段 赟，夏小軍，郭炳濤

(甘肅省腫瘤醫(yī)院， 甘肅 蘭州 730050)

惡性淋巴瘤按照組織病理學(xué)類型分為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)。NHL是一組異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞增殖性疾病，起源于B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞。其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)為NHL中最常見(jiàn)的類型，在西方占成人NHL的30%～40%，在我國(guó)占35%～50%。DLBCL中位發(fā)病年齡為50～70歲，男性略高于女性[1]。目前DLBCL的治療以化學(xué)療法為主，其中聯(lián)合的CHOP方案(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)或R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)是國(guó)際公認(rèn)的DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案。筆者通過(guò)長(zhǎng)期的臨床觀察與探索發(fā)現(xiàn)，CHOP方案作用于不同中醫(yī)證型的晚期B-NHL的治療反應(yīng)、毒副反應(yīng)存在較大的差異。2016年1月—2018年6月，筆者選擇在甘肅省腫瘤醫(yī)院初治并接受CHOP方案治療的晚期DLBCL 150例，將其分為痰瘀互結(jié)證、氣滯痰凝證、寒痰凝滯證、痰毒虛損證、陰虛火旺證5型，進(jìn)行臨床療效、不同中醫(yī)證候療效和毒副反應(yīng)對(duì)照研究，從中醫(yī)學(xué)角度考量CHOP方案藥物組合的中醫(yī)“效能”，以期為提高該化學(xué)治療方案使用的準(zhǔn)確性、降低該方案的不良反應(yīng)發(fā)生率等提供理論依據(jù)，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇就診于甘肅省腫瘤醫(yī)院，經(jīng)病理、臨床確診為晚期DLBCL患者150例，其中痰瘀互結(jié)證、氣滯痰凝證、寒痰凝滯證、痰毒虛損證、陰虛火旺證各30例，具體情況見(jiàn)表1。5種證型患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 5種證型晚期DLBCL患者一般資料對(duì)比 例

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1 疾病診斷

通過(guò)活檢組織病理學(xué)診斷DLBCL。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)惡性淋巴瘤診療規(guī)范(2015版)》[1]制定。常規(guī)檢測(cè)的免疫組化標(biāo)記物包括CD19、CD20、CD79a或PAX5、CD3ε、Ki-67，通常為CD20(+)、CD79a(+)或PAX5(+)、CD3ε(-)。大B細(xì)胞淋巴瘤確定后，為進(jìn)一步探討腫瘤細(xì)胞起源，可以選擇Han模型(CD10、Bcl-6、MUM-1)或Choi模型(GCET1、FOXP1、CD10、Bcl-6、MUM-1)，也可以增加CD5、CD30、CD138、ALK等進(jìn)行鑒別。

2.1.2 臨床分期

臨床分期采用Ann Arbo分期系統(tǒng)[2]，見(jiàn)表2。

表2 Ann Arbor分期系統(tǒng)

根據(jù)患者有無(wú)臨床癥狀又可分為A和B。A為無(wú)癥狀。B有如下癥狀：①不明原因半年內(nèi)體質(zhì)量下降10%；②發(fā)熱38 ℃以上；③盜汗。

2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

DLBCL中醫(yī)診斷參照《惡性淋巴瘤(石疽)常見(jiàn)證候要素及中醫(yī)證型初探》[3]。惡性淋巴瘤屬中醫(yī)學(xué)“石疽”范疇，辨證應(yīng)緊抓全身為虛、痰瘀為實(shí)這一關(guān)鍵。虛證多見(jiàn)神靡倦怠，少氣懶言，心悸氣短，大便溏稀，舌淡脈細(xì)等癥；實(shí)證多見(jiàn)痰飲積聚，氣結(jié)瘀塊，大便秘結(jié)，小便短赤，舌質(zhì)紫暗，舌苔厚膩，脈洪數(shù)有力等。

2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②卡氏評(píng)分(KPS)≥70，Ann Arbor分期為Ⅲ或Ⅳ期者；③接受CHOP方案治療的初治患者；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者；⑤年齡 18～75歲者；⑥本人或家屬知情同意并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①轉(zhuǎn)為淋巴瘤細(xì)胞白血病或骨髓受侵者；②合并嚴(yán)重循環(huán)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系疾病、重度感染，以及其他惡性腫瘤等，明顯干擾淋巴瘤證候診斷者；③未控制的糖尿病患者；④妊娠期及哺乳期女性；⑤采用R-CHOP方案治療者。

3.3 剔除病例標(biāo)準(zhǔn)

①入選后不能完成規(guī)定觀察項(xiàng)目者；②臨床資料不全者。

4 治療方法

各組均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的CHOP方案治療：注射用環(huán)磷酰胺(CTX，由Baxter Oncology GmbH生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)為041601017，0.2 g/瓶)750 mg/m2，靜脈注射，第1天；注射用鹽酸表柔比星(EPI，由瀚暉制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)為7171003A，10 mg/支)75 mg/m2，靜脈注射，第1天；注射用硫酸長(zhǎng)春新堿(VCR，由深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)為767030，1 mg/支)1.4 mg/m2，靜脈注射，第1天；醋酸潑尼松龍片(PDN，由上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)為20170201，5 mg/片)100 mg，口服，第1—5天。21 d為1個(gè)治療周期，共治療6個(gè)周期。

5 觀測(cè)指標(biāo)

采集第1周期CHOP方案治療前、第6周期CHOP方案治療后的相關(guān)療效數(shù)據(jù)指標(biāo)，觀察各組臨床療效及中醫(yī)證候療效；觀察并記錄每個(gè)治療周期內(nèi)出現(xiàn)的與化學(xué)治療相關(guān)的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性、心臟毒性等。

5.1 臨床療效

按照2017版《淋巴瘤診療學(xué)》[2]相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%

5.2 中醫(yī)證候療效

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]，將淋巴瘤證候要素進(jìn)行分級(jí)記分，自擬癥狀與體征分級(jí)記分見(jiàn)表3。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征完全消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤證候積分減少<95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤證候積分減少<70%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

表3 淋巴瘤證候要素積分系統(tǒng)

5.3 化學(xué)治療藥物的不良反應(yīng)

毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[5]，觀察不同證型B-NHL患者接受CHOP方案后，白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、心臟毒性、周圍神經(jīng)毒性情況。其中，Ⅰ～Ⅱ 級(jí)是輕度反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ 級(jí)是重度反應(yīng)。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 不同中醫(yī)證型的臨床療效對(duì)比

見(jiàn)表4。經(jīng)Ridit分析，寒痰凝滯證的臨床療效與痰瘀互結(jié)證、氣滯痰凝證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與痰毒虛損證、陰虛火旺證對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。痰瘀互結(jié)證的臨床療效與氣滯痰凝證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與痰毒虛損證、陰虛火旺證對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。氣滯痰凝證與痰毒虛損證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與陰虛火旺證對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。痰毒虛損證與陰虛火旺證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 CHOP方案下DLBCL不同中醫(yī)證型的臨床療效對(duì)比 例

7.2 不同中醫(yī)證型的中醫(yī)證候療效對(duì)比

見(jiàn)表5。經(jīng)Ridit分析，寒痰凝滯證的中醫(yī)證候療效與痰瘀互結(jié)證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與氣滯痰凝證、痰毒虛損證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。痰瘀互結(jié)證與氣滯痰凝證、痰毒虛損證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。氣滯痰凝證與痰毒虛損證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。痰毒虛損證與陰虛火旺證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 CHOP方案下DLBCL不同中醫(yī)證型的中醫(yī)證候療效對(duì)比 例

7.3 不同中醫(yī)證型的化學(xué)治療不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

CHOP方案對(duì)5種證型患者的藥物不良反應(yīng)中，惡心嘔吐最為常見(jiàn)，白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性也有不同程度發(fā)生，心臟毒性相對(duì)較少。見(jiàn)表6。

表6 CHOP方案下DLBCL不同中醫(yī)證型的化學(xué)治療不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 例

惡心嘔吐方面：痰毒虛損證、氣滯痰凝證的發(fā)生率較高，兩者對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氣滯痰凝證與痰瘀互結(jié)證、寒痰凝滯證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。痰毒虛損證與痰瘀互結(jié)證、寒痰凝滯證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。痰瘀互結(jié)證與寒痰凝滯證對(duì)比、陰虛火旺證對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。寒痰凝滯證與陰虛火旺證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

白細(xì)胞減少方面：痰毒虛損證的發(fā)生率最高，與痰瘀互結(jié)證、氣滯痰凝證、寒痰凝滯證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。痰瘀互結(jié)證與氣滯痰凝證、寒痰凝滯證對(duì)比、陰虛火旺證對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氣滯痰凝證與寒痰凝滯證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。寒痰凝滯證與陰虛火旺證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

周圍神經(jīng)毒性方面：痰毒虛損證、痰瘀互結(jié)證的發(fā)生率較高，兩者對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。痰毒虛損證與氣滯痰凝證、寒痰凝滯證、陰虛火旺證對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。痰瘀互結(jié)證與氣滯痰凝證、寒痰凝滯證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。氣滯痰凝證與寒痰凝滯證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。寒痰凝滯證與陰虛火旺證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

心臟毒性方面：痰瘀互結(jié)證、寒痰凝滯證的發(fā)生率較高，兩者對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。痰瘀互結(jié)證與氣滯痰凝證、痰毒虛損證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。寒痰凝滯證與氣滯痰凝證、痰毒虛損證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。氣滯痰凝證與痰毒虛損證、陰虛火旺證對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。痰毒虛損證與陰虛火旺證對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

8 討 論

CHOP方案對(duì)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的臨床療效觀察顯示，寒痰凝滯證和痰瘀互結(jié)證的療效相當(dāng)，且對(duì)兩者療效明顯優(yōu)于陰虛火旺證、痰毒虛損證。該方案對(duì)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中醫(yī)證候療效觀察顯示，痰瘀互結(jié)證、寒痰凝滯證的療效相當(dāng)，其中，痰瘀互結(jié)證中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于陰虛火旺證、痰毒虛損證、氣滯痰凝證。據(jù)此推測(cè)CHOP方案可能具有一定的祛痰、散結(jié)、化瘀功效，故臨床辨證為實(shí)證者，其應(yīng)用效果可能更好。對(duì)于陰虛火旺證、痰毒虛損證等虛證或虛實(shí)夾雜證，在選擇應(yīng)用CHOP方案時(shí)，可適當(dāng)減少化學(xué)治療藥物的劑量，同時(shí)辨證使用中藥補(bǔ)虛、扶正，可能會(huì)較大程度提高此類證型患者的化學(xué)治療效果。

在CHOP方案對(duì)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的藥物不良反應(yīng)中，惡心嘔吐最為常見(jiàn)，不同證型之間對(duì)比，痰毒虛損證、氣滯痰凝證尤為突出，提示CHOP方案酷似“陰體而用陽(yáng)”之性，以雷霆之勢(shì)，伐肝克脾，脾胃不和則惡心嘔吐；脾虛不運(yùn)，內(nèi)生痰濁，積而化毒，致痰毒虛損更甚；肝失疏瀉，氣機(jī)不暢，濕濁聚集，則氣滯痰凝加重。據(jù)此，對(duì)于痰毒虛損證、氣滯痰凝證者，在選擇應(yīng)用CHOP方案時(shí)，宜從健脾利濕、疏肝和胃角度防治化學(xué)療法所致的惡心嘔吐，以起到預(yù)期的治療效果。白細(xì)胞減少作為CHOP方案毒副反應(yīng)之一，最多見(jiàn)于痰毒虛損證，一則可能CHOP方案其性剛烈，直接銷鑠氣血；二則該方案損傷脾胃，致氣血生化乏源。以此推究，滋陰養(yǎng)血、健脾益氣法可能是防治白細(xì)胞減少的關(guān)鍵所在。本研究表明，周圍神經(jīng)毒性以痰毒虛損證、痰瘀互結(jié)證者居多，提示“虛”和“瘀”是周圍神經(jīng)毒性的主要致病因素，因?yàn)樘搫t不榮，瘀則不通，以致“四末”失養(yǎng)，故而發(fā)病。此為臨床常用黃芪桂枝五物湯加減防治周圍神經(jīng)毒性的立法依據(jù)。本研究還表明，痰瘀互結(jié)證、寒痰凝滯證心臟毒性較其他證型發(fā)生率略高，考慮CHOP方案藥物其性“黏膩重濁”，入血，走絡(luò)而匯于心，久而脈絡(luò)受損以致心血瘀阻；又因其性大熱，“壯火食氣”，心陽(yáng)不振，水氣凌心，故發(fā)心臟毒性。因此，臨床應(yīng)用該方案治療時(shí)，可靈活辨證使用活血、益氣、溫陽(yáng)、利水法，以有效防治心臟毒性。

綜上所述，將西藥化學(xué)治療方案視作西藥組合“方證”納入中醫(yī)證候框架內(nèi)，比較不同中醫(yī)證型間的療效與毒副反應(yīng)差別，以此為線索，進(jìn)一步從中醫(yī)的角度考量西藥治療方案的某些“性味”與“功效”等。此舉，可謂探索中西醫(yī)深度融合的一次創(chuàng)舉，其旨在規(guī)范化學(xué)治療的前提下，適當(dāng)“辨證”靈活使用化學(xué)治療方案，以期開辟精準(zhǔn)化學(xué)治療的新途徑。本研究通過(guò)對(duì)CHOP方案治療晚期B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤各證型的療效及毒副反應(yīng)觀察，揭示出CHOP組合“方證”性大熱、剛烈，如蟲類善走竄，可捜剔痰毒，具有類似中醫(yī)祛痰、散結(jié)、化瘀之功效，臨床應(yīng)用更適合實(shí)證患者；又因其兼具“陰體而用陽(yáng)”“重濁黏膩”之性，往往以雷霆之勢(shì)伐肝克脾、銷鑠陰血、阻塞脈絡(luò)而致諸多不良反應(yīng)。此外，因其壯熱食氣，加之其攻伐威猛，多周期應(yīng)用后，機(jī)體不免陰陽(yáng)氣血俱損，以致變證叢生。臨床可針對(duì)該西藥組合“方證”之功效和特性，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，盡早干預(yù)，中西醫(yī)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，以期起到良好的增效減毒的作用。