林碧瑩 張 敏 侯宇玲 麥曉露

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，廣東 佛山 528200)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是由感染、免疫等多因素導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的慢性、不可逆性、進(jìn)展性疾病，最終會(huì)發(fā)展為終末期腎病[1]。研究顯示，CKD除與2型糖尿病、原發(fā)性高血壓、高脂血癥等因素關(guān)系密切外，還與CKD患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[2]。微炎癥狀態(tài)是指非感染性引起的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥細(xì)胞因子，從而刺激體內(nèi)C反應(yīng)蛋白(CRP)的產(chǎn)生，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生慢性、相對(duì)隱匿性及低強(qiáng)度的炎癥狀態(tài)[3]。我們既往研究表明，中醫(yī)藥治療能改善CKD患者腎功能[4]，但是否能改善患者微炎癥狀態(tài)仍未明確。2020年1月至2020年12月，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用補(bǔ)腎活血祛濕方治療CKD 40例，并與西醫(yī)常規(guī)治療40例對(duì)照，觀察臨床療效對(duì)腎功能和炎癥指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)(ISN)制訂的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]確診。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中慢性腎衰竭脾腎氣虛、瘀濁內(nèi)阻證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：氣短懶言，倦怠乏力，夜尿多，腰膝痠軟，惡心，嘔吐，食少納呆，肢體困重，面色晦黯；次癥：口黏，脹滿，水腫，口淡不渴，大便不實(shí)；舌脈：舌質(zhì)淡，淡紅或紫黯，或舌有瘀點(diǎn)，苔薄白或厚白，脈沉細(xì)或沉弦。至少具備2項(xiàng)主癥、2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；分期[5]：2～3期；年齡18～65歲；入組前1個(gè)月內(nèi)未參加其他臨床試驗(yàn)；合并原發(fā)性高血壓患者，服藥后血壓控制在正常范圍；使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥患者，需停藥更換為其他類降壓藥物時(shí)間超過(guò)2個(gè)月；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(編號(hào):2019ks-010)，患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期或哺乳期患者；合并有心腦血管、造血系統(tǒng)、惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病或合并精神病、凝血功能障礙患者；入組前1個(gè)月內(nèi)有各種急、慢性感染，手術(shù)、大出血或輸血史等；有自身免疫性疾病病史，或入組前1個(gè)月使用免疫抑制劑、降脂藥物、阿司匹林等藥物治療；急性腎衰竭患者；合并電解質(zhì)紊亂、酸中毒者；血糖未得到有效控制者；已知對(duì)研究方案中藥物過(guò)敏者。

1.2 一般資料 全部80例均為我院腎病風(fēng)濕科住院CKD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男29例，女11例；年齡23～65歲，平均(40.00±12.83)歲；病程3～8年，平均(4.12±1.23)年；分期：2期24例，3期16例；合并原發(fā)性高血壓5例，2型糖尿病7例。對(duì)照組40例，男25例，女15例；年齡26～63歲，平均(42.00±13.18)歲；病程1～10年，平均(5.01±2.32)年；分期：2期28例，3期12例；合并原發(fā)性高血壓8例，2型糖尿病5例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均根據(jù)《慢性腎臟病蛋白營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)》[7]推薦飲食方案，推薦低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，注意休息；同時(shí)糾正水電解質(zhì)紊亂及維持酸堿平衡。

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。積極控制血壓，苯磺酸氨氯地平片(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183234)5 mg，每日1次口服；單藥控制不佳，可聯(lián)合琥珀酸美托洛爾緩釋片(AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044)47.5 mg， 每日1次口服。合并高尿酸者予別嘌醇片(廣州康和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021695)0.1 g，每日3次口服；合并糖尿病患者推薦使用胰島素控制血糖；合并蛋白尿者，予厄貝沙坦片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000513)0.15 g，每日1次口服。支持治療予復(fù)方α-酮酸片(北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041442)1.89 g，每日3次用餐期間整片吞服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用補(bǔ)腎活血祛濕方。藥物組成：黃芪30 g，山藥10 g，豬苓10 g，澤瀉10 g，土茯苓30 g，桂枝10 g，山茱萸10 g，生地黃15 g，葛根10 g，白芍10 g，萹蓄10 g，薏苡仁15 g，杜仲15 g，菟絲子15 g，丹參15 g，紅花6 g。以上中藥均為顆粒劑，由廣東一方制藥有限公司生產(chǎn)。日1劑，分早、晚2次飯后沖服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①對(duì)2組治療前后中醫(yī)證候主癥氣短懶言、倦怠乏力、夜尿多、腰膝痠軟、惡心、嘔吐、食少納呆、肢體困重、面色晦黯進(jìn)行量化評(píng)分，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分別記0、2、4、6分，評(píng)分越高癥狀越重[6]。②采集2組患者治療前后晨起空腹肘靜脈血 4 mL，2000 r/min離心 10 min,分離血清,采用全自動(dòng)生化分析儀(AU400型，日本奧林巴斯株式會(huì)社)檢測(cè)腎功能相關(guān)指標(biāo)血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)[8]。留取24 h尿液，檢測(cè)24 h尿蛋白定量。③采集2組患者治療前后晨起空腹肘靜脈血6 mL，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)炎癥指標(biāo)TNF-α、IL-6、CRP；采用流式細(xì)胞儀(FACS Calibur型，美國(guó) BD公司)檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞Toll 樣受體4(TLR4)表達(dá)。

1.5 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)[6]根據(jù)中醫(yī)證候總評(píng)分判斷療效。顯效：中醫(yī)證候總評(píng)分減少≥70%；有效：30%≤中醫(yī)證候總評(píng)分減少<70%；無(wú)效：中醫(yī)證候總評(píng)分減少<30%。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[9]顯效: eGFR增加≥20%；有效：eGFR增加≥10%；穩(wěn)定：eGFR無(wú)降低或增加<10%；無(wú)效：eGFR降低?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組病例情況 治療過(guò)程中治療組脫落3例，對(duì)照組脫落4例，最終治療組37例、對(duì)照組36例完成試驗(yàn)。

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候總有效率81.08%(30/37)，對(duì)照組69.44%(25/36)，2組中醫(yī)證候總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

表1 2組中醫(yī)證候療效比較 例(%)

2.3 2組臨床療效比較 治療組臨床總有效率83.78%(31/37)，對(duì)照組72.22%(26/36)，2組臨床總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.5 2組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 2組治療后血Cr、24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后Cr、24 h尿蛋白定量均低于對(duì)照組(P<0.05)，eGFR高于對(duì)照組(P<0.05) 。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較 M(P25，P75)

2.6 2組治療前后炎癥指標(biāo)及TLR4比較 2 組治療后 IL-6、TNF-α、CRP及TLR4水平均較本組治療前降低(P<0.05) ，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.7 2組不良反應(yīng)比較 治療過(guò)程中，治療組發(fā)生胃腸道反應(yīng)(輕度腹瀉、口干)3例，對(duì)照組發(fā)生胃腸道反應(yīng)2例。均未予特殊處理后自行消失。

表5 2組治療前后炎癥指標(biāo)及TLR4比較

3 討論

近年來(lái)，研究顯示CKD患病率逐年上升，全球總患病率達(dá)14.3%[10]。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)18歲以上人群CKD患病率為10.8%[11]。由于CKD的并發(fā)癥多、死亡率高，因此如何在發(fā)病早期采取有效的干預(yù)措施，延緩CKD進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[12]。研究顯示，在CKD病情進(jìn)展過(guò)程中，有炎癥因子的驅(qū)動(dòng)因素，炎癥因子促進(jìn)氧化進(jìn)程，體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)[13]。CKD患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)促進(jìn)腎功能惡化，此外微炎癥狀態(tài)與貧血、動(dòng)脈粥樣硬化及營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[14]。CKD患者存在微炎癥狀態(tài)，而微炎癥狀態(tài)臨床癥狀不典型，卻嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及疾病預(yù)后[15]。因此，如何改善CKD患者的微炎癥狀態(tài)，逐漸成為近年來(lái)腎臟疾病研究領(lǐng)域的重要方向?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CKD的診治以積極控制原發(fā)疾病如原發(fā)性高血壓、2型糖尿病等為主，同時(shí)積極對(duì)癥治療，營(yíng)養(yǎng)支持，延緩腎功能進(jìn)一步惡化。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)CKD病名，根據(jù)臨床特點(diǎn)可歸為虛勞、腰痛、水腫等范疇，多因先天稟賦不足，久病不治或失治，導(dǎo)致脾腎虛弱，外加長(zhǎng)期飲食肥甘厚味，內(nèi)生濕濁，蘊(yùn)久氣血瘀滯，濕濁瘀血互結(jié)，阻于腎絡(luò)，從而出現(xiàn)腰痠、乏力、下肢水腫等脾腎兩虛、瘀濁內(nèi)阻之證，故CKD早中期以本虛標(biāo)實(shí)為主，脾腎兩虛為本，血瘀、濕濁為標(biāo)。補(bǔ)腎活血祛濕方中杜仲、菟絲子、山茱萸補(bǔ)腎澀精；黃芪、山藥補(bǔ)脾益腎；桂枝助陽(yáng)化氣；生地黃、葛根滋陰生津；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)；萹蓄利水通淋；土茯苓、澤瀉、豬苓、薏苡仁祛濁利水；丹參、紅花活血化瘀，防瘀濁互結(jié)，纏綿難愈。全方益腎補(bǔ)脾，活血祛濕，攻補(bǔ)兼施，扶正而不留邪，祛邪而不傷正。

本研究結(jié)果顯示，治療組中醫(yī)證候和臨床總有效率均高于對(duì)照組(P<0.05)，治療組中醫(yī)證候療效和臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組。2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說(shuō)明補(bǔ)腎活血祛濕方治療CKD切中病機(jī)，能改善患者氣短懶言、倦怠乏力、夜尿多、腰膝痠軟、惡心嘔吐、食少納呆、肢體困重、面色晦黯中醫(yī)證候，提高中醫(yī)證候療效和臨床療效。2組治療后 Cr、24 h尿蛋白定量均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后Cr、24 h尿蛋白定量均低于對(duì)照組(P<0.05)，eGFR高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明補(bǔ)腎活血祛濕方治療CKD能顯著改善患者腎功能，降低尿蛋白。CKD患者多存在慢性微炎癥狀態(tài)[16]，血液中IL-6、CRP、TNF-ɑ等輕度升高是微炎癥的標(biāo)志[17]。研究顯示，IL-6、CRP、TNF-ɑ與受損的腎組織細(xì)胞結(jié)合，并沉積于腎小球、腎小管間質(zhì)等腎組織中，使腎臟固有細(xì)胞功能紊亂，從而激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，同時(shí)上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)表達(dá)，刺激成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積，加快腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮進(jìn)程[18-20]。近年來(lái)研究表明，TLR4作為介導(dǎo)病原體識(shí)別和免疫活化的受體蛋白，誘發(fā)相關(guān)炎癥產(chǎn)生的同時(shí)也可介導(dǎo)自噬異常，而自噬異常參與多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展[21]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后IL-6、TNF-α、CRP及TLR4水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說(shuō)明補(bǔ)腎活血祛濕方能降低CKD患者炎癥指標(biāo)水平，改善患者微炎癥狀態(tài)。

綜上所述，補(bǔ)腎活血祛濕方能改善CKD患者腎功能，同時(shí)有效降低患者外周血單個(gè)核細(xì)胞TLR4表達(dá)及炎癥水平，改善中醫(yī)證候，提高臨床療效。