發(fā)病率近年降低的原因可能包括：（1）城市化：城中村改造和城市化行動改善了農(nóng)村經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生水平，減少了易感人群暴露于嚙齒動物及其排泄物；（2）防控加強(qiáng)：包括HFRS相關(guān)的個人防護(hù)和滅鼠、“除四害”行動措施；（3）認(rèn)知度提升：群眾對自然疫源性疾病的防控認(rèn)知程度增強(qiáng)。然而，本研究中臨床診斷病例依然占有較高比例（29.78%，690/2 317），提示部分區(qū)域（農(nóng)村和城鄉(xiāng)結(jié)合部）的實驗室檢測技術(shù)存在短板。

廣州、東莞和深圳地區(qū)病例構(gòu)成比較高（63.24%，1 029/1 627），與該地區(qū)常住人口基數(shù)較大有關(guān)；統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)病例時間-空間聚集性呈2類，分別由廣州（75.6%）和東莞（27.8%）地區(qū)的HFRS病例構(gòu)成主體。珠海（0.63/10萬）發(fā)病率較高的原因可能是珠海人群暴露的概率較大。外省確診病例大部分出現(xiàn)在廣州（66%，59/90），這是否與該地區(qū)外來務(wù)工人員較多和暴露概率較高相關(guān)，值得進(jìn)一步探討。

與黑龍江HFRS性別比（男∶女=3∶1）相似［4］，本研究男女比為3.11∶1；年齡分布于25～50歲（62.75%），可能與該年齡組從事戶外活動的暴露有關(guān)。確診病例CV中，男性明顯低于女性（30%與41%），提示女性發(fā)病具有更大的偶然性。與福建地區(qū)甚至我國HFRS人群職業(yè)分布（農(nóng)民、家務(wù)及待業(yè)占64.78%）不同［12，14］，本研究職業(yè)分布包括待業(yè)、商業(yè)服務(wù)、工人和農(nóng)民（70.68%）等，且服務(wù)業(yè)病例略呈上升趨勢。城鄉(xiāng)結(jié)合部具有民居密度高、垃圾處理不及時、周邊衛(wèi)生設(shè)施簡陋的特點；廣州、東莞和深圳等地區(qū)城鄉(xiāng)結(jié)合部容納了大量外來人口，經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生發(fā)展不均衡，增加了人類接觸鼠類等嚙齒動物及其污染物的機(jī)會，易于發(fā)生和傳播HFRS。同時，這也可能是HFRS外省病例出現(xiàn)在廣州、佛山等地區(qū)的主要原因。

陳俊江等［1］研究發(fā)現(xiàn)，氣象因素變化可通過改變嚙齒動物的種群密度、繁殖周期、生活習(xí)性和帶毒率。本研究通過月發(fā)病例數(shù)與氣象因素的交叉相關(guān)性及ARIMA分析發(fā)現(xiàn)，月發(fā)病數(shù)與濕度因素（ARH/MRH）（Lag4M）、PR和SD（Lag2M）有關(guān)，與余靚等［7］在2004—2014年構(gòu)建的ARIMA（1，1，0）（0，1，1）結(jié)果類似（ARH，Lag4M；SD，Lag3M）；這提示前季度的濕度高和降水多，依然可增加本季度HFRS流行嚴(yán)重程度。偏相關(guān)性分析與ARIMA（1，1，0）分析結(jié)果不一致，可能與前者的單因素分析相關(guān)性有關(guān)。基于2015—2020年HFRS流行資料與氣象資料，根據(jù)2021年1—6月氣象資料預(yù)測HFRS流行特征，1～6月相符率為（61±18）%；該相符率差異可能與2021年上半年的新冠疫情防控而減少易感人群HFRS暴露、以及多因素影響（尤其是人為干預(yù)因素影響）相關(guān)。

廣東省雖屬于HFRS低發(fā)地區(qū)，但珠三角地區(qū)的聚集性病例依然影響較大。應(yīng)該積極應(yīng)對HFRS流行；建議采取的措施包括：（1）加強(qiáng)野外防護(hù)：野外勞作做好個人防護(hù)，減少暴露于嚙齒動物及其排泄物的機(jī)會；（2）加強(qiáng)環(huán)境治理：定期開展滅鼠、“除四害”行動，減少媒介的傳播作用；（3）提高診斷水平：培訓(xùn)農(nóng)村和城鄉(xiāng)衛(wèi)生院的醫(yī)護(hù)人員和加強(qiáng)醫(yī)療診治設(shè)施建設(shè)，及時主動采樣與檢測。

作者貢獻(xiàn)：譚靜進(jìn)行資料處理與論文撰寫；黃曉玲進(jìn)行資料收集與處理；黃平進(jìn)行研究設(shè)計、統(tǒng)計學(xué)處理，修改論文，對文章進(jìn)行分析和質(zhì)量控制；梁麗君進(jìn)行資料收集與結(jié)果分析。

本文無利益沖突。