宋曉晨，李源，張卉，向陽(yáng)

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

病例資料

患者范某，27歲，G3P0。因“停經(jīng)8+5周，發(fā)現(xiàn)血β-HCG顯著上升10天”于2021年9月28日就診于北京協(xié)和醫(yī)院婦科門診。

患者平素月經(jīng)規(guī)律，5 d/30 d，量中，無痛經(jīng)，末次月經(jīng)2021年7月29日。停經(jīng)30 d測(cè)尿HCG陽(yáng)性，此次妊娠為計(jì)劃內(nèi)妊娠。停經(jīng)5+4周血β-HCG 14 000 U/L，停經(jīng)7+2周血β-HCG顯著升高至277 963 U/L，停經(jīng)8+5周血β-HCG 673 185 U/L。停經(jīng)8+5周(2021年9月28日)我院超聲提示宮內(nèi)早孕,胎芽1.7 cm,可及胎心搏動(dòng);子宮前壁回聲不均，前壁肌層內(nèi)、胎盤與子宮前壁交界處見極豐富血流信號(hào)(圖1)。盆腔磁共振成像(MRI)(2021年9月28日)顯示子宮前壁胎盤局部異常信號(hào)影(圖2)。診斷“宮內(nèi)早孕，血β-HCG異常升高”入院，擬行清宮術(shù)。

超聲提示宮內(nèi)早孕，胎芽1.7 cm，可及胎心搏動(dòng)；子宮前壁回聲不均，前壁肌層內(nèi)、胎盤與子宮前壁交界處見極豐富血流信號(hào)。圖1 盆腔超聲圖象

箭頭示子宮前壁胎盤局部異常信號(hào)影。圖2 盆腔MRI圖像

既往2020年2月因“早孕清宮后血β-HCG降而復(fù)升、伴肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)”，診斷“滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤”于蘭州當(dāng)?shù)蒯t(yī)院采用5-氟尿嘧啶單藥化療2程、紫杉醇+卡鉑化療2程；因血β-HCG下降不滿意而轉(zhuǎn)診我院。評(píng)估后診斷“絨毛膜癌Ⅲ期：5分”予FAEV(氟脲苷+放線菌素D+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿)聯(lián)合化療3程(1程后血β-HCG降至正常，鞏固2程，末次化療時(shí)間2020年9月)；停化療4個(gè)月(2021年1月)因計(jì)劃外妊娠早孕人工流產(chǎn)1次，術(shù)后2周血β-HCG降至正常。本次為第3次妊娠。

入院后2021年9月29日行超聲引導(dǎo)下清宮術(shù)，宮腔清出4 cm新鮮絨毛組織及蛻膜組織，未見爛肉樣及水泡樣組織。手術(shù)中出血約10 ml，手術(shù)后超聲提示內(nèi)膜線清晰。病理(宮腔刮出物)顯示為早期絨毛、蛻膜組織及分泌期子宮內(nèi)膜，部分滋養(yǎng)細(xì)胞明顯增生，局部可見小塊平滑肌組織，其內(nèi)可見少許滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3)；免疫組化：Ki-67 60%、EMA+、HCG+、HPL+、P63-、PLAP-、P57部分+、P53-。結(jié)合病史及病理，診斷“早孕合并胎盤內(nèi)絨毛膜癌”。手術(shù)后每周查血HCG呈下降趨勢(shì)，術(shù)后6周血β-HCG降至正常。

A：絨毛之間可見增生的滋養(yǎng)細(xì)胞(箭頭示)；B：平滑肌組織內(nèi)可見大量增生的滋養(yǎng)細(xì)胞(箭頭示)。圖3 宮腔刮出物病理切片(HE染色，×100)

病例警示

一、胎盤內(nèi)絨毛膜癌的診斷及臨床表現(xiàn)

胎盤內(nèi)絨毛膜癌(Intraplacental choriocarcinoma，IC)是局限于胎盤內(nèi)的絨毛膜癌，屬于絨毛膜癌的罕見亞型，多發(fā)生于妊娠中晚期。該疾病最早由Driscoll[1]于1963年首次報(bào)道，臨床表現(xiàn)不典型，可以是無癥狀局限于胎盤內(nèi)的病灶[2]或母嬰共發(fā)轉(zhuǎn)移性絨毛膜癌[3]。

IC的產(chǎn)前診斷極少，如無轉(zhuǎn)移性病灶，產(chǎn)婦并無特異性表現(xiàn)。產(chǎn)時(shí)檢查胎盤并對(duì)可疑胎盤進(jìn)行病理檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。IC的胎盤可表現(xiàn)為類似于梗死灶的灰黃色結(jié)節(jié)，常需細(xì)致全面的病理檢查才能進(jìn)行診斷，易漏診[5]。2016年Jiao等[6]系統(tǒng)回顧描述了胎盤病理檢查診斷的62例IC，其中29%胎盤肉眼正常、55%有單發(fā)病灶、10%多發(fā)病灶，胎盤梗死灶或出血灶的中位直徑2 cm(1～6 cm)。由于胎盤病理并非常規(guī)檢查，無癥狀時(shí)可能有較多病例遺漏，很難確定IC的真實(shí)發(fā)生率。有研究顯示50 000例正常妊娠中會(huì)有1例妊娠相關(guān)絨毛膜癌[7]，病理診斷的IC占妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的0.3%，占絨毛膜癌的2.3%[6]。鏡下IC不同于其他部位的絨毛膜癌，可見異型的滋養(yǎng)葉細(xì)胞圍繞正常絨毛生長(zhǎng)，有時(shí)充滿了整個(gè)絨毛間隙；異型滋養(yǎng)細(xì)胞具有合體滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的“雙相特征”[8]。

Jiao等[6]對(duì)2014年之前發(fā)表的英文文獻(xiàn)中共62例IC患者進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。我們檢索了國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)及2014年至今新增的國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道共22例IC(包括本例，剔除重復(fù)病例)，加上Jiao等[6]檢索的62例，對(duì)共計(jì)84例IC患者進(jìn)行了分析：80例(95.2%)為中晚孕期或產(chǎn)后診斷；43例(51.2%)無癥狀，41例(48.8%)合并轉(zhuǎn)移；轉(zhuǎn)移性IC常見的部位是肺(35例，41.6%)、子宮(17例，20.2%)、顱內(nèi)(11例，13.1%)、陰道(7例，8.3%)；常見癥狀為不規(guī)則陰道出血[9]、肺轉(zhuǎn)移伴咳嗽及咯血，部分患者轉(zhuǎn)移的首發(fā)癥狀為乳腺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)[10]或盆腔包塊[11]，或表現(xiàn)為胎母輸血綜合征[12-13]。也有先診斷胎兒絨毛膜癌，其后檢查胎盤和患兒母親，最終患兒母親診斷IC的報(bào)道[3]。

需要注意的是，IC可經(jīng)胎盤-臍靜脈轉(zhuǎn)移至胎兒，引起胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)。轉(zhuǎn)移途徑包括：臍靜脈-肝門靜脈途徑引起患兒肝轉(zhuǎn)移，或臍靜脈-靜脈導(dǎo)管-下腔靜脈-右心房-卵圓孔至左心房-左心室-經(jīng)主動(dòng)脈擴(kuò)散引起患兒全身多部位轉(zhuǎn)移。因此新生兒轉(zhuǎn)移性絨毛膜癌并不同于典型的絨毛膜癌，以肝轉(zhuǎn)移多見。分析文獻(xiàn)報(bào)道的80例有妊娠結(jié)局的IC，其中57例(71.3%)活產(chǎn)，21例(26.3%)胎死宮內(nèi)，2例(3.8%)因胎兒畸形引產(chǎn)。57例活產(chǎn)兒中，52例無轉(zhuǎn)移證據(jù)，5例(8.8%)診斷新生兒絨毛膜癌，轉(zhuǎn)移部位為肝(3例，60.0%)和小腸(2例，40.0%)。

二、IC的來源

既往妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病史是IC的危險(xiǎn)因素[6]。Kanehira等[14]對(duì)IC與正常胎盤的DNA進(jìn)行了短串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性分析，顯示所有檢測(cè)位點(diǎn)的基因型完全匹配，證實(shí)了病變的胎盤起源。Ishiguro等[15]同樣使用短串聯(lián)重復(fù)序列分析IC與正常胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞，顯示IC起源于當(dāng)前妊娠。但有多次妊娠病史者胎盤內(nèi)絨毛膜癌不一定來源于最近一次的妊娠，經(jīng)產(chǎn)婦IC是由前次妊娠還是本次妊娠引起尚存爭(zhēng)議。Yamamoto等[16]對(duì)親代、IC和正常胎盤DNA進(jìn)行短串聯(lián)重復(fù)序列分析，未能證實(shí)胎盤起源，提示IC可能起源于前次妊娠，并轉(zhuǎn)移到受影響胎盤。Savage等[17]使用全基因組測(cè)序及甲基化檢測(cè)，結(jié)果顯示：IC病灶的突變水平極低，并無致病突變；甲基化分析表明IC病灶與胎盤的特征明顯不同，提示IC可能是發(fā)育過程中甲基化異常而非基因突變所致。本例患者既往有絨毛膜癌病史，經(jīng)化療已達(dá)完全緩解狀態(tài)，本次IC起源于當(dāng)前妊娠或是前次妊娠仍不能明確，基因檢測(cè)有助于鑒別其來源。

三、IC的治療及預(yù)后

IC的治療尚無統(tǒng)一方案。Duleba等[18]建議對(duì)無轉(zhuǎn)移性IC、產(chǎn)后β-HCG迅速下降者不需要化療；對(duì)合并轉(zhuǎn)移者，可行化療及手術(shù)。建議根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤分期、評(píng)分進(jìn)行聯(lián)合化療。2003年的一篇綜述提到，在化療方式使用之前單純子宮切除治療絨毛膜癌的5年生存率在無轉(zhuǎn)移的情況下為41%，在轉(zhuǎn)移的情況下為19%；化療將生存率提高至90%以上[19]。

分析所有文獻(xiàn)報(bào)道的共計(jì)84例IC患者的資料，43例無轉(zhuǎn)移的IC中，6例(13.9%)接受預(yù)防性化療，36例(83.7%)僅監(jiān)測(cè)血β-HCG變化，1例失訪，有1例(2.3%)復(fù)發(fā)，經(jīng)聯(lián)合化療治愈。41例轉(zhuǎn)移、1例復(fù)發(fā)的IC(共42例)，2例失訪，13例死亡，27例(64.3%)通過化療或化療聯(lián)合手術(shù)達(dá)到完全緩解。進(jìn)一步分析13例的死亡病例：僅3例行化療，余10例為時(shí)期較早的病例、未化療。本文所報(bào)道的患者不合并轉(zhuǎn)移，清宮手術(shù)后監(jiān)測(cè)血β-HCG下降，影像學(xué)無轉(zhuǎn)移證據(jù)，因此未接受化療。

IC不合并轉(zhuǎn)移的新生兒存活率較高，可達(dá)97%[6]；合并轉(zhuǎn)移的新生兒通常因確診及治療不及時(shí)，預(yù)后差。Blohm等[20]在一項(xiàng)新生兒絨毛膜癌的研究中指出，嬰幼兒存活率為20%。Belchis等[21]總結(jié)13例新生兒絨毛膜癌，發(fā)病時(shí)間為產(chǎn)后10 d至8周，發(fā)生部位分別為肝臟(8例)、肺(2例)、顱內(nèi)(2例)、皮下(1例)；僅2例患兒接受了化療，4例接受手術(shù)，其余均未治療，所有患兒均死亡。由于IC對(duì)化療極度敏感，使其成為一種高度可治愈的腫瘤，因此對(duì)有不明原因的新生兒貧血、肝內(nèi)腫物，需想到IC的可能，及時(shí)診斷，并給予規(guī)范化療，可顯著改善預(yù)后。有文獻(xiàn)報(bào)道母嬰共患轉(zhuǎn)移性絨毛膜癌中合并腸道轉(zhuǎn)移的新生兒經(jīng)手術(shù)及化療后存活[3，8]。

IC患者再次妊娠的報(bào)道共3例，均為非轉(zhuǎn)移性IC且未化療的患者再次自然妊娠，均未見IC復(fù)發(fā)，母兒結(jié)局良好[22-24]。但對(duì)轉(zhuǎn)移性的IC目前尚未見再次妊娠的報(bào)道。

四、總結(jié)及建議

妊娠合并IC是一種少見腫瘤，容易漏診。早孕血β-HCG異常升高時(shí)，需注意該診斷的可能，早期診斷有助于改善預(yù)后。既往有妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤病史者再次妊娠時(shí)，建議孕期監(jiān)測(cè)血β-HCG，分娩時(shí)胎盤送病理檢查。如合并轉(zhuǎn)移性IC，需化療。IC對(duì)化療高度敏感，及時(shí)給予規(guī)范化療預(yù)后大多較好。