付興，李芊芊，楊鳳，周冉冉，侯鑒宸，湯陽，陶曉華

(北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，北京 102488)

時間序列是一組在等間隔時間點上定量特征的有序觀測值，其時間間隔可以是任意的時間單位，如小時、日、周、月、年等。通過對這些時間序列的分析，可以發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象發(fā)展變化的規(guī)律[1]。中醫(yī)經(jīng)過漫長的歷史實踐，積累了許多對中風的認知。《肘后備急方》是中國第一部臨床急救手冊，較早描述了中風的關鍵癥狀：半身不遂、口眼歪斜、言語謇澀、昏迷。后世的方書對中風的癥狀和用藥均有持續(xù)且豐富的記載，從而形成了漫長而復雜的癥狀與中藥時間序列。

從仲景先師的“知犯何逆，隨證治之”到柯韻伯的“合是證便用是方”[2]，再到“有是證用是藥”[3]，癥藥關系一直是中醫(yī)辨治的關鍵與難點?，F(xiàn)有的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘往往基于單一的用藥頻次統(tǒng)計，而忽略了整個歷史時間線上癥狀與中藥的相似性觀察。本研究基于時間序列相似性分析的方法探討中風癥藥時間序列中蘊含的癥藥規(guī)律。

1 資料

1.1 一般資料

數(shù)據(jù)來源于北京中醫(yī)藥大學與北京郵電大學聯(lián)合申報的2019年國家重點研發(fā)計劃——“基于知識元理論與臨床需求深度融合的中醫(yī)古籍整理及專題文獻研究”項目所構建的中醫(yī)古籍智能檢索平臺。平臺內(nèi)容來源于600余種古籍，平臺提供綜合檢索、高級檢索、專病檢索、專題圖譜、癥狀檢索5個檢索模塊，其中綜合檢索包含中醫(yī)理論、醫(yī)案、方劑、病證、本草等10個分類，方劑數(shù)據(jù)庫中共收納方劑9萬余首。

1.2 納入標準

①方劑主治中出現(xiàn)“中風”或“半身不遂”“口眼歪斜”“言語謇澀”“昏迷”中任何一個者；②雖然沒有出現(xiàn)“中風”二字，但有其近義詞，如卒中、急中風、卒中風、猝中、猝中風、急風、卒暴中風、卒暴風、卒急中風等；③雖然沒有出現(xiàn)“半身不遂”“口眼歪斜”“言語謇澀”“昏迷”，但有其近義詞者，如偏癱、口面僻、語謇、昏不知人等。

1.3 排除標準

①方劑功用主治中所載“半身不遂”“口眼歪斜”“言語謇澀”“昏迷”可明確為其他病因引起者；②僅有中風病名，沒有“半身不遂”“口眼歪斜”“言語謇澀”“昏迷”等主癥或其近義詞者；③組方用藥記錄缺失或不完整者；④成書或刊刻時間不詳者。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)整理

根據(jù)以上標準，共收集了2 065首中風相關方劑，涉及中醫(yī)古籍250余本。初篩數(shù)據(jù)格式包含方劑編號(方劑數(shù)據(jù)庫中的方劑編號)、主治、組成及其出處4個方面，數(shù)據(jù)格式見表1。數(shù)據(jù)收集完成，然后進行規(guī)范化處理。首先，參考《中醫(yī)內(nèi)科學》[4]、《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南:中醫(yī)疾病部分》[5]篩選并歸納出20類中風相關癥狀：半身不遂、口眼歪斜、言語謇澀、昏迷、肢體震顫、肢體麻木、肢體拘攣、項背強直、肢體萎縮、口噤、言語倒錯、狂躁、意識模糊、肢體疼痛、頭痛、眩暈、耳鳴耳聾、情志異常、飲食異常、流涎；其次，根據(jù)《中醫(yī)大辭典》[6]、《中醫(yī)藥學名詞》[7]、《中醫(yī)臨床常見癥狀術語規(guī)范(修訂)》[8]中的近義、同義詞，對2 065首主治包含上述20類中風癥狀的中風相關方劑進行人工判定、提取和標準化處理；再次，中藥名稱根據(jù)《中華人民共和國藥典》[9]、《中藥大辭典》[10]以及《中藥方劑編碼規(guī)則及編碼》[11]予以規(guī)范；最后，方劑年份參考《中國醫(yī)籍大辭典》[12]，依據(jù)方劑所在古籍的成書或刊刻時間進行記錄，最終形成包含方劑編號、年代的癥狀、中藥的0，1矩陣。

表1 中風方劑數(shù)據(jù)樣例Table 1 Sample data of stroke prescriptions

2.2 分析方法

為挖掘出中風癥藥在跨越千年的時間線中的深層次規(guī)律，本研究采用時間序列相似性度量的方法進行研究。通過計算癥狀、中藥的時間序列頻次曲線的形態(tài)相似距離(MSD)來分析癥狀、中藥的相似度。相似度以距離作為衡量標準，任意兩條時間序列通過它們的距離衡量它們的相似關系，距離越小，兩條序列越相似，距離越大則越不相似。歐式距離是應用最廣泛的相似度計算工具之一，MSD是在經(jīng)典的歐式距離基礎上，考慮待計算對象各維差值的具體分布因素進行相似度計算的一種方法。研究表明，該方法能夠結合對象的大小和形狀進行相似度評估[13]。MSD采用自編R語言程序?qū)崿F(xiàn)，并分別設定在分段年數(shù)為1、20、50、100、150、200、500、1 000、1 500的條件下進行相似度計算。如果想有效地將時間序列的形態(tài)特征表現(xiàn)出來，就需要合理的設置分段數(shù)目。分段太少，會丟失關鍵的細節(jié)信息和形態(tài)特征；分段太多，則會保留較多的冗余信息增加計算復雜度。計算后發(fā)現(xiàn)，將公元600年以前獨立為一個年代階段(這是因為341—599年之間的空值較多)，向后每150年作為一個間隔時，無論分段年數(shù)如何增加，距離也不再改變。由此確定10個年代，分別是公元341—599年(東晉咸康七年—隋開皇十九年)，公元600—749年(隋開皇二十年—唐天寶八年)，公元750—899年(唐天寶九年—唐光化二年)，公元900—1049年(唐光化三年—北宋皇祐元年)，公元1050—1199年(北宋皇祐二年—南宋慶元五年)，公元1200—1349年(南宋慶元六年—元至正九年)，公元1350—1499年(元至正十年—明弘治十二年)，公元1500—1649年(明弘治十三年—清順治六年)，公元1650—1799年(清順治七年—清嘉慶四年)，公元1800—1949年(清嘉慶五年—新中國成立)。結果表明這樣的分隔與歷史的朝代分隔也有較大的相似性。根據(jù)自編R語言計算出在150年為間隔下的中風癥藥時間序列中癥癥、藥藥、癥藥兩兩之間的MSD二維矩陣。最后，采用Spearman計算癥癥、藥藥與癥藥兩者間MSD的相關性，選擇ward.D2進行聚類，采用R語言UpSetR、igraph等包繪圖。

3 結果

3.1 癥癥相關性分析

根據(jù)得出的中風癥藥時間序列中癥狀兩兩之間的MSD矩陣，采用Spearman計算其相關性，將20個癥狀進行分類，聚類方法選擇ward.D2，并根據(jù)相關性系數(shù)繪制熱圖。紅色系代表正相關，藍色系代表負相關，根據(jù)相關性系數(shù)r與P值進行篩選。圖1可以看出流涎、肢體麻木、口眼歪斜、意識模糊、半身不遂、肢體疼痛、肢體拘攣、言語謇澀兩兩之間呈正相關(1≥r≥0.644，P<0.001)，構成第1組癥狀群；眩暈、項背強直、耳鳴耳聾、肢體震顫、言語倒錯、頭痛、狂躁、飲食異常兩兩之間呈強正相關(1≥r≥0.782，P<0.001)，構成第2組癥狀群；口噤、情志異常、昏迷、肢體萎縮兩兩之間呈正相關(1≥r≥0.763，P<0.001)，構成第3組癥狀群。同時發(fā)現(xiàn)，第1組癥狀群與第2組癥狀群之間呈現(xiàn)出一定的負相關性(-0.368≥r≥-1，P<0.001)。

注：**P<0.001，*P<0.05。圖1 中風癥藥時間序列的癥癥熱圖Fig.1 Heat map of syndrome-syndrome in the time series of stroke syndromes and related medicines

3.2 藥藥相關性分析

3.2.1 中藥交集分析 中風癥藥時間序列中共記錄中藥643種，每個年代所記錄的中藥不盡相同，為研究中藥在不同年代之間的交集情況，本研究采用可以表示多個集合交集關系的upset圖進行展示(圖2)。圖左側為各年代藥物個數(shù)，右下方節(jié)點表示其左側對應的一個年代，由點連成的豎線表示多個年代集合。右上方條柱為一個年代或年代集合中唯一使用中藥數(shù)，即只在該年代或年代集合中出現(xiàn)過的中藥，此年代或年代集合之外并未出現(xiàn)。結果表明，圖2綠色節(jié)點代表的1050—1199年(北宋皇祐二年—南宋慶元五年)，唯一使用中藥最多，有47種(綠色條柱A)；其次是圖2藍色節(jié)點代表的1500—1649年(明弘治十三年—清順治六年)有34種唯一使用中藥(藍色條柱B)，這兩段時期分別為宋朝與明朝，是中風理論發(fā)展的兩個高峰時期，因此出現(xiàn)的唯一使用中藥較多。公元341—599(東晉咸康七年—隋開皇十九年)和1200—1349年(南宋慶元六年—元至正九年)兩個階段并沒有唯一使用中藥，表明這兩個階段所使用治療中風的中藥在其他時期均有運用。

圖2 各年代交集中藥upset圖Fig.2 The intersection of each era of Chinese herbal medicines upset chart

此外，研究還發(fā)現(xiàn)公元600—749年(隋開皇二十年—唐天寶八年)間使用的中藥在其之后的年代均有使用，并且數(shù)量最多(紫色柱形D)，多于公元900—1049年(唐光化三年—北宋皇祐元年)間的33種(紅色柱形C)以及公元341—599年(東晉咸康七年—隋開皇十九年)間的25種(紫紅色柱形E)，可以表明從公元600—749年，治療中風的核心中藥群已經(jīng)初步形成，之后的年代這些藥物一直都在廣泛地使用。同時，那些出現(xiàn)以后便在歷史中連續(xù)應用的中藥可以被認為是流動在中風癥藥時間序列中的重要經(jīng)驗中藥，交集處理后共篩選出187味，詳見表2。

表2 中風癥藥時間序列中唯一交集的中藥Table 2 The only intersection of Chinese herbal medicines in the time series of stroke syndromes and related medicines

為篩選出中風的核心中藥群，將高頻次中藥(頻次>130)與流動在中風癥藥時間序列中重要經(jīng)驗中藥再次交集處理后，得到52種中風的核心用藥(圖4)。

3.2.2 中藥聚類分析 為分析中風癥藥時間序列中核心中藥之間的配伍組合情況，采用Spearman相關性計算，根據(jù)相關性系數(shù)r>0.9，P<0.05，Relation為Positive進行篩選，將篩選出的藥對組合繪制相關性網(wǎng)絡圖(圖3)，并選取相關性系數(shù)為前20的藥對進行展示，結果見表3。

表3 中風癥藥時間序列相關性前20的藥對Table 3 Top 20 correlated medicine pairs in the time series of stroke syndromes and related medicines

圖3 中風癥藥時間序列的藥藥相關性網(wǎng)絡圖Fig.3 Correlation network of syndrome-medicine in the time series of stroke syndromes and related medicines

3.3 癥藥相關性分析

將20種癥狀與52種核心中藥的MSD進行相關性分析，聚類方法選擇ward.D2，以r>0.9，P<0.001，Relation為Positive為依據(jù)進行篩選，得出相關性最高的癥藥關系，繪制相關性網(wǎng)絡圖(圖4)，形成3組癥藥群，分別是類中風癥藥群、急中風癥藥群和真中風癥藥群。

圖4 中風癥藥時間序列的癥藥相關性網(wǎng)絡圖Fig.4 Correlation network of syndrome-medicine in the time series of stroke syndromes and related medicines

這3組癥藥群中，半身不遂、言語謇澀與防風、川芎、當歸的頻次曲線較為相似(圖5A)；口眼歪斜與羌活、天麻、附子、麻黃的頻次曲線較為相似(圖5B)；肢體麻木、流涎與茯苓、天南星的頻次曲線較為相似(圖5C)；眩暈與葛根、蒼術的頻次曲線較為相似(圖5D)；昏迷與白芷、白附子的頻次曲線較為相似(圖5E)；肢體萎縮與地黃、熟地黃的頻次曲線較為相似(圖5F)。

圖5 部分中風癥藥頻次曲線Fig.5 Frequency curve of certain stroke syndromes and related medicines

4 討論

(1)中醫(yī)藥對中風的認識十分豐富且日趨完善，長期以來積累了許多治療中風的寶貴經(jīng)驗。通過中風癥藥時間序列中的中藥交集分析，發(fā)現(xiàn)1050—1199年(北宋皇祐二年—南宋慶元五年)與1500—1649年(明弘治十三年—清順治六年)兩個年代的唯一使用中藥數(shù)較多，正好是中風理論發(fā)展的兩個高峰時期，說明中風癥藥的時間序列分析與歷史事實比較符合，方法可靠。

(2)古代中醫(yī)對中風的認識存在真中風與類中風的區(qū)別，所謂真中風為外感風邪所中，蔣寶素言：“真中風者，真為風邪所中……類中風者，乃陰虧火盛，陽虛暴脫之擊仆、偏枯、神昏不語諸證，與真中風之擊仆、偏枯、神昏不語諸證相類，而以類相從，以類相別之證也”[14]。王永炎把真中風的臨床表現(xiàn)總結為突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、語言謇澀或不語、偏身麻木5大主癥；反之，臨床表現(xiàn)不符合5大主癥的，但符合西醫(yī)腦卒中影像學變化的，統(tǒng)稱為類中風[15]，可見古今對真中風與類中風的認識有所變化。本研究中第1組癥藥群包含了半身不遂、肢體拘攣、肢體疼痛、肢體麻木、意識模糊、言語謇澀、口眼歪斜、流涎等，與王永炎所說的真中風5大主癥大部分重合，故可稱之為真中風癥藥群；第2組癥藥群則包含眩暈、頭痛、肢體震顫、狂躁、言語倒錯等主癥，無5大主癥的臨床表現(xiàn)，可認為其為類中風癥藥群，并且與第1組癥藥群呈現(xiàn)出較強的負相關，說明其與第1組癥藥群有著明顯的區(qū)別；第3組癥狀群是以昏迷、口噤等癥為主的中風急性期癥狀，故可稱之為急中風癥藥群。古籍中有關中風急性期的相關癥狀散見于真中風與類中風的論述之中，一般不單獨論述，通過中風癥藥時間序列分析，發(fā)現(xiàn)中風急性期癥狀與用藥形成一個單獨的癥藥群，顯示出一定的獨立性。

(3)在真中風癥藥群中，半身不遂、言語謇澀與當歸、川芎的MSD小，相關性高，它們的頻次曲線較為相似。Gumbel copula函數(shù)模型對含有川芎和當歸的45個方劑分析也表明川芎和當歸在中風中具有很強的非線性相關性，而且為正相關[16]。研究表明當歸與川芎的提取物在大鼠中風缺血性損傷后可通過促進神經(jīng)母細胞內(nèi)源性增殖和神經(jīng)分化因子的產(chǎn)生發(fā)揮神經(jīng)元保護作用[17-18]?？谘弁嵝迸c羌活、天麻、附子和麻黃的MSD小，相關性系數(shù)高，它們的頻次曲線非常接近?？谘弁嵝币话惚徽J為是外來風邪侵襲所致，辛溫風藥大多具有疏散風邪，溫經(jīng)散寒的作用。與肢體麻木、流涎相關性較高的中藥是茯苓和天南星，兩者均是治療中風痰濁阻塞經(jīng)絡極為重要的配伍[19]。

類中風癥藥群中相關性較高的癥狀與中藥并不是很多，癥藥間的MSD普遍較高，即相似性較差，或許說明有關類中風的癥藥規(guī)律并不清晰。值得一提的是，眩暈與葛根、蒼術的頻次曲線十分接近，且相似性系數(shù)較高，清陽不升，濁陰不降是眩暈的關鍵病機之一，葛根辛甘，升舉脾胃清陽；蒼術苦溫，燥濕運脾以去痰飲之源，二者均是后世治療眩暈的要藥。

急中風癥藥群中，昏迷和白芷、白附子的MSD最小，相關性系數(shù)高，白芷、白附子均具有通絡開竅等功用，在中風的臨床辨治中，白芷可“十倍代麝香”[20]。白附子性溫祛風化痰止痙，是中風治療中至關重要的開竅藥。研究表明白附子的主要活性成分腦苷脂混合物可激活BK離子通道，從而限制鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及神經(jīng)元的興奮，起著將缺血性腦中風“緊急剎車”的作用[21]。

另外還發(fā)現(xiàn)地黃、熟地黃均與肢體萎縮具有較小的MSD，它們的頻次曲線形狀也極為相似，相關性系數(shù)高，體現(xiàn)了補腎填精法治療萎證的思想。

綜上所述，現(xiàn)代中醫(yī)歸納傳統(tǒng)中醫(yī)對中風的論述，認為中風一般分為類中風和真中風兩大類。本研究通過分析傳統(tǒng)古籍中的中風癥藥時間序列的相似性，探索在歷史時間線上中風方劑中的癥藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)中風根據(jù)癥狀可分為真中風、類中風、急中風三組癥狀群，三者癥狀群迥然有異，并具有各自對應的中藥群。故可認為中醫(yī)古籍對中風的認識其實隱藏著真中風、類中風與急中風三種不同的認知，這是在當今科學時代借助科學方法對中醫(yī)古籍進行挖掘與研究的意義與價值所在，值得進一步關注。