徐維敏，鄭博文，潘德潤，文嬋娟，汪思娜，曾 輝，何子龍，秦耿耿，陳衛(wèi)國

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510515

乳腺癌是中國女性的第一好發(fā)惡性腫瘤［1］。對比增強能譜乳腺攝影（contrast enhancement spectral mammography，CESM）是乳腺X線攝影的新技術，診斷效能與乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）相似［2-3］。不同于全視野數(shù)字乳腺X線攝影（fullfield digital mammography，F(xiàn)FDM）、數(shù)字乳腺體層合成（digital breast tomosynthesis，DBT），CESM基于碘離子的K緣，運用低能量（26～32 kVp）和高能量（45～49 kVp）于同一壓迫下攝影，獲得低能圖和高能圖，并通過后處理得到減影圖；CESM能通過病灶對碘離子的攝取，更明顯地突出病灶［4］，其低能圖及減影圖形態(tài)學是診斷乳腺良惡性病變的基礎。國內(nèi)外學者［5-7］通過CESM形態(tài)學對乳腺病變的研究顯示，部分良惡性病變的表現(xiàn)相似，導致鑒別診斷存在一定困難。且對于致密類乳腺，有研究［5］發(fā)現(xiàn)，CESM較常規(guī)乳腺X線攝影，診斷特異度僅為67.9%（CESM vs FFDM為67.9% vs 51.8%）。為了降低CESM形態(tài)學主觀分析的影響，Deng等［8］通過對CESM乳腺強化病灶的量化分析，結果顯示根據(jù)病灶強化程度的量化值診斷乳腺良惡性病變的靈敏度為75.5%，特異度為88.6%，準確度為82.1%。筆者前期通過對乳腺腫塊的強化量化值及動態(tài)強化特征研究［9］，發(fā)現(xiàn)腫塊強化量化值聯(lián)合動態(tài)強化特征診斷乳腺良惡性腫塊的靈敏度為63.4%～90.2%，特異度為54.1%～75.8%，準確度為66.0%～82.0%。

為了更客觀地評價乳腺疾病及更好地提高診斷效能，我們設想乳腺腫塊的CESM量化特征聯(lián)合其形態(tài)學特征，可能提高乳腺良惡性病變的診斷效能。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究通過了南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院倫理委員會的批準（批準文號NFEC-2017-136），所有受檢者檢查前均簽署知情同意書。

研究時間為2018年1月—2020年12月。受檢者納入標準：① 經(jīng)常規(guī)FFDM或超聲檢查懷疑為乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）3～5類乳腺單發(fā)腫塊型病變；② CESM前無放化療病史和/或6個月內(nèi)無乳腺手術史；③ CSEM檢查順序為患側(cè)頭尾（craniocaudal，CC）位、患側(cè)內(nèi)外斜（mediolateral oblique，MLO）位、健側(cè)CC位及健側(cè)MLO位。排除標準：① 妊娠期、準備妊娠或哺乳期婦女；② 不能配合檢查的嚴重疾病患者；③ 碘對比劑過敏或腎功能不全；④ 減影圖多個強化病灶；⑤ 減影圖乳腺腫塊與背景強化不能區(qū)分、影響病灶感興趣區(qū)（region of interest，ROI）勾畫者；⑥ 患側(cè)CC位或MLO位病灶未能包全者；⑦ 最終診斷無病理學檢查證實者。

1.2 影像學檢查方法

采用美國GE公司的Senographe Essential全數(shù)字乳腺機進行CESM檢查。對比劑采用非離子型碘對比劑碘海醇（含碘300 mg/mL），劑量為1.5 mL/kg。經(jīng)高壓注射器以3 mL/s的流率注入上臂靜脈，注射完成2 min后開始攝影，每例受檢者在7 min內(nèi)完成全部體位攝片。

具體攝影順序如下：① 患側(cè)CC位；② 患側(cè)MLO位；③ 健側(cè)乳腺CC位；④ 健側(cè)MLO位?；紓?cè)乳腺具體攝影時間如下：在注射對比劑后第2、4 min分別開始CC位、MLO位攝影，并在3、5 min內(nèi)完成。早期時相定義為T1（注射對比劑結束后第2～3 min拍攝的患側(cè)CC位）；晚期時相定義為T2（注射對比劑結束后第4～5 min拍攝的患側(cè)MLO位）。

每個投照位置攝片時，在1次壓迫的1.5 s內(nèi)連續(xù)獲得1次低能和1次高能曝光。每個攝片體位在工作站上均可獲得2張圖像，即低能圖像和經(jīng)過特定算法處理的高能減去低能的減影圖像。

1.3 圖像分析

1.3.1 CESM形態(tài)學分析

所有圖像采集完成后均自動傳送至影像存儲與傳輸系統(tǒng)（picture archiving and communication system，PACS）進行讀片和評價。CESM低能圖和減影圖分別由2名具有8年和9年乳腺影像學診斷經(jīng)驗的醫(yī)師參考第5版美國放射學會（American College of Radiology，ACR）BI-RADS［10］雙盲分析。

CESM低能圖形態(tài)學著重分析：① 病變類型（單純腫塊、腫塊伴鈣化）；② 腫塊密度（含脂肪密度、低密度、等密度及高密度）；③ 腫塊形態(tài)（圓形/橢圓形、不規(guī)則形）；④ 腫塊邊緣（清晰、遮蔽、模糊、淺分葉、毛刺）。

CESM減影圖腫塊型強化病灶著重描述：① 腫塊形態(tài)（圓形/橢圓形、不規(guī)則形）；② 強化特點（均勻、不均勻及環(huán)形強化）；③ 強化程度（輕度、中度、明顯）；④ 病灶邊緣（清楚、模糊、毛刺）。

1.3.2 CESM減影圖量化分析

CESM減影圖由1名有9年乳腺影像診斷經(jīng)驗的醫(yī)師運用ITK-SNAP軟件（3.8.0版）在CESM的2個攝影時相（患側(cè)CC及MLO位）減影圖像上分別沿著腫塊（腫塊直徑≥5 mm）的邊緣手動勾畫腫塊的ROI（圖1）。隨后，使用基于Python 3.7的Simple ITK（Version 1.2.0）和Open CV（Version 4.1.2）讀取Dicom格式的勾畫好的CESM減影圖像，將減影圖轉(zhuǎn)換成16-bit圖像（灰度值范圍0～65 536），并計算ROI內(nèi)病灶強化灰度值（lesion grey value，LGV）。由于無法分離出與強化病灶重疊的正常腺體組織強化值，因此病灶強化值的結果僅代表ROI內(nèi)整個病灶范圍的強化值。背景的ROI由病灶ROI反轉(zhuǎn)后，減去乳腺輪廓內(nèi)的極度致密的點（乳頭、皮膚褶皺等）得到。MLO位的背景ROI還需要進一步減去胸大肌范圍。本研究分別測量了患側(cè)乳腺CC、MLO位圖像的病灶LGV。另外，我們利用公式⑴來計算病灶的不同時相病灶強化灰度值變化率（lesion grey value difference，LGVD）。

圖1 減影圖強化病灶的ROI勾畫

根據(jù)兩個相鄰攝影時相病灶的LGVD，本研究參考ACR BI-RADS MRI強化方式［10］將CESM動態(tài)強化特征分為3種：① 上升型，變化率＞10%；② 平臺型，-10%≤變化率≤10%；③ 流出型，變化率＜-10%（圖2）。

圖2 腫塊的動態(tài)強化特征分型

閱片者首先閱讀C E S M圖像，判斷BI-RADS分類，并記錄結果。為避免CESM形態(tài)學對量化特征診斷結果產(chǎn)生影響，醫(yī)師對同一受檢者的CESM量化值及動態(tài)強化特征診斷時間間隔2周；再間隔2周后，綜合CESM形態(tài)學及量化特征（量化值+動態(tài)強化特征）進行診斷。本研究中，2名閱片者意見不一致時，由上一級醫(yī)師共同商定；將BI-RADS 1～4A類判定為良性，4B～5類判定為惡性。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用χ2檢驗和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析CESM形態(tài)學、量化分析、形態(tài)學+量化分析的診斷效能，根據(jù)約登指數(shù)［Y=（靈敏度+特異度）-1］確定特征的最佳閾值，并計算其診斷的靈敏度、特異度和準確度。使用兩獨立樣本t檢驗分析不同時相良惡性腫塊LGV的差異。基于LGVD的動態(tài)強化特征采用χ2檢驗的方法進行統(tǒng)計學分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基本資料

171例患者符合上述標準納入研究，其中11例中途要求退出，最終160例納入研究（表1）。患者均為女性，年齡24～74歲，平均年齡（47.86±9.78）歲。118例為乳腺癌，包括導管原位癌4例、浸潤性導管癌95例及其他類型乳腺癌19例；42例為良性病變，包括纖維腺瘤11例、導管內(nèi)乳頭狀瘤5例、囊腫合并感染3例、炎癥8例、分葉狀腫瘤4例、腺病6例及纖維囊性乳腺病5例。乳腺癌患者平均發(fā)病年齡［（49.24±9.67）歲］較良性病變［（43.98±9.13）歲］大。乳腺良惡性病變均以致密型（包括c類及d類）乳腺多見，良性病變vs乳腺癌為88.1%vs88.2%（圖3、4）。

表1 160例患者基本資料 n（%）

圖3 典型病例1（患者，女性，62歲，乳腺淋巴細胞性乳腺炎）的CESM形態(tài)學及量化值圖像

圖4 典型病例2（患者，女性，48歲，乳腺浸潤性導管癌2級，非特殊類型）的CESM形態(tài)學及量化值圖像

2.2 乳腺單發(fā)腫塊CESM低能圖及減影圖形態(tài)特點

由表2可見，乳腺單發(fā)腫塊CESM低能圖及減影圖的特點在良惡性病變中的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。乳腺良性腫塊低能圖多表現(xiàn)為單純腫塊（90.5%），等密度（61.9%），圓形/橢圓形（57.1%），邊緣模糊（50.0%）；減影圖多表現(xiàn)為圓形/橢圓形（66.7%），邊緣模糊（61.9%），均勻強化（59.5%）。而乳腺惡性腫塊低能圖多表現(xiàn)為單純腫塊（59.35%），高密度（55.9%），不規(guī)則形（77.1%），邊緣毛刺（45.8%）；減影圖多表現(xiàn)為不規(guī)則形（76.3%），邊緣模糊（78.0%），明顯強化（82.2%），不均勻強化（47.5%）。

表2 乳腺良惡性腫塊的CESM低能圖及減影圖特點 n（%）

2.3 乳腺單發(fā)腫塊CESM減影圖的量化值及動態(tài)強化特征

乳腺良惡性腫塊的平均LGV在T1和T2時間點的差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中T1時間點，乳腺良惡性腫塊的平均LGV分別為26 739.0、32 435.7（圖5）；T2時間點，乳腺良惡性腫塊的平均LGV分別為27 555.4、30 833.4（圖6）。

圖5 乳腺良惡性腫塊于T1時間點的LGV

圖6 乳腺良惡性腫塊于T2時間點的LGV

乳腺良惡性腫塊于T1和T2時間點之間的動態(tài)強化特征差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。雖然乳腺良惡性腫塊的強化特征均以平臺型多見（約占50%），但是乳腺良性腫塊上升型強化特征比例高于惡性腫塊（31.0%vs13.6%），乳腺惡性腫塊流出型強化特征比例較良性腫塊高17.4%（36.4%vs19.0%）（圖7）。

圖7 乳腺良惡性單發(fā)腫塊的動態(tài)強化特征

2.4 不同方法對乳腺單發(fā)腫塊的診斷效能

由表3可見，CESM+LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化診斷乳腺腫塊的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、陽性預測值、陰性預測值及準確度最高，分別為0.927、96.6%、93.4%、89.4%及92.5%。LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化診斷乳腺腫塊的效能最低，以陰性預測值為著，僅為48.2%。CESM+LGVT1+LGVT2、CESM、CESM+動態(tài)強化這3種方法的靈敏度、陰性預測值及準確度逐漸增高，而AUC、特異度及陽性預測值相近（圖8）。

表3 不同方法對乳腺單發(fā)腫塊的診斷效能

圖8 不同方法對乳腺腫塊的診斷效能比較

由表4可見，對于CESM低能圖表現(xiàn)為邊緣模糊的乳腺腫塊，LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化、CESM+LGVT1+LGVT2、CESM+動態(tài)強化、CESM+LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化診斷效能逐漸增高。相比于LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化，CESM+LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化的靈敏度、特異度、陰性預測值及準確度增高為著，分別增高了19.6%、9.5%、32.4%及16.6%。

表4 不同方法對CESM低能圖邊緣模糊乳腺單發(fā)腫塊的診斷效能

3 討 論

對于BI-RADS 3～5類的乳腺單發(fā)腫塊，本研究中低能圖乳腺癌腫塊具有高密度（55.9%）、不規(guī)則形（77.1%）、邊緣毛刺（45.8%）的典型表現(xiàn)，而良性腫塊具有等密度（61.9%）及形態(tài)規(guī)則（57.1%）的特征；惡性腫塊減影圖特征同既往研究［11］，主要表現(xiàn)為明顯強化、不均勻強化、邊緣模糊或毛刺的腫塊樣強化。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CESM的低能圖及減影圖的形態(tài)特征能較好地鑒別乳腺腫塊的良惡性，其靈敏度、特異度、準確度分別為91.5%、83.3%及89.3%；聯(lián)合CESM低能圖及減影圖的總診斷效能高于劉迎春等［12］基于常規(guī)乳腺X線攝影BI-RADS分類鑒別乳腺良惡性腫塊的研究，其鑒別乳腺良惡性腫塊的AUC、靈敏度和特異度分別為0.82、71.11%和83.05%。雖然本組中低能圖仍有部分的良惡性腫塊（72/160，45.0%）均表現(xiàn)為等密度、邊緣模糊腫塊，但聯(lián)合減影圖可使診斷特異度提高47.6%。而本研究CESM總的效能低于姜婷婷等［13］的研究，其CESM診斷乳腺良惡性病灶的靈敏度、特異度和準確度分別達95.80%、91.18%和94.77%；分析原因可能是因為本研究僅納入了BI-RADS 3～5類的乳腺單發(fā)腫塊。

本研究乳腺良性腫塊強化程度多樣，邊緣模糊，與既往研究［14-15］不同，特別是邊緣模糊/形態(tài)不規(guī)則的炎癥腫塊（圖3）與乳腺癌腫塊（圖4）鑒別困難。為了降低主觀因素影響，更好地鑒別表現(xiàn)相似乳腺良惡性腫塊，我們進一步提出了強化腫塊的量化研究。本組中良惡性腫塊的平均LGV及動態(tài)強化特征差異有統(tǒng)計學意義，惡性腫塊早期和晚期的平均LGV均高于良性腫塊，這與筆者前期的研究［9］相似。本研究發(fā)現(xiàn)良惡性腫塊的動態(tài)強化特征均主要表現(xiàn)為平臺型（均約50%），但良性腫塊具有上升型強化特征（31.0%）的趨勢，惡性腫塊具有流出型強化特征（36.4%）的趨勢，這與筆者前期的研究［9］相似。本研究良惡性腫塊的動態(tài)強化特征結果類似Huang等［16］研究，而不同于Deng［8］等的研究。Huang［16］等研究發(fā)現(xiàn)，在2～4 min內(nèi)，71%乳腺癌和80%良性病變最常見的對比增強乳腺X線攝影的動力強化模式是平臺型；在2～10 min內(nèi)，51%乳腺癌表現(xiàn)為流出型，而67%良性病變表現(xiàn)為平臺型。Deng等［8］的研究根據(jù)乳腺惡性病變流出型動態(tài)強化特征（66/98，67.3%）及良性病變上升型動態(tài)強化特征（7/12，58.3%）能在一定程度上鑒別病變良惡性。兩者的差異可能性是因為本研究僅納入了單發(fā)腫塊型病變及攝影時間不同。然而單純依靠強化腫塊的LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化特征診斷，診斷效能欠佳，其靈敏度僅為75.4%，而特異度更低，僅為64.2%，這是因為單純的量化分析沒有考慮腫塊內(nèi)部的強化特征及腫塊強化邊緣的細節(jié)改變，且良惡性腫塊的典型動態(tài)強化特征不顯著。

綜合強化腫塊的形態(tài)學聯(lián)合量化特征鑒別乳腺腫塊良惡性，本研究發(fā)現(xiàn)CESE+LGVT1+LGVT2、CESM+動態(tài)強化、CESM+LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化診斷效能逐漸增高，以CESM+LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化診斷效能最佳，尤其是其陰性預測值較單獨CESM增高了11.7%，比單純量化分析（LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化）增高了41.2%，這很大程度降低了乳腺良性腫塊的活檢率。CESM+LGVT1+LGVT2+動態(tài)強化能避免良性腫塊不必要的活檢，可能的原因是乳腺腫塊低能圖形態(tài)、邊緣特征和強化腫塊的形態(tài)及強化程度鑒別良惡性更有代表性。我們的研究結果與Kamal等［17］研究相似，強化腫塊形態(tài)不規(guī)則、邊緣模糊/毛刺及內(nèi)部不均勻強化高度提示惡性病變，其中腫塊形態(tài)不規(guī)則預測惡性病變的陽性預測值為92.4%。此外，我們分析每個時間點腫塊強化程度的LGV在一定程度上減少了主觀強化程度的影響，同時綜合兩個時間點的強化程度變化趨勢，能由內(nèi)及外更全面地剖析良惡性腫塊的差異。

本研究的不足之處：① 患者數(shù)相對偏少，且僅納入了BI-RADS 3～5類的乳腺單發(fā)腫塊。② 強化腫塊的LGV測量時沒有考慮腫塊內(nèi)部強化特征。③ 缺乏乳腺動態(tài)增強MRI的對比。④ 沒有對腫塊的具體病理學類型進行分組。

綜上所述，對于BI-RADS 3～5類的乳腺單發(fā)腫塊，綜合考慮腫塊的CESM低能圖、減影圖、每個時間點的LGV及動態(tài)強化特征，能降低乳腺良性腫塊活檢率，提高惡性腫塊的檢出率，CESM量化特征聯(lián)合形態(tài)學鑒別良惡性腫塊具有較大的臨床應用前景。