謝劍華，劉苗苗，彭麗麗，張榮三，張洪珍*

本研究?jī)r(jià)值：

本研究發(fā)現(xiàn)綜合機(jī)體的免疫、炎癥和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)等形成的新指標(biāo)與老年非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者預(yù)后具有密切關(guān)系，該指標(biāo)考慮多個(gè)不同層面，具有更加全面評(píng)估患者情況的優(yōu)點(diǎn)，且具有簡(jiǎn)便、易獲得等特性，具有一定的研究?jī)r(jià)值。

本研究局限性：

（1）本研究基于臨床回顧性分析，存在選擇偏倚；（2）本研究樣本量較小，為單中心數(shù)據(jù)，僅從宏觀角度上分析研究指標(biāo)與非手術(shù)治療的老年NSCLC患者生存預(yù)后的關(guān)系。因此后續(xù)需開(kāi)展前瞻性、多中心和深層次研究進(jìn)一步探討。

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌仍是世界上發(fā)病率及死亡率較高的惡性腫瘤之一［1］。中國(guó)肺癌患者死亡人數(shù)約占全部癌癥死亡人數(shù)的四分之一，年齡是導(dǎo)致中國(guó)肺癌發(fā)病率及死亡率升高的最主要原因，其中≥65歲肺癌患者為主要群體［2］，而非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%以上［3］。臨床中通常將≥65歲的NSCLC患者稱為老年NSCLC［4］，如何降低該類患者的死亡率是不容忽視的問(wèn)題，有效的預(yù)后判斷指標(biāo)對(duì)于患者后續(xù)個(gè)體化治療具有重要意義。研究表明中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、衍生的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（derived neutrophil to lymphocyte ratio，dNLR）、血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systematic immune-inflammation index，SII）、晚期肺癌炎癥指數(shù)（advanced lung cancer inflammatory index，ALI）和血紅蛋白與NSCLC患者預(yù)后有內(nèi)在聯(lián)系［5-10］。本研究基于臨床回顧性數(shù)據(jù)探索發(fā)現(xiàn)，將治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血清白蛋白水平、體質(zhì)指數(shù)（BMI）以中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板計(jì)數(shù)×血紅蛋白水平/（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)×BMI×血清白蛋白水平）的計(jì)算方式形成新的指標(biāo)——系統(tǒng)免疫炎癥營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（systematic immune-inflammationnutritional index，SIINI），可能較NLR、dNLR、PLR、PNI、SII、ALI等指標(biāo)更具臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014-01-01至2018-06-30于河北省人民醫(yī)院初治的、年齡≥65歲的231例NSCLC患者的臨床資料，其中生存結(jié)局失訪5例。本研究已通過(guò)河北省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查〔審查號(hào)：2017科研倫審第29（號(hào)）〕。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理檢查確診的初治NSCLC患者；（2）年齡≥65歲；（3）未接受最佳支持治療的非手術(shù)治療患者；（4）治療前血液學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查結(jié)果等臨床資料完整的患者；（5）可隨訪到總生存期（overall survival，OS）的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷不明確或合并其他腫瘤；（2）僅接受最佳支持治療；（3）合并急性感染。

1.2 方法 收集患者的一般臨床資料，主要包括年齡（年齡分組：65～70歲、71～75歲、≥76歲）、性別、吸煙（吸煙定義參考2002年中國(guó)居民健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查［11］，吸煙指一生中連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月及以上，吸煙量達(dá)到100支者）、基礎(chǔ)疾病（若有以下一種及以上疾病則定義為有基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病）、BMI、病理類型、分化程度、臨床分期。肺癌的病理學(xué)診斷參考當(dāng)時(shí)最新的世界衛(wèi)生組織（WHO）肺癌組織學(xué)分類（2015年前采用2004版WHO肺癌組織學(xué)分類［12］，2015年后采用2015版WHO肺癌組織學(xué)分類［13］），臨床分期參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第八版TNM肺癌分期［14］。

收集患者的身高及體質(zhì)量并計(jì)算BMI〔BMI=體質(zhì)量 /身高2（kg/m2），其分組標(biāo)準(zhǔn)為：BMI＜18 kg/m2為體質(zhì)量過(guò)低，18 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2為體質(zhì)量正常，24 kg/m2≤ BMI＜28 kg/m2為超重，BMI≥ 28 kg/m2為肥胖〕［15］。治療前1周采集所有患者清晨空腹靜脈血，采用日本希森美康全自動(dòng)模塊式血液體液分析儀進(jìn)行血常規(guī)測(cè)定，采用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU5800型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行血清白蛋白水平測(cè)定。根據(jù)血常規(guī)、血清白蛋白水平、BMI計(jì)算NLR、dNLR、PLR、ALI、SII、PNI以及SIINI〔NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，dNLR=絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/（白細(xì)胞計(jì)數(shù)-絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)），PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，ALI=BMI×血清白蛋白水平/NLR，SII=血小板計(jì)數(shù)×NLR，PNI=血清白蛋白水平+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，SIINI=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板計(jì)數(shù)×血紅蛋白水平/（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)×BMI×血清白蛋白水平）〕。

1.3 隨訪 治療結(jié)束后通過(guò)門診復(fù)查、電話或短信等形式進(jìn)行隨訪；隨訪內(nèi)容包括患者的一般情況及復(fù)發(fā)/進(jìn)展?fàn)顩r、生存結(jié)局等；隨訪頻率為治療結(jié)束后2年內(nèi)2～3個(gè)月隨訪1次，2～5年內(nèi)半年隨訪1次，5年以上每年隨訪1次；隨訪終點(diǎn)事件為死亡；隨訪時(shí)間截至2020-02-01。OS定義為患者治療開(kāi)始到死亡或最后1次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示；繪制各指標(biāo)預(yù)測(cè)老年NSCLC預(yù)后的受試者工作特征（ROC）曲線，確定臨界值并應(yīng)用ROC曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)價(jià)值，若AUC＜0.5，則根據(jù)中位數(shù)取臨界值，根據(jù)各指標(biāo)臨界值分為高、低水平；采用Kaplan-Meier法計(jì)算OS并采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，使用Graphpad 8.0.2繪制生存曲線；采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析探討老年NSCLC預(yù)后的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料與各指標(biāo)臨界值 231例患者中65～70歲、71～75歲和≥76歲分別有128例、62例和41例；男156例，女75例；吸煙119例；合并基礎(chǔ)疾病124例；體質(zhì)量過(guò)低19例，體質(zhì)量正常120例，超重71例，肥胖21例；病理類型：腺癌128例，鱗癌103例，高分化患者45例，中分化患者77例，低分化患者109例；臨床分期：Ⅰ期20例，Ⅱ期29例，Ⅲ期69例，Ⅳ期113例；中位 BMI為 23.21（20.70，25.78 ）kg/m2；中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)為6.80（5.68，8.50）×109/L；中位中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為4.51（3.60，6.24）×109/L；中位淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為1.51（1.17，1.93）×109/L；中位血紅蛋白水平為127.00（112.00，140.00）g/L；中位血小板計(jì)數(shù)為275.00（219.00，395.00）×109/L；中位血清白蛋白水平為38.40（34.60，41.60）g/L；中位NLR為3.31（2.09，4.46）；中位 dNLR為 2.27（1.64，3.14）；中位 PLR為192.31（132.42，275.79）；中位ALI為27.37（163.59，459.85）；中位SII為905.34（532.00，1 575.00）；中位PNI為46.05（41.45，50.30）；中位 SIINI為 132.53（74.73，230.57）。 繪 制 NLR、dNLR、PLR、PNI、SII、ALI和SIINI預(yù)測(cè)老年NSCLC患者預(yù)后的ROC曲線，AUC分別為0.597、0.591、0.617、0.397、0.619、0.378和 0.638，NLR、dNLR、PLR、SII、SIINI的 AUC＞0.5，通過(guò)約登指數(shù)計(jì)算出臨界值；ALI、PNI的AUC＜0.5，取其中位數(shù)為臨界值。SIINI預(yù)測(cè)老年NSCLC患者預(yù)后的AUC最高，見(jiàn)表1。

表1 不同指標(biāo)對(duì)老年NSCLC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 1 Prognostic values of different indicators in non-surgically treated elderly NSCLC patients

2.2 不同臨床特征患者生存曲線比較 不同年齡、性別、吸煙情況、病理類型、分化程度、臨床分期、NLR、dNLR、PLR、ALI、SII、PNI、SIINI患者的生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同BMI、有無(wú)基礎(chǔ)疾病患者生存曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。65～70歲與71～75歲患者生存曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；65～70歲與≥76歲患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。低分化、中分化患者與高分化患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；臨床分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者生存曲線與Ⅰ期患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同臨床特征患者預(yù)后的生存曲線比較Table 2 Comparison of survival curves in non-surgically treated elderly NSCLC patients by clinical characteristics

2.3 多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析 以預(yù)后（賦值：1=存活，2=死亡）為因變量，以性別（賦值：1=男，2=女）、年齡（賦值：1=65～70歲，2=71～75歲，3=≥76歲）、吸煙與否（賦值：1=不吸煙，2=吸煙）、病理類型（賦值：1=腺癌，2=鱗癌）、分化程度（賦值：1=低分化，2=中分化，3=高分化）、臨床分期（賦值：1=Ⅰ期，2=Ⅱ期，3=Ⅲ期，4=Ⅳ期）和SIINI（賦值：1=低SIINI，2=高SIINI）為自變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡≥76歲、高分化（P＜0.001）、臨床分期Ⅲ期（P=0.012）、臨床分期Ⅳ期（P＜0.001）和SIINI（P=0.001）是患者預(yù)后的影響因素，見(jiàn)表3。

表3 231例老年NSCLC患者預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Table 3 Cox regression analysis of possible prognostic factors in 231 nonsurgically treated elderly NSCLC patients

2.4 不同指標(biāo)患者生存曲線比較 通過(guò)Graphpad 8.0.2繪制生存曲線，不同指標(biāo)患者的生存曲線包含中位OS及95% CI、P值。不同NLR（17個(gè)月與 10個(gè)月）、dNLR（16個(gè)月與 10個(gè)月）、PLR（17個(gè)月與 9個(gè)月）、ALI（17.0個(gè)月與 9.5個(gè)月）、SII（17個(gè)月與 10個(gè)月）、PNI（16個(gè)月與 10個(gè)月）、SIINI（18個(gè)月與 9個(gè)月）患者生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1。不同SIINI患者中位OS較不同NLR、dNLR、PLR、ALI、PNI和SII患者差值更大。

圖1 不同指標(biāo)分組患者的OS分析Figure 1 The overall survival by different indicators in non-surgically treated elderly patients with NSCLC

3 討論

我國(guó)肺癌的發(fā)病率及死亡率久居首位，局部晚期和晚期患者占到肺癌總?cè)藬?shù)的85%以上，其中70%是老年患者［16］。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加劇，年齡成為我國(guó)癌癥發(fā)病率升高的最主要原因，老年癌癥患者數(shù)量逐年增加［17］。因生理功能減退，合并高血壓、冠心病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致部分老年NSCLC患者無(wú)法行外科手術(shù)治療，且老年人因?yàn)槊庖吖δ芟陆档纫蛩?，接受非手術(shù)抗腫瘤治療情況及預(yù)后存在差異。尋找合適的生物標(biāo)志物判斷患者的預(yù)后并分層，并據(jù)此制訂更優(yōu)化的診療方案具有重要意義。機(jī)體的炎癥、免疫及營(yíng)養(yǎng)狀況影響患者的生活質(zhì)量及生存預(yù)后?；诨仡櫺匝芯浚狙芯堪l(fā)現(xiàn)綜合機(jī)體的炎癥、免疫及營(yíng)養(yǎng)狀況形成的SIINI是有效的老年NSCLC患者預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。

研究表明，炎癥可觸發(fā)初始基因突變或表觀遺傳機(jī)制，增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和進(jìn)展［18］。機(jī)體微環(huán)境對(duì)于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展尤為重要，微環(huán)境改變可增加循環(huán)中性粒細(xì)胞的數(shù)量及血小板數(shù)量，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展，甚至轉(zhuǎn)移等［19-20］；與中性粒細(xì)胞、血小板相比，淋巴細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，在腫瘤防御中發(fā)揮著重要作用［21］，相對(duì)的淋巴細(xì)胞減少可能反映CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)對(duì)惡性腫瘤的反應(yīng)減弱［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，高NLR、dNLR、PLR預(yù)示非手術(shù)治療的老年NSCLC患者預(yù)后較差，這與相關(guān)報(bào)道提示低NLR、dNLR和PLR的NSCLC患者預(yù)后較好結(jié)論一致［6，23-24］。血清白蛋白水平、BMI代表了患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，二者與肺癌患者生存獲益之間存在聯(lián)系［25-26］。本研究結(jié)果顯示，高ALI、PNI和低SII預(yù)示著老年NSCLC患者OS較長(zhǎng)，亦與文獻(xiàn)報(bào)道一致［9，27-28］。 本 研 究 中 治 療 前 NLR、dNLR、PLR、ALI、PNI和SII等指標(biāo)與非手術(shù)治療的NSCLC患者預(yù)后關(guān)系與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致，但指標(biāo)分界值（如NLR：3.30；PLR：179.99；SII：736.54等）較其他相關(guān)研究的指標(biāo)分界值（如NLR：2.231；PLR：147；SII：660等）偏大［23-24］。相關(guān)研究表明慢性炎癥隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)存在［29-30］，本研究納入的群體為≥65歲非手術(shù)治療的NSCLC患者，綜合考慮分界值稍偏大的原因?yàn)榧{入患者年齡方面的差異。由此可見(jiàn)，對(duì)于各指標(biāo)的分界值在不同年齡組需要進(jìn)一步研究。

LEE等［10］研究認(rèn)為血清血紅蛋白水平可能與肺癌患者預(yù)后存在一定的聯(lián)系。本研究新建立的SIINI包含了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血清白蛋白水平、BMI，低SIINI患者的中位OS較高SIINI（18個(gè)月vs 9個(gè)月）患者延長(zhǎng)。因此SIINI可能也是老年NSCLC患者預(yù)后的影響因素之一。不同SIINI的患者中位OS較不同NLR、dNLR、PLR、ALI、PNI和SII的患者差值更大，提示不同SIINI可能更好地對(duì)老年NSCLC患者預(yù)后進(jìn)行分層。SIINI判斷患者預(yù)后的AUC較NLR、dNLR、PLR、PNI、SII和ALI更大，故SIINI可能更具臨床價(jià)值。BATISTA等［31］認(rèn)為全身炎癥是引起疼痛、厭食、惡病質(zhì)、生存期縮短等癌癥的原因，而機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況及缺氧狀態(tài)亦會(huì)加劇其發(fā)生。SIINI綜合考慮了多項(xiàng)因素，對(duì)于患者預(yù)后的判斷可能更具臨床意義。

在NSCLC的治療過(guò)程中，預(yù)測(cè)療效的相關(guān)指標(biāo)大多依賴于生物標(biāo)志物，需要復(fù)雜的分子和/或基因檢測(cè)，這些檢測(cè)的高成本和復(fù)雜性限制了其實(shí)際應(yīng)用。有研究顯示，簡(jiǎn)便、快捷、經(jīng)濟(jì)的評(píng)估療效的指標(biāo)如NLR、dNLR、PLR、血清白蛋白水平、BMI等與肺癌患者接受治療療效具有相關(guān)性［6，32-35］，說(shuō)明炎性因子及營(yíng)養(yǎng)狀況可能對(duì)患者的治療療效產(chǎn)生影響。MOHIUDDIN等［36］通過(guò)對(duì)568例黑色素瘤患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗生素的患者（無(wú)論是Ⅲ期還是Ⅳ期患者，或是接受如輔助性免疫檢查點(diǎn)抑制劑等治療）OS明顯短于未使用過(guò)抗生素的患者，且發(fā)生結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)更高。該研究從另一方面說(shuō)明治療過(guò)程中使用抗生素等藥物可能使機(jī)體的腸道菌群失調(diào)或降低機(jī)體免疫炎性因子（如淋巴細(xì)胞）等的表達(dá)，最終影響患者的療效及預(yù)后。SIINI包含炎性因子、免疫因子、機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和缺氧狀態(tài)等指標(biāo)，不僅可用于預(yù)判患者的預(yù)后，也可用于判斷患者的治療療效。亦有研究發(fā)現(xiàn)炎性因子、免疫因子、機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與其他實(shí)體瘤患者的生存預(yù)后具有相關(guān)性［37］?？梢?jiàn)實(shí)體瘤與這些因素密切相關(guān)，SIINI也可能會(huì)用于預(yù)測(cè)其他實(shí)體瘤患者的預(yù)后，但仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

本研究從宏觀角度分析治療前免疫、炎癥、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)及本研究新發(fā)現(xiàn)的SIINI與未接受最佳支持治療的非手術(shù)治療的老年NSCLC患者OS的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療前NLR、dNLR、PLR、SII、ALI、PNI和 SIINI是預(yù)測(cè)非手術(shù)治療的老年NSCLC患者預(yù)后的有效指標(biāo)，通過(guò)與目前有較多研究的NLR、dNLR、PLR、SII、ALI、PNI等指標(biāo)的對(duì)比，綜合多因素的SIINI預(yù)測(cè)價(jià)值更高，且對(duì)于非手術(shù)治療的老年NSCLC患者預(yù)后判斷可能更具有應(yīng)用價(jià)值及更深層次的研究?jī)r(jià)值，本課題組今后將在更大的樣本量及在接受不同治療的患者中進(jìn)行分層研究，甚至擴(kuò)展到其他實(shí)體瘤群體中進(jìn)行探索，為未來(lái)根據(jù)SIINI制訂不同診療方案的臨床研究奠定基礎(chǔ)，為完善個(gè)體化治療方案提供新的診療思路。

作者貢獻(xiàn)：謝劍華、張洪珍進(jìn)行研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、審核分析結(jié)果、撰寫論文；謝劍華、劉苗苗、彭麗麗、張榮三進(jìn)行資料收集、統(tǒng)計(jì)分析及結(jié)果解釋；張洪珍進(jìn)行質(zhì)量控制、審校并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。