0 引言

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)的全球平均發(fā)病率約為11%,范圍約在9%到43%,是一種十分常見的疾病

.IBS引起的如便秘、腹瀉、腹痛、腹脹等的腸道癥狀及其伴隨的一般神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變會造成患者的生活質(zhì)量和工作效率降低.不僅如此,IBS總是處于循環(huán)往復(fù)的復(fù)發(fā)和緩解的過程,因此IBS對個人和社會都造成了重大的影響,由此導(dǎo)致的社會經(jīng)濟負擔與日俱增.研究表明,每年與IBS相關(guān)的直接或間接的經(jīng)濟開銷在歐洲高達80億歐元,在中國高達20億美元,在美國已超過100億美元

.另一方面,IBS發(fā)病機制復(fù)雜,至今尚無定論.目前發(fā)現(xiàn)的機制有遺傳因素、腸道的急慢性感染、腸道菌群的紊亂、腸道黏膜屏障功能異常、膽汁鹽代謝紊亂、5-羥色胺代謝異常、腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控功能和形態(tài)學(xué)改變等

.其中腸道菌群的紊亂是近年的研究熱點之一,研究表明益生菌等可通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療IBS.本綜述的目的是總結(jié)益生菌、益生元、合生元通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療IBS的應(yīng)用與最新進展.

1 IBS的診斷、分型和治療

國際上診斷IBS主要采用羅馬IV標準

,即排除器質(zhì)性疾病后,患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的腹痛,至少1日/周(最近3個月內(nèi)發(fā)作),并有下列癥狀中的2個或以上:(1)與排便有關(guān);(2)排便頻率發(fā)生改變;(3)糞便性狀改變.癥狀至少在診斷前6個月出現(xiàn),且最近3個月符合上述診斷標準即可診斷.根據(jù)糞便性狀,目前將IBS分為腹瀉型(irritable bowel syndrome-diarrhoea,IBS-D)、便秘型(irritable bowel syndrome-constipation,IBS-C)、混合型(irritable bowel syndrome-mixed stool pattern,IBS-M)及不定型(irritable bowel syndrome-unclassified,IBS-U).IBS的治療方法包括非藥物治療和藥物治療,其中非藥物治療包括了調(diào)節(jié)生活方式、飲食結(jié)構(gòu)和心理療法等,非藥物治療效果緩慢,療效不確切.一線藥物治療包括瀉藥、止瀉藥和解痙藥,用于腹瀉、便秘、腹痛等癥狀的對癥支持治療,但無法改善其他伴隨癥狀,例如乏力、抑郁等.二線藥物治療包括抗抑郁藥物和針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)器的藥物,二線用藥不良反應(yīng)較多,且目前的相關(guān)臨床試驗質(zhì)量欠佳,療效難以明確.此外,針灸、按摩及中藥治療也可用于治療IBS,中藥治療包括藿香正氣軟膠囊、固腸止瀉丸、疏肝湯、四腎丸等.中藥的療效不甚確切,但其多為天然植物性原料組成,因此副作用較少.

2 IBS患者腸道菌群的變化

人類腸道大約生存著多達10

種微生物,它們來源于約1000個物種,其中原核生物(細菌和單細胞微生物)占主導(dǎo)地位,真菌、古生菌、寄生蟲和病毒也是腸道的居住者

.腸道菌群中的細菌主要有四門,即厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門

.不同個體的腸道菌群存在差異,這種差異可歸因于個體嬰兒時期的分娩和喂養(yǎng)類型、年齡、性別、飲食、衛(wèi)生和生活條件、健康問題、飲酒情況以及生活的地理區(qū)域等

.腸道菌群的失調(diào)可能與某些微生物的過度生長或缺乏以及遺傳異常有關(guān),菌群的失調(diào)可觸發(fā)免疫系統(tǒng)反應(yīng),導(dǎo)致腸道炎癥和腦腸軸的破壞,并導(dǎo)致多種心血管、神經(jīng)系統(tǒng)或腸道疾病,其中包括IBS

.

IBS分為IBS-D、IBS-C、IBS-M及IBS-U,IBS患者腸道菌群與健康個體腸道菌群不同,不同亞型中的腸道菌群的變化也不盡相同,這提示不同亞型的IBS患者可能需要不同的治療方法.總的來說,變形菌門、腸桿菌科(大腸桿菌、志賀氏菌、彎曲桿菌、沙門氏菌)、銅綠假單胞菌、革蘭陰性桿菌、梭菌屬、瘤胃球菌屬、擬桿菌屬在各種亞型中的數(shù)量均有增加

.其中變形菌門、擬桿菌屬、革蘭氏陰性菌在IBS-D患者腸道顯著增多

.另外,韋永氏球菌、節(jié)段絲狀菌、普雷沃菌在IBS-D患者中也明顯升高

.此外,IBS患者腸道中

屬的細菌占比較高,

屬被認為是微生物群失衡的標志

.雙歧桿菌屬在各亞型IBS患者腸道中均明顯減少

.一項針對中國IBS-D患者的研究中提示厚壁菌門、梭桿菌門、放線菌門均有所減少,異普雷沃菌和梭桿菌在IBS-D患者中顯著降低

.目前研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、節(jié)段絲狀菌、產(chǎn)甲烷菌在IBS患者中的數(shù)量變化仍有爭議.乳酸桿菌主要在IBS-C患者中增加,而IBS-D中減少.節(jié)段絲狀菌在IBS-D中的數(shù)量較健康個體高,在IBS-C中較健康個體低

.另外,大多數(shù)產(chǎn)甲烷菌在IBS-C中的數(shù)量較IBS-D高,甲烷與便秘的發(fā)生呈正相關(guān),這也與其分型相對應(yīng)

.

IBS患者的臨床癥狀與腸道菌群的改變相關(guān).研究發(fā)現(xiàn)IBS患者腹脹的發(fā)生可能與乳酸桿菌、擬桿菌、擬球梭菌、銅綠假單胞菌、節(jié)段絲狀菌和革蘭氏陰性菌的數(shù)量增加相關(guān).其中乳酸桿菌可以從葡萄糖或果糖中產(chǎn)生包括乳酸和(或)乙酸在內(nèi)的有機酸,可能與患者的腹痛、腹脹相關(guān)

.另外,產(chǎn)毒素的擬桿菌可以釋放毒素,溶解粘膜糖蛋白,影響腸道微環(huán)境、結(jié)腸黏膜生成和腸道蠕動,引起腹痛、腹瀉等.韋永氏球菌屬可以導(dǎo)致丁酸升高,可誘導(dǎo)內(nèi)臟超敏反應(yīng),加重了IBS的癥狀

.雙歧桿菌屬則能通過發(fā)酵使得腸腔內(nèi)環(huán)境酸化,抑制細菌的入侵,減少致病菌定植.雙歧桿菌還可以降低患者的抑郁評分,改善患者的生活質(zhì)量

.IBS患者腸道菌群的變化為通過益生菌、益生元、合生元治療IBS提供了理論依據(jù).

試驗為了驗證復(fù)方阿膠漿藥渣飼喂對驢抗氧化的影響，從血清及肌肉兩部分進行測定，結(jié)果見表7。由表7可知，肌肉及血清中谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）、過氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和脂褐質(zhì)（LF）等抗氧化酶及氧化產(chǎn)物均無顯著影響（P＞0.05）；肌肉中的脂褐質(zhì)具有明顯下降趨勢（0.05＜P＜0.1)。

悠悠揚揚：是的，老師，現(xiàn)在這種想法被察覺出來了，也有一些改變。但是有些時候，還是會陷入這種失落的情緒里。

大多數(shù)研究證實益生菌可用于治療IBS.少部分研究沒有觀察到益生菌對治療IBS具有統(tǒng)計學(xué)意義.不僅如此,研究者觀察到植物乳桿菌

膠囊制劑甚至對IBS受試者造成了不利影響

.研究人員發(fā)現(xiàn)由益生菌發(fā)酵而來的酸奶能改善IBS患者的癥狀,這使得許多研究者對益生菌在IBS中的應(yīng)用產(chǎn)生了興趣.有學(xué)者對兩種獨立的益生菌,即

(一種乳酸桿菌菌株制劑)和

(一種雙歧桿菌菌株制劑)進行了分析.他們發(fā)現(xiàn)了這兩種益生菌菌株不僅能緩解IBS患者的腹痛,還減輕了腹瀉、便秘的嚴重程度,改善了IBS患者的總體癥狀.此外,研究者發(fā)現(xiàn)

(有助于降低IBS患者的應(yīng)激水平

.另一項基于

(一種雙歧桿菌菌株)菌株的研究提示該菌株對于IBS患者總體癥狀有改善作用,它增強了IBS-D患者的腸道屏障完整性及腸道免疫力

.此外,一項基于

(一種雙歧桿菌活菌制劑)和

(一種乳酸桿菌活菌制劑)的研究表明這兩種益生菌都改善了參與者的社會生活質(zhì)量.該研究觀察到

可以使受試者的雙歧桿菌屬的豐度增加,而

則對于糞便樣本中的乳酸桿菌的豐度增加沒有明顯作用

.

、

、

等都屬于乳酸桿菌,它們均被發(fā)現(xiàn)可以用于改善IBS患者的臨床癥狀

.其他能有效改善IBS癥狀的益生菌是凝結(jié)芽孢桿菌(

)菌株

.研究者觀察到

(一種凝結(jié)芽孢桿菌活菌)可減少IBS-D患者的失眠和抑郁

.

(一種凝結(jié)芽孢桿菌活菌)也被證實能改善IBS患者的腸道菌群的失衡

.此外,酵母菌屬(

)

、大腸桿菌(

)

、布拉氏酵母菌(

)

也被觀察到能夠改善IBS的疾病癥狀.

3 單種益生菌制劑在IBS中的應(yīng)用

受限于臨床試驗的各種因素,例如研究方案、受試者樣本量、取樣部位等,臨床試驗的結(jié)論可能存在局限性.因此,部分研究人員開展了動物實驗和體外實驗以此進行分析.研究人員對來源于PI-IBS-D(感染后腸易激綜合征腹瀉型)患者的回腸和結(jié)腸黏膜培養(yǎng)組織模型進行了體外分析,證實

(一種乳酸桿菌制劑)能夠減少黏膜炎癥

.相似的,Seong等人

制造了慢性約束應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠IBS模型,他們同樣發(fā)現(xiàn)Lb.casei DKGF7(一種乳酸桿菌制劑)能降低結(jié)腸組織中的炎癥細胞因子和血清皮質(zhì)酮水平,增加緊密連接蛋白的表達率,最終改善IBS的癥狀.另一項通過制造2,4,6-三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的小鼠PI-IBS模型的研究同樣表明

(一種丁酸梭狀芽菌)可降低小鼠的腸道內(nèi)臟超敏反應(yīng),并減輕小鼠的結(jié)腸黏膜炎癥

.

盡管研究人員努力尋找IBS患者的菌群失調(diào)模式,但獲得的結(jié)果仍有許多爭議.部分研究者甚至發(fā)現(xiàn)IBS患者和健康人群的糞便樣本沒有發(fā)現(xiàn)明顯的微生物群異常

.這可能與研究對象的IBS分型相關(guān),也可能與受試者樣本量不足,采集樣本的腸道位置不同,分析方法不同,甚至與人口差異相關(guān).

越來越多的研究表明腸道菌群紊亂是IBS的發(fā)病機制之一,通過調(diào)節(jié)IBS患者的腸道菌群能改善相關(guān)臨床癥狀.益生菌被定義為對宿主健康有益的活微生物,它的效應(yīng)歸因于菌株,即使是同一種類的兩株不同菌株也可能對患者有不同的影響.益生菌在不同人群、不同階段和不同類型的疾病中具有不同的作用

.

4 多菌株益生菌制劑在IBS中的應(yīng)用

益生元是寄生在宿主腸道中的有利于微生物的底物,目前關(guān)于益生元對IBS患者健康改善作用的研究很少.目前被研究的益生元主要有低聚果糖、短鏈低聚果糖、反式-低聚半乳糖、部分水解瓜爾膠等.

5 整體的糞菌移植在IBS中的應(yīng)用

糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)通常指將健康供體的糞便微生物群落整體轉(zhuǎn)移到受體體內(nèi),快速改變受體的腸道菌群組成.研究發(fā)現(xiàn)FMT可治療多種慢性疾病,如代謝綜合征、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腸道疾病

.最新的研究提示

FMT可以改變IBS患者的腸道菌群,主要觀察到乳酸桿菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬等益生菌的增多.研究表明

FMT能改善IBS患者的臨床癥狀,尤其在改善腹瀉上有明顯作用.同時,FMT可以有效減輕患者的乏力,顯著提升IBS患者的生活質(zhì)量和工作效率.但FMT的作用可能在1年后減輕

,且可能產(chǎn)生輕度的、自限性的胃腸道癥狀

.另外,由于移植的菌群來自于供體,這增加了各種傳染性疾病的傳播風(fēng)險,因此FMT的流程需要更加嚴格

.

6 益生元、合生元在IBS中的應(yīng)用

上述研究均針對單種益生菌制劑,沒有分析多菌株益生菌制劑對于IBS的作用.事實上,多菌株益生菌制劑作為IBS的治療方法被更廣泛地研究,它們可以有效地減輕IBS的癥狀.研究者通過PI-IBS小鼠模型,觀察到由

(布拉氏酵母菌)、

(一種乳酸桿菌)和

(一種雙歧桿菌)組成的復(fù)合益生菌制劑有助于降低小鼠血清促炎細胞因子水平和內(nèi)臟超敏反應(yīng)

.除了在動物疾病模型中有相關(guān)多種益生菌制劑對于IBS的治療的研究外,也有不少研究觀察了多益生菌制劑在人體中的治療作用.研究發(fā)現(xiàn)由

、

和

構(gòu)成的多菌株益生菌制劑

可有效減輕腹脹和腹痛的嚴重程度,特別是在IBS合并小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)患者中

.另外,益力多(

)作為一種含有多種乳酸桿菌的乳制飲品同樣可以降低SIBO并減輕腹痛,并已投入生產(chǎn)使用.

1999年,低聚果糖作為益生元被首次用于治療IBS,研究者認為低聚果糖的作用是具有邊緣性的,僅在IBS-C患者中起作用

.對于低聚果糖能否改善IBS患者的癥狀是有爭議的,有研究者認為低聚果糖對于IBS的治療沒有明顯的有利影響

.另一項研究提示短鏈低聚果糖可以改善IBS患者的焦慮水平并影響糞便中雙歧桿菌的數(shù)量

.而后,另一種在乳糖中添加

(一種雙歧桿菌)發(fā)酵產(chǎn)生的反式-低聚半乳糖混合物被發(fā)現(xiàn)可以緩解腸胃脹氣、腹痛和不適等癥狀,以及糞便形狀,而且還增加了糞便樣本中雙歧桿菌的數(shù)量

.此外,部分水解瓜爾膠也被證實可以緩解IBS患者的腹脹

.這些研究提示益生元能改善IBS患者的癥狀,這一作用可能與其能增加腸道菌群中的某些有益細菌相關(guān).

運用的CiteSpace 5.0.R7 SE軟件，主要用于對特定領(lǐng)域文獻結(jié)構(gòu)及內(nèi)容的識別,通過科學(xué)計量分析尋找知識間的關(guān)系，將研究主題發(fā)展趨勢等用可視化的知識圖譜進行展現(xiàn)。通過軟件將數(shù)據(jù)進行轉(zhuǎn)換后，在主菜單下創(chuàng)建新項目并選擇數(shù)據(jù)源，選擇中文偏好，設(shè)置相關(guān)參數(shù)。時間跨度設(shè)置為1987-2018年，時區(qū)時間切割設(shè)置為1年，剪裁設(shè)置選擇修剪片段網(wǎng)絡(luò)、最小生成樹，可視化設(shè)置選擇靜態(tài)聚類圖、呈現(xiàn)合并網(wǎng)絡(luò)，根據(jù)分析需要選擇不同的節(jié)點類型，其他均保持默認。

HPLC法同時測定鼻炎靈片中綠原酸、黃芩苷和歐前胡素的含量 …………………………………………… 邱紅梅等（12）：1605

合生元將益生菌和益生元結(jié)合起來以改善宿主的健康狀況,近年來,不少研究者觀察并分析了合生元對于IBS患者的影響,它可以發(fā)揮益生菌的生理活性,也可以增加益生菌的數(shù)量,使其作用更加顯著、持久.盡管也有部分研究者沒有觀察到合生元(例如

和

)對于IBS患者的治療效果

,但更多的研究數(shù)據(jù)表明合生元可明顯改善IBS的臨床癥狀.在合生元

治療IBS的臨床試驗中,研究者發(fā)現(xiàn)受試者持續(xù)使用

治療4周后,腹脹得到明顯緩解

.在使用合生元

進行的臨床試驗中,

也被證實可以有效改善IBS患者的腹痛和腹瀉等癥狀,適用于IBS-D患者.然而,這項臨床試驗發(fā)現(xiàn)

制劑可能存在一定的副作用

.關(guān)于

制劑的生物安全性尚有爭議,另一項使用

治療兒童功能性腹痛的研究不僅驗證了其有效性,并且沒有發(fā)現(xiàn)該制劑的任何副作用

.

7 小結(jié)

由于IBS患者長期處于復(fù)發(fā)和緩解的過程中,因而某些藥物可能需要長期使用,例如瀉藥、止瀉藥、改善精神類藥物等,這會給IBS患者帶來許多副作用及不良反應(yīng).近二十年來,有關(guān)益生菌、益生元、合生元治療IBS的研究取得了令人滿意的結(jié)果,益生菌等在IBS的治療中被公認為是相對有效和安全的.益生菌、益生元、合生元的安全性和有效性使得其可以作為這些藥物的替代品.另外,FMT成為了近年的研究熱點,不僅因為其能明顯改善IBS患者的臨床癥狀,也因為FMT被發(fā)現(xiàn)可用于治療多種慢性疾病,如代謝綜合征、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腸道疾病等.但因FMT潛在的傳播傳染性疾病的風(fēng)險,治療流程需要更加嚴格化、規(guī)范化.總的來說,在以微生物為基礎(chǔ)的治療領(lǐng)域中,益生菌、益生元、合生元是改善IBS患者癥狀的一個有前途的方向.

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