蔡夢(mèng)君，查海玲，宗晴晴，潘加珍，劉心培，杜 宇，丁志穎，王 慧，鄧 晶，栗翠英

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲診斷科，江蘇 南京 210029

乳腺癌是中國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤［1］。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者總體復(fù)發(fā)和后期生存的最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)，準(zhǔn)確評(píng)估及精準(zhǔn)處理腋窩淋巴結(jié)，減少可避免的創(chuàng)傷是現(xiàn)階段乳腺外科臨床所面臨的重要挑戰(zhàn)［2］。近年來(lái)，超聲檢查作為腋窩淋巴結(jié)評(píng)估的非侵入性方法越來(lái)越受到人們的重視。在許多國(guó)家，超聲檢查已成為評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的首選方法［3］。本文旨在探討如何利用常規(guī)超聲技術(shù)更高效地預(yù)測(cè)術(shù)前乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年6月—2019年9月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科收治的1 235例女性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，按照檢查時(shí)間先后順序?qū)⑵浞譃榻＝M與驗(yàn)證組，其中建模組800例，驗(yàn)證組435例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 有其他腫瘤病史；② 多發(fā)性病灶；③ 超聲檢查前病灶已進(jìn)行活檢、接受過(guò)同側(cè)或?qū)?cè)的惡性腫瘤手術(shù)、放療、化學(xué)療法或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病史；④ 無(wú)完整臨床及影像學(xué)資料。

1.2 儀器與方法

采用意大利Esaote公司的Mylab Twice彩色超聲診斷儀，采用高頻線陣探頭LA523，頻率為4～13 MHz?；颊呷⊙雠P位，雙側(cè)上肢90°外展，充分暴露雙側(cè)乳房及腋窩，由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師全面掃查患者的乳頭、乳暈及乳房各個(gè)象限。記錄灰階模式下病灶的最長(zhǎng)徑、位置（外上、外下、中央?yún)^(qū)、內(nèi)上、內(nèi)下象限）、形態(tài)（規(guī)則、不規(guī)則）、邊緣（光整、不光整）、鈣化情況（無(wú)、點(diǎn)狀、粗大及細(xì)?。?nèi)部回聲（低、等、高、囊實(shí)性）及后方回聲（無(wú)改變、衰減、增強(qiáng)、混合），以及腋窩淋巴結(jié)的長(zhǎng)度、厚度、皮質(zhì)厚度、形態(tài)分型（皮質(zhì)狹窄型、皮質(zhì)均勻增厚型、皮質(zhì)不均勻增厚型、淋巴門(mén)消失型）。在彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging，CDFI）模式下觀察病灶的血流情況（按照Adler標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)［4］）、阻力指數(shù)（resistant index，RI）（≤0.7、＞0.7），腋窩淋巴結(jié)的血供情況（豐富、不豐富）及血流分型（淋巴門(mén)型、中央型、邊緣型、混合型）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 24.0軟件對(duì)建模組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以病理學(xué)檢查結(jié)果作為腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的判斷標(biāo)準(zhǔn)，定量資料用±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。將單因素分析中P＜0.05的因素引入二元logistic回歸分析中，得出與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的獨(dú)立影響因素并計(jì)算出其OR值，參考OR值并兼顧模型易用性制訂賦分規(guī)則，計(jì)算出每例患者的總分值，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲分類評(píng)估系統(tǒng)，繪制建模組及驗(yàn)證組總分值的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)該評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

建模組樣本800例，年齡23～91歲，平均年齡（52.52±11.42）歲，經(jīng)病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移299例（37.38%），未轉(zhuǎn)移501例（62.62%）。驗(yàn)證組樣本435例，年齡25～92歲，平均年齡（53.63±12.02）歲，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移151例（34.71%），未轉(zhuǎn)移284例（65.29%）。

2.2 單因素分析

對(duì)建模組原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)超聲特征進(jìn)行單因素分析（表1、2），結(jié)果顯示腫塊最長(zhǎng)徑、邊緣、RI，以及淋巴結(jié)厚度、皮質(zhì)厚度、形態(tài)分型、血供類型、血供是否豐富與腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05）。

表1 建模組與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的原發(fā)灶超聲特征單因素分析 n（%）

續(xù)表

表2 建模組與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的淋巴結(jié)超聲特征單因素分析 n（%）

2.3 Logistic回歸分析

將單因素分析篩選出的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行二元logistic回歸分析，分析結(jié)果顯示，腫塊最長(zhǎng)徑、邊緣及淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度、形態(tài)分型、血供類型是腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 多因素二元logistic回歸分析

2.4 評(píng)分系統(tǒng)的確立

參考二元logistic回歸分析計(jì)算出的各獨(dú)立危險(xiǎn)因素的OR值，并結(jié)合評(píng)分系統(tǒng)實(shí)際可操作性，制訂賦分規(guī)則（表4），計(jì)算得出800例乳腺癌患者的總分值（表5）及每個(gè)分值所對(duì)應(yīng)乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

表4 乳腺癌患者原發(fā)灶及腋窩淋巴結(jié)超聲特征賦值規(guī)則

表5 建模組800例乳腺癌患者賦值結(jié)果

2.5 繪制ROC曲線檢測(cè)以驗(yàn)證評(píng)分系統(tǒng)的診斷效能

繪制各獨(dú)立危險(xiǎn)因素及總分值的ROC曲線（圖1）并評(píng)價(jià)效果（表6）?？偡种登€下面積（area under curve，AUC）為0.783，高于所有單因素AUC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且總分值ROC曲線的準(zhǔn)確度最高，特異度、靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均較高，彌補(bǔ)了單因素評(píng)價(jià)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移效果的不足。

圖1 建模組各獨(dú)立危險(xiǎn)因素及總分值ROC曲線

表6 建模組各獨(dú)立危險(xiǎn)因素及總分值評(píng)估效果

2.6 參照乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）分類法將總分值分段以分類評(píng)估

參照BI-RADS分類法將總分值分段：分值0分為3類，淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯異常，轉(zhuǎn)移概率小于10%；分值1、2分為4A類，低度可疑，轉(zhuǎn)移概率10%～30%；分值3～5分為4B類，中度可疑，轉(zhuǎn)移概率30%～60%；分值6～8分為4C類，高度可疑，轉(zhuǎn)移概率＞60%；分值9、10分為5類，極高度可疑，轉(zhuǎn)移概率＞95%（表7）。

表7 建模組總分值分類結(jié)果

2.7 驗(yàn)證結(jié)果

將驗(yàn)證組數(shù)據(jù)帶入評(píng)分系統(tǒng)中計(jì)算各個(gè)患者的總分值，繪制總分值ROC曲線并評(píng)價(jià)效果（表8，圖2），AUC為0.831，將總分值分段，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率符合預(yù)設(shè)（表9），證明分類評(píng)估法預(yù)測(cè)效果良好。

表9 驗(yàn)證組435例乳腺癌患者賦值及總分值分類結(jié)果

圖2 驗(yàn)證組各獨(dú)立危險(xiǎn)因素及總分值ROC曲線

表8 驗(yàn)證組各獨(dú)立危險(xiǎn)因素及總分值評(píng)估效果

3 討 論

乳腺癌是危害中國(guó)女性生命健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，但乳腺癌預(yù)后效果相對(duì)較好，生存率總體相對(duì)較高［5］。因此，如何在不影響乳腺癌患者治療效果的前提下提升其術(shù)后生活質(zhì)量是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

腋窩淋巴結(jié)狀況是乳腺癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)，乳腺癌患者生存率隨著陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目的增多而降低［6］。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）可以較為準(zhǔn)確地判斷腋窩淋巴結(jié)的情況，但同時(shí)會(huì)帶來(lái)上肢淋巴水腫、神經(jīng)損傷、關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙等短期及長(zhǎng)期的并發(fā)癥。20世紀(jì)初，NSABP B-04［7］研究證實(shí)，腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌，ALND與患者預(yù)后關(guān)聯(lián)不大。此后，隨著前哨淋巴結(jié)概念的提出以及試驗(yàn)研究的深入，前哨淋巴結(jié)陰性免除ALND被證實(shí)安全可行。如今，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已取代ALND成為淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者的腋窩分期的標(biāo)準(zhǔn)方法，而對(duì)于1、2個(gè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保乳及放療患者，IBCSG 23-01［8］、ACOSOG Z0011［9］及AMAROS［10］研究均證實(shí)ALND可以免行。

但SLNB也有其缺點(diǎn)，有資料［11］顯示，SLNB有10%的假陰性率，且其為有創(chuàng)性檢查，故仍有導(dǎo)致并發(fā)癥的可能［12］，近年來(lái)淋巴結(jié)陰性者能否免除SLND漸漸成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。2007年，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）發(fā)布了一個(gè)多變量模型（MSKCC Nomogram）［13］，用來(lái)評(píng)估患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，輔助確定腋窩手術(shù)方式。除此之外，還有很多與此相似的數(shù)學(xué)模型相繼涌現(xiàn)，但大都為術(shù)后回顧式模型。臨床上迫切需要一個(gè)術(shù)前的、準(zhǔn)確的、簡(jiǎn)單易行的無(wú)創(chuàng)性影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。意大利的SOUND（sentinel node vs observation after axillary ultrasound）［14］是目前唯一一項(xiàng)在早期乳腺癌中旨在以B超檢查作為無(wú)創(chuàng)手段實(shí)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)分期的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

B超具有操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、對(duì)身體傷害性極小、檢出率高等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于許多疾病的篩查工作，隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，高達(dá)12～15 MHz的高分辨率傳感器能提供詳細(xì)的淋巴結(jié)形態(tài)描述，成為判斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的重要檢查手段［15］。本研究在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了一種無(wú)創(chuàng)性腋窩淋巴結(jié)評(píng)估方法，可幫助臨床醫(yī)師術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在保證診斷效能的同時(shí)改善患者預(yù)后。

本研究經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出腫塊最長(zhǎng)徑、邊緣是否光整、淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度、淋巴結(jié)形態(tài)分型、淋巴結(jié)血供分類為乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。乳腺癌患者腫塊最長(zhǎng)徑與腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性正相關(guān)。有研究［16］認(rèn)為，乳腺原發(fā)腫瘤體積越大，發(fā)生腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高，與本研究結(jié)果相符。解剖學(xué)研究［17］表明，約75%的乳腺淋巴液由乳腺組織內(nèi)的淋巴管網(wǎng)流入腋窩淋巴結(jié)，故癌細(xì)胞浸潤(rùn)乳腺組織越多，流入腋窩淋巴結(jié)的癌細(xì)胞越多，轉(zhuǎn)移率越高。

腫塊邊緣不光整包括模糊、毛刺、微小分葉、成角等，是乳腺癌常見(jiàn)征象［18］。在本研究中，癌腫邊緣不光整患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是光整患者的3.46倍。從病理學(xué)角度來(lái)看，癌細(xì)胞浸潤(rùn)周邊組織，腫瘤與周圍基質(zhì)相互作用，乳腺小導(dǎo)管與膠原纖維組織增生導(dǎo)致的邊緣不光整，可提示腫瘤對(duì)周邊組織及淋巴管具有高度侵襲性［19］。邊緣“毛刺征”多出現(xiàn)于腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）高表達(dá)時(shí)，而VEGF與腫瘤血管有密切的關(guān)系，血管形成在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過(guò)程中至關(guān)重要，豐富的血供極有利于腫瘤生長(zhǎng)和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［20］。

正常淋巴結(jié)的實(shí)質(zhì)由皮質(zhì)和髓質(zhì)組成，癌細(xì)胞通過(guò)傳入淋巴管進(jìn)入淋巴結(jié)首先浸潤(rùn)皮質(zhì)的小梁旁竇和髓竇，皮質(zhì)會(huì)隨之增厚，侵襲程度加深后，皮質(zhì)持續(xù)增大、增厚，最終髓質(zhì)區(qū)域完全消失。有研究［21］表明，此時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高。本文將腋窩淋巴結(jié)形態(tài)分為皮質(zhì)狹窄型、皮質(zhì)均勻增厚型、皮質(zhì)不均勻增厚型和淋巴門(mén)消失型，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示皮質(zhì)均勻增厚型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)是狹窄型的2.10倍，不均勻增厚型及淋巴門(mén)消失型分別是狹窄型的3.06、3.30倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且皮質(zhì)厚度與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，說(shuō)明皮質(zhì)厚度增加，淋巴結(jié)形態(tài)失常時(shí)，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。

根據(jù)CDFI檢測(cè)建模組乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)血流分布情況，本研究數(shù)據(jù)顯示腋窩淋巴結(jié)血供分型呈邊緣型及混合型的患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，分別是淋巴門(mén)型的3.53、4.57倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有研究［22］表明，良性淋巴結(jié)的血流多呈樹(shù)枝狀分布在淋巴門(mén)區(qū)域，而惡性淋巴結(jié)的血流多表現(xiàn)為周邊型或混合型分布，與本研究結(jié)果一致。其病理學(xué)基礎(chǔ)是，乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，淋巴門(mén)被侵及，結(jié)構(gòu)和血管被破壞，血流消失。同時(shí)在VEGF的刺激下，新的腫瘤血管不斷生成，從包膜下進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)，周邊型及混合型血流由此形成［22］。

在建模組中，本研究構(gòu)建的評(píng)分系統(tǒng)即總分值A(chǔ)UC為0.783，驗(yàn)證組總分值A(chǔ)UC為0.831，且分值分類轉(zhuǎn)移率符合預(yù)設(shè)，證明該方法具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。本評(píng)分系統(tǒng)兼顧了實(shí)際應(yīng)用的便捷性及準(zhǔn)確特點(diǎn)，分值范圍為0～10分，避免了評(píng)分規(guī)則繁雜及分值較大計(jì)算不便導(dǎo)致的不實(shí)用性。

本研究仍存在一些局限性：① 超聲評(píng)估的淋巴結(jié)可能與術(shù)后淋巴結(jié)病理學(xué)檢查不能一一對(duì)應(yīng)；② 并非所有的患者都行腋窩淋巴結(jié)清掃，當(dāng)SLNB結(jié)果陰性時(shí)，手術(shù)即終止；③ 單中心研究而非多中心；④ 多灶性是前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情形之一，但由于難以確定前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶，本研究將其排除在外。

綜上所述，以腫塊最長(zhǎng)徑、腫塊邊緣、淋巴結(jié)皮質(zhì)厚度、淋巴結(jié)形態(tài)分型、淋巴結(jié)血供類型這5個(gè)指標(biāo)分類建立的乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)評(píng)估系統(tǒng)可用于預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)于減少非必要的腋窩手術(shù)、降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、改善患者預(yù)后提供了新的思路。