種 萌,牛亞芳,馬 鑫,馬 莉

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)三科，甘肅 蘭州 730030)

根據(jù)膿毒癥和膿毒性休克的第三個(gè)國(guó)際共識(shí)定義(sepsis-3)，膿毒癥是指感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的致命性器官功能衰竭[1]。從早期sepsis 1.0指南到現(xiàn)在的spesis 3.0指南，雖然膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義不斷變換，但國(guó)內(nèi)外急診及重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者發(fā)病率及病死率仍居高不下。目前，臨床上多個(gè)膿毒癥患者嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，如國(guó)家早期預(yù)警評(píng)分(national early warning score,NEWS)、全身炎癥反應(yīng)綜合征評(píng)分(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment,SOFA)、快速SOFA評(píng)分系統(tǒng)(qSOFA)、急性生理與慢性健康評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE-Ⅱ)等是短期內(nèi)預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后有價(jià)值的工具[2]，多種膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的常用生物標(biāo)志物，如降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、D -二聚體(D-dimer)、白細(xì)胞(WBC)等也被研究證實(shí)均可作為預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后的指標(biāo)[3-7]。NEWS評(píng)分是2012年英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)制定的一種新興輔助預(yù)測(cè)患者預(yù)后的工具[8]。NEWS評(píng)分判斷病情只需測(cè)定患者的基本生命體征，且各項(xiàng)指標(biāo)可在患者入院第一時(shí)間獲得，協(xié)助醫(yī)務(wù)人員預(yù)測(cè)患者病情嚴(yán)重程度簡(jiǎn)單、有效。然而，單一指標(biāo)或多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)膿毒癥患者的預(yù)后仍缺乏一定的有效性及準(zhǔn)確度，因此需要建立一個(gè)可靠且有效的預(yù)測(cè)模型。列線(xiàn)圖(nomogram)即諾莫圖，目前被廣泛用于疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)中[9]，近幾年關(guān)于建立諾莫模型預(yù)測(cè)患者預(yù)后的相關(guān)研究層出不窮。列線(xiàn)圖最早用于腫瘤患者預(yù)后的研究，后逐漸應(yīng)用到不同醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。目前，預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后的相關(guān)模型不多，準(zhǔn)確、可靠的預(yù)測(cè)模型有利于提醒臨床醫(yī)生及時(shí)采取正確有效的治療，改善患者的臨床預(yù)后。因此，本研究旨在建立聯(lián)合NEWS評(píng)分的預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后的列線(xiàn)圖，以期為急危重癥科醫(yī)生提供更加準(zhǔn)確、便捷的預(yù)測(cè)方法，改善患者預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2019年1月—2021年12月蘭州某院急診重癥監(jiān)護(hù)病房(EICU)、外科ICU(SICU)和內(nèi)科ICU(MICU)收治的膿毒癥患者，對(duì)所有出院時(shí)仍存活的患者從出院后開(kāi)始隨訪(fǎng)30 d。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)(sepsis 3.0)[10]；(2)年齡≥18周歲；(3)住院時(shí)間≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期或哺乳期婦女；(2)臨床資料不完整或隨訪(fǎng)失訪(fǎng)或放棄治療的患者；(3)有慢性器官衰竭及惡性腫瘤終末期的患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般資料(性別和年齡)、臨床數(shù)據(jù)(入院時(shí)的生命體征和癥狀、慢性病、合并癥、感染部位以及入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果)、治療和結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查包括炎癥指標(biāo)[PCT、CRP、清蛋白比值(CAR)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)、WBC等]、血液系統(tǒng)指標(biāo)(PLT、D-dimer等)和血?dú)庵笜?biāo)[指脈氧飽和度(SpO2%)、乳酸(Lac)等]，所有患者入院24 h內(nèi)抽取靜脈血，收集、分析患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)最差值。

1.2.2 NEWS評(píng)分評(píng)估 由醫(yī)務(wù)人員測(cè)量患者入院時(shí)的生命體征，包括體溫、呼吸頻率、心率、收縮壓、SpO2%、意識(shí)狀況。各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)應(yīng)相應(yīng)分值，體溫、呼吸頻率、心率、收縮壓、SpO2%和意識(shí)狀態(tài)對(duì)應(yīng)分值為0～3分，是否吸氧對(duì)應(yīng)分值為0或2分，總分為0～20分。是否需吸氧根據(jù)英國(guó)胸科協(xié)會(huì)成人急診吸氧指南[11]制定，吸氧為2分，不吸氧為0分。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 本研究初始收集患者372例，排除住院時(shí)長(zhǎng)小于24 h的患者10例，懷孕或在哺乳期的婦女2例，拒絕治療或隨訪(fǎng)的患者9例，資料數(shù)據(jù)缺失較多的患者21例，最終共納入330例膿毒癥患者。其中訓(xùn)練組198例，驗(yàn)證組132例。見(jiàn)圖1。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、感染部位、合并癥、輔助治療方式、NEWS評(píng)分、入院生命體征、炎癥指標(biāo)、血?dú)庵笜?biāo)、血液系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)和住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 訓(xùn)練組與驗(yàn)證組患者一般臨床特征比較

2.2 膿毒癥患者預(yù)后的影響因素分析 訓(xùn)練組患者中死亡94例(死亡組)，存活104例(存活組)。將訓(xùn)練組患者進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析，以患者30天全因死亡率為因變量(30 d內(nèi)死亡：Y=1；存活：Y=0)，以死亡組與存活組兩組間單因素分析中的全部變量作為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，NEWS分值(OR=1.70,95%CI:1.36～2.14)、合并呼吸衰竭(OR=3.82,95%CI:1.13～12.92)、病程中使用呼吸機(jī)(OR=0.26,95%CI:0.09～0.80)、RDW(OR=1.25,95%CI:1.05～1.50)、Lac值(OR=1.55,95%CI:1.27～1.91)是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 訓(xùn)練組膿毒癥患者預(yù)后影響因素單因素及多因素logistic分析

2.3 膿毒癥患者預(yù)后列線(xiàn)圖的建立與驗(yàn)證 將訓(xùn)練組多因素分析篩選的獨(dú)立影響因素納入預(yù)測(cè)模型中，使用R軟件建立預(yù)測(cè)模型(見(jiàn)圖2)，圖中從上到下對(duì)應(yīng)的指標(biāo)分別為單項(xiàng)得分、NEWS分值、Lac、RDW、是否使用呼吸機(jī)、是否合并急性呼吸衰竭、總分、30天死亡率。每一項(xiàng)后面對(duì)應(yīng)一條標(biāo)尺，標(biāo)尺上對(duì)應(yīng)相應(yīng)數(shù)值，將患者對(duì)應(yīng)指標(biāo)相應(yīng)的分值相加即可大致觀測(cè)到死亡率。利用Bootstrap法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部及外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的C-index分別為0.903、0.905，表明該模型的預(yù)測(cè)效能較好；兩組數(shù)據(jù)的校準(zhǔn)曲線(xiàn)，X軸代表預(yù)測(cè)的死亡率，Y軸代表實(shí)際的死亡率，圖中可見(jiàn)兩組數(shù)據(jù)均貼近于對(duì)角線(xiàn)，表明實(shí)際曲線(xiàn)與理想曲線(xiàn)擬合較好，預(yù)測(cè)概率與實(shí)測(cè)值基本一致，見(jiàn)圖3。列線(xiàn)圖在兩組數(shù)據(jù)中的ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)訓(xùn)練集為0.916，驗(yàn)證集為0.899，與單用NEWS評(píng)分在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組中的AUC相比(0.865、0.851)，其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性更高，見(jiàn)圖4。對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行DCA分析，計(jì)算模型的臨床價(jià)值及其對(duì)實(shí)際決策的影響，Y軸表示計(jì)算獲得的收益，X軸為取不同概率的Pt值，紅色波浪線(xiàn)離黑色直線(xiàn)與灰色曲線(xiàn)交叉點(diǎn)越遠(yuǎn)即越靠近右上方，表明臨床獲益越大，結(jié)果顯示訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的預(yù)測(cè)模型均有較大的臨床獲益，見(jiàn)圖5。

3 討論

盡管膿毒癥指南、診斷及治療方法不斷更新與完善，膿毒癥患者獲得了規(guī)范化治療，但膿毒癥仍是急危重癥科患者常見(jiàn)死亡原因之一。因此早期識(shí)別膿毒癥患者危重程度，預(yù)測(cè)其預(yù)后，是及時(shí)采取有效治療的關(guān)鍵措施。目前構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后的研究較少，本研究通過(guò)分析該院330例膿毒癥患者的基本資料、相關(guān)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，最終篩選NEWS評(píng)分、RDW、急性呼吸衰竭、Lac、呼吸支持5個(gè)獨(dú)立指標(biāo)用于構(gòu)建列線(xiàn)圖，結(jié)果顯示NEWS評(píng)分在當(dāng)前列線(xiàn)圖中占有較大的權(quán)重。基于相關(guān)研究可知目前臨床上有多個(gè)評(píng)估膿毒癥患者嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，如SIRS評(píng)分、SOFA評(píng)分、qSOFA評(píng)分、APACHE Ⅱ評(píng)分等[2]，然而這些評(píng)分除了需要監(jiān)測(cè)患者基本生命體征外，還需要進(jìn)行多項(xiàng)生理生化指標(biāo)的檢驗(yàn)，過(guò)程復(fù)雜，耗時(shí)費(fèi)力。本研究納入的NEWS應(yīng)用范圍廣泛，評(píng)估工具用法簡(jiǎn)單，且未涉及高精密儀器，相關(guān)指標(biāo)獲取方便、迅速，用于評(píng)估急危重癥患者病情簡(jiǎn)單方便，能夠提高預(yù)檢分診效率[12]。此外NEWS評(píng)分用于急診危重患者，可以根據(jù)不同科室、環(huán)境進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)充和改良，從而進(jìn)一步提升預(yù)警識(shí)別的能力。已有多項(xiàng)研究[13-15]表明，NEWS評(píng)分用于預(yù)測(cè)急危重癥患者的預(yù)后有一定意義，且預(yù)測(cè)價(jià)值高于其他評(píng)分方法。Brink等[13]納入8 204例患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果表明在預(yù)測(cè)急診科疑似膿毒癥患者30天死亡率方面NEWS評(píng)分的預(yù)測(cè)性能最好，其次是qSOFA評(píng)分與SIRS評(píng)分；與SIRS評(píng)分相比，NEWS評(píng)分具有較高的特異度。另一項(xiàng)納入30 677例患者的單中心回顧性研究[14]比較qSOFA評(píng)分與NEWS評(píng)分，結(jié)果顯示NEWS評(píng)分較qSOFA評(píng)分具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。日本一項(xiàng)納入196例患者的回顧性研究[15]也表明，在預(yù)測(cè)急診危重患者的預(yù)后方面，NEWS評(píng)分是一種比APACHE Ⅱ更敏感的篩選工具。NEWS評(píng)分在新型冠狀病毒肺炎患者預(yù)后評(píng)估中也具有一定價(jià)值[16-18]。因此，NEWS是本研究重點(diǎn)納入的指標(biāo)之一，且2021年最新的膿毒癥與膿毒性休克管理指南[19]也指出，NEWS評(píng)分或改良的早期預(yù)警評(píng)分(modified early warning score,MEWS)預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后具有一定價(jià)值，并強(qiáng)烈建議聯(lián)合多指標(biāo)評(píng)估病情。

本研究篩選的另外4個(gè)聯(lián)合預(yù)測(cè)指標(biāo)，在臨床中獲取的時(shí)間短暫，符合危重患者的早期預(yù)測(cè)的要求。RDW是目前炎癥性疾病研究較多的一項(xiàng)指標(biāo)，反映紅細(xì)胞體積的不均一性程度。RDW值增加，反映紅細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)嚴(yán)重失調(diào)，包括紅細(xì)胞生成受損和紅細(xì)胞存活異常，將導(dǎo)致各種潛在的代謝異常，如端粒長(zhǎng)度縮短、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)狀況不良、血脂異常、高血壓、紅細(xì)胞破碎和促紅素功能改變。研究[20]證明，在心血管疾病、靜脈血栓栓塞、惡性腫瘤、糖尿病、社區(qū)獲得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肝和腎功能衰竭，以及其他急性或慢性疾病中，RDW值升高對(duì)診斷具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值及遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，且RDW值被認(rèn)為是上述疾病人群病死率的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前多項(xiàng)研究[21-22]表明，RDW值與膿毒癥患者死亡率增加有關(guān)。

Lac作為判斷膿毒癥患者病情變化的重要指標(biāo)之一，在預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后中也具有重要的價(jià)值。血Lac濃度升高(高乳酸血癥)和Lac酸中毒(高乳酸血癥和血清pH<7.35)在嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者中很常見(jiàn)，并且與其發(fā)病率和死亡率明顯相關(guān)。在危重癥患者中，Lac水平≥4.0 mmol/L與約30%患者28天死亡率升高相關(guān)，因此乳酸可作為危重癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的良好基線(xiàn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]。一項(xiàng)納入126例嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者的前瞻性研究[24]發(fā)現(xiàn)，Lac酸中毒能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者醫(yī)院病死率。

膿毒癥誘發(fā)的急性呼吸衰竭一直是ICU患者面臨的主要臨床挑戰(zhàn)。大多數(shù)患者是由重癥肺炎或膿毒癥導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，表現(xiàn)為呼吸困難、呼吸急促和低氧血癥?；颊哂捎诜尾炕蚍瓮鈸p傷導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，促進(jìn)肺泡和微循環(huán)中炎癥細(xì)胞的積聚。炎癥細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮和肺泡上皮，導(dǎo)致肺水腫，肺透明膜形成，肺順應(yīng)性降低，目前由感染所致嚴(yán)重ARDS患者的住院病死率為46%～60%[25]。ARDS的治療是支持性的，包括機(jī)械通氣、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍和靜脈血栓栓塞、營(yíng)養(yǎng)支持和基礎(chǔ)損傷的治療。然而長(zhǎng)期使用呼吸機(jī)增加呼吸機(jī)誘導(dǎo)肺損傷的可能性，進(jìn)一步導(dǎo)致患者肺功能降低，增加病死率[25]。膿毒癥患者病程中合并呼吸衰竭往往需要使用呼吸機(jī)輔助通氣，而使用呼吸機(jī)又是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者均將進(jìn)一步導(dǎo)致患者病死率增加。

本研究通過(guò)單因素及多因素分析，獲得影響膿毒癥患者預(yù)后的5個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素(包括權(quán)重較大的NEWS評(píng)分、RDW、Lac水平、急性呼吸衰竭、呼吸機(jī)使用與否)，通過(guò)構(gòu)建列線(xiàn)圖獲得預(yù)測(cè)膿毒癥死亡率的預(yù)測(cè)模型，并計(jì)算C-index、繪制校準(zhǔn)曲線(xiàn)來(lái)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。本研究中列線(xiàn)圖在訓(xùn)練組與驗(yàn)證組兩組間C-index分別為0.903、0.905，校準(zhǔn)曲線(xiàn)顯示預(yù)測(cè)模型與實(shí)際觀察結(jié)果有很好的擬合性，證明該模型有一定的準(zhǔn)確度和有效性。另外，本研究通過(guò)繪制ROC曲線(xiàn)和DCA，也證明了預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，并且證明該列線(xiàn)圖具有一定的臨床獲益。

綜上所述，本研究基于NWES建立的列線(xiàn)圖，對(duì)膿毒癥患者預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)效能，有助于臨床醫(yī)生準(zhǔn)確判斷患者的病情，及時(shí)采取有效的綜合治療，切實(shí)改善患者預(yù)后。但此項(xiàng)研究存在一定缺陷：首先，納入的數(shù)據(jù)僅為該院三個(gè)ICU的膿毒癥患者，數(shù)據(jù)樣本相對(duì)較少，且為單中心回顧性研究，僅研究最終結(jié)局變量，未進(jìn)行時(shí)間因素的分析，獲得的結(jié)論有一定的局限性；其次，本研究納入的指標(biāo)不夠全面，如對(duì)預(yù)后具備預(yù)測(cè)價(jià)值的血沉、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等相關(guān)炎癥指標(biāo)未納入，而干預(yù)措施尤其是抗菌藥物的使用，鑒于其分析復(fù)雜、困難，也未作為預(yù)測(cè)指標(biāo)納入影響因素分析中，或許對(duì)結(jié)果造成一定的影響；第三，納入的研究對(duì)象隨訪(fǎng)時(shí)間僅限于30 d，對(duì)更遠(yuǎn)期的結(jié)局預(yù)測(cè)缺乏數(shù)據(jù)支撐；最后，初始預(yù)測(cè)中可能納入構(gòu)建模型中的炎癥指標(biāo)WBC、PCT、CRP,經(jīng)多因素分析后被排除在外，或許與樣本納入偏倚有關(guān)，或許是上述炎癥指標(biāo)本身不足以預(yù)測(cè)膿毒癥患者的預(yù)后。因此，為證實(shí)本研究所構(gòu)建列線(xiàn)圖的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，給臨床醫(yī)生提供準(zhǔn)確、可靠、簡(jiǎn)單、易行的預(yù)測(cè)模型，還有待開(kāi)展大樣本、設(shè)計(jì)合理的高質(zhì)量前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí),從而獲得對(duì)膿毒癥患者預(yù)后更有價(jià)值的預(yù)測(cè)模型。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。