尹沛鋒 黎瀚明△ 劉玉華 蔡偉玲

(1.廣東省東莞市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東 東莞 523000；2.廣東省東莞市第七人民醫(yī)院精神科，廣東 東莞 523000)

失眠是指睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量不能達(dá)到正常睡眠要求，從而出現(xiàn)疲乏、注意力不集中、情緒不佳等不適感覺，長(zhǎng)期失眠不僅影響工作和學(xué)習(xí)效率，也會(huì)影響機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫機(jī)制，導(dǎo)致多種器質(zhì)性疾病發(fā)生[1]。研究顯示，我國(guó)失眠發(fā)病率達(dá)30%，且隨著社會(huì)發(fā)展，生活節(jié)奏加快，失眠發(fā)病率日趨上升，成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療可快速消除失眠癥狀，避免病程遷延，但存在耐藥性、依賴性、蓄積作用、戒斷反應(yīng)等弊端，長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)頭痛、共濟(jì)失調(diào)、胃腸道癥狀、嗜睡、意識(shí)不清、低血壓等不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，失眠屬不寐范疇，臟腑功能紊亂、氣血陰陽平衡失調(diào)是導(dǎo)致失眠的基本原因[4-5]。原發(fā)性失眠指排除軀體疾病、精神障礙、藥物濫用等因素后仍存在的失眠癥狀，是失眠的重要類型。2019年3月至2020年3月，我們應(yīng)用朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片治療原發(fā)性失眠79例，并與單純應(yīng)用艾司唑侖片治療79例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南(2017版)》[6]中原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證分型參照《失眠癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南(WHO/WPO)》[7]中心火亢盛、陰血不足證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：心煩不寐，多夢(mèng)易驚，五心煩熱，頭暈，耳鳴，腰膝痠軟，或有夢(mèng)遺滑精，心悸健忘，五心煩熱，口干少津，舌質(zhì)紅，脈細(xì)數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；性別不限；病程≥3個(gè)月；入組前1個(gè)月內(nèi)未服用研究所用藥物治療；意識(shí)清楚，認(rèn)知功能正常；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠期、哺乳期、備孕期女性；合并心、肝、腎、血液系統(tǒng)等重要臟器功能障礙者；與呼吸相關(guān)睡眠障礙、生物節(jié)律睡眠障礙等或軀體因素、外界干擾引起的失眠；喜飲咖啡、濃茶等刺激性飲品且不同意在治療期間暫停者；對(duì)本研究所用藥物過敏者；正在參加其他研究患者；精神疾病、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙者；入組前1個(gè)月內(nèi)服用過苯巴比妥類、抗組胺類等可能影響睡眠藥物者。

1.1.4 剔除、脫落、終止標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或存在排除標(biāo)準(zhǔn)，誤納入組者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥需終止研究者；治療過程中出現(xiàn)新發(fā)疾病，疾病治療可能影響療效判定者；失訪患者；患者強(qiáng)烈要求退出研究者。

1.2 一般資料 全部158例均為廣東省東莞市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科門診原發(fā)性失眠患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組79例，男34例，女45例；年齡23～58歲，平均(41.18±11.09)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)17.2～28.1，平均22.57±3.49；病程3.82～15.08個(gè)月，平均(7.73±3.08)個(gè)月。對(duì)照組79例，男31例，女48例；年齡23～56歲，平均(40.13±12.37)歲；BMI 16.8～27.5，平均22.14±3.08；病程3.58～13.47個(gè)月，平均(7.03±2.87)個(gè)月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予睡眠衛(wèi)生教育，強(qiáng)調(diào)睡眠衛(wèi)生健康習(xí)慣的重要性，糾正患者對(duì)睡眠的錯(cuò)誤認(rèn)知和行為，同時(shí)進(jìn)行適當(dāng)體育鍛煉。

1.3.1 對(duì)照組 予艾司唑侖片(河南太龍藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063438)2 mg，每日1次睡前30 min口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予朱砂安神湯加減治療。藥物組成：黃連10 g，生地黃20 g，當(dāng)歸15 g，柏子仁15 g，炒酸棗仁20 g，黃芩10 g，阿膠(烊)10 g，朱砂(沖)0.3 g，炙甘草6 g。加減：虛火上擾，頭暈、耳鳴加天麻12 g、枸杞子20 g；心煩、焦慮加梔子12 g、連翹10 g、知母12 g；腰膝痠軟、遺精加黃精12 g、熟地黃20 g、山茱萸20 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均4周為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組療效。②檢測(cè)2組治療前后血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)水平，均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海佰曄生物科技中心。③觀察2組治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評(píng)分[8]變化，PSQI由7項(xiàng)內(nèi)容組成，每項(xiàng)0～3分，評(píng)分越高說明睡眠質(zhì)量越差。④觀察2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分[9]變化，中醫(yī)證候包括不寐、多夢(mèng)、煩熱、頭暈、耳鳴、腰膝痠軟、心悸、口干，每個(gè)證候根據(jù)嚴(yán)重程度記0～3分，評(píng)分越高說明中醫(yī)證候越嚴(yán)重。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：睡眠時(shí)間恢復(fù)正?；蛞归g睡眠時(shí)間≥6 h，睡眠深沉，醒后精神充沛；顯效：睡眠明顯好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間增加3 h以上，睡眠深度增加；有效：癥狀減輕，睡眠時(shí)間較前增加不足3 h；無效：失眠無明顯改善或反而加重[10]?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后血清BDNF、GABA、5-HT及DA水平比較 2組治療后BDNF、GABA及5-HT水平均較本組治療前升高(P<0.05)，DA水平較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后BDNF、GABA及5-HT水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，DA水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清BDNF、GABA、5-HT及DA水平比較

2.3 2組治療前后PSQI評(píng)分比較 2組治療后PSQI各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后PSQI評(píng)分比較 分，

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

3 討論

早在馬王堆漢墓醫(yī)書《足臂十一脈灸經(jīng)》和《陰陽十一脈灸經(jīng)》中即有“不臥”“不得臥”及“不能臥”等類似失眠記載，《內(nèi)經(jīng)》中則多處提到“目不瞑”“不得眠”“不得臥”等論述，說明中醫(yī)治療失眠有悠久的歷史和豐富的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，睡眠是人體生理功能之一，由腦神所統(tǒng)，心神所主。心藏神，睡眠是“神”的體現(xiàn)，心所主之“神”對(duì)睡眠起主導(dǎo)作用，正常的睡眠有賴于心神的功能正常，心靜神安則人能寐?！毒霸廊珪分赋觥叭絷枱醿?nèi)擾，心陽充盛而不入陰分，心火燔灼神明，神明為之躁動(dòng)不安而不居其室，精神情志則亢奮不寧，使人煩亂，難以安靜入睡眠”“真陰精血之不足，陰陽不交，而神有不安其室耳”。《馮氏錦囊秘錄》提出“壯年人腎陰強(qiáng)盛，則睡沉熟而長(zhǎng)，老年人陰氣衰弱，則睡輕微易知”，說明不寐病機(jī)與陰氣衰弱有關(guān)。《醫(yī)效秘傳·不得眠》進(jìn)一步闡述了失眠病機(jī)“夜以陰為主，陰氣盛則目閉而安臥，若陰虛為陽所勝，則終夜煩擾而不眠也”，均提示心火亢盛、陰血不足為導(dǎo)致原發(fā)性失眠的重要病機(jī)。究其原因，此證型多為稟賦不足、房勞過度或久病之人，陰血耗傷而不能上濟(jì)其心，則心火亢盛。心火亢盛則神志不寧，心煩不寐，心悸健忘，治宜滋陰降火，安神定志。

本研究對(duì)源于李東垣《醫(yī)學(xué)發(fā)明》的朱砂安神丸方進(jìn)行加減，方中朱砂鎮(zhèn)靜安神，生地黃、當(dāng)歸、阿膠滋肝腎，清血熱，黃連清心火，黃芩清瀉上焦之火，柏子仁、炒酸棗仁寧心安神，炙甘草益氣和中，調(diào)和藥性，防朱砂質(zhì)重礙胃。全方養(yǎng)陰血，清心火，共奏滋陰降火、安神定志功效，對(duì)五志過極，心火上炎，陰血被灼而致的驚悸不寐最為適用?，F(xiàn)代藥理研究表明，朱砂中的有效成分可明顯延長(zhǎng)水合氯醛小鼠的睡眠時(shí)間[14]。生地黃有效成分梓醇可調(diào)節(jié)大鼠腦組織BDNF表達(dá)，增加BDNF活性，降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心理壓力和抑郁狀態(tài)[15]。當(dāng)歸有效成分通過增加BDNF的含量，上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子，保護(hù)腦神經(jīng)[16]。柏子仁有效成分柏子仁油和柏子仁皂苷均可不同程度增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物睡眠指數(shù)，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，柏子仁總萜可抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自發(fā)活動(dòng)和延長(zhǎng)藥物誘發(fā)的睡眠時(shí)間[17]。炒酸棗仁有效成分總皂苷和黃酮類可抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中樞興奮，降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自主活動(dòng)，增加睡眠時(shí)間和睡眠深度，調(diào)節(jié)睡眠參數(shù)[18]。黃連有效成分小檗堿和黃連堿可增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中樞去甲腎上腺素和5-HT水平，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、催眠作用[19]。分層聚類分析法研究顯示，黃芩有效成分對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一定鎮(zhèn)靜作用[20]。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，BDNF是參與腦區(qū)神經(jīng)元可塑性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白家族的成員之一，參與大腦神經(jīng)元可塑性、記憶和睡眠等生理功能，BDNF水平降低可影響酪氨酸激酶受體B(TrkB)信號(hào)通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元再生、凋亡等生理進(jìn)程，降低情緒和睡眠水平[21]。GABA是廣泛存在于中樞神經(jīng)的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有催眠、鎮(zhèn)靜和抗焦慮等作用，GABA水平降低可導(dǎo)致谷氨酸(Glu)釋放過量，產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，從而誘發(fā)失眠[22]。5-HT是公認(rèn)的腦內(nèi)“致眠”因子，對(duì)維持慢波睡眠發(fā)揮重要作用，而DA主要發(fā)揮興奮和抑制睡眠作用[23]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后BDNF、GABA及5-HT水平均較本組治療前升高(P<0.05)，DA水平較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后BDNF、GABA及5-HT水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，DA水平低于對(duì)照組(P<0.05)。提示朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片可改善原發(fā)性失眠患者神經(jīng)因子表達(dá)水平，從而發(fā)揮改善睡眠的效果。本研究結(jié)果還顯示，2組治療后PSQI各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分、中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)，說明朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片可改善原發(fā)性失眠患者睡眠質(zhì)量，減輕癥狀嚴(yán)重程度，與臨床療效研究結(jié)果一致。

綜上所述，朱砂安神湯加減聯(lián)合艾司唑侖片治療原發(fā)性失眠，可改善患者睡眠質(zhì)量，減輕癥狀嚴(yán)重程度，其作用機(jī)制可能與提高BDNF、GABA、5-HT表達(dá)水平，降低DA表達(dá)水平有關(guān)。