顏習(xí)武,孟婷,劉金鳳,洪于興,亢姣陽,劉懷峻,常誠

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210023;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 南京 210029)

高血壓是我國最常見的慢性病之一,據(jù)調(diào)查,目前我國18歲以上的高血壓患者約為2.4億[1]。高血壓可引起血管重構(gòu),繼發(fā)腦血流量下降、腦內(nèi)低灌注,引起與認(rèn)知功能重要相關(guān)的腦白質(zhì)區(qū)域缺血損傷,造成認(rèn)知損害[2-3]。腦白質(zhì)損害可作為高血壓認(rèn)知損害的征象之一,評估腦白質(zhì)損害的程度,可為評估高血壓認(rèn)知損害病情進(jìn)展提供新途徑。目前認(rèn)知損害程度的評估主要為主觀量表測定,包括蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、簡易精神狀態(tài)檢查表(Mini-mental state examination,MMSE)等,尚缺乏客觀準(zhǔn)確的評價方法和預(yù)測指標(biāo)。

潛陽育陰顆粒對高血壓病早期有明確的降壓和腎臟保護(hù)作用[4],團(tuán)隊前期小樣本臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)潛陽育陰顆粒能一定程度改善高血壓患者認(rèn)知功能[5]。基于此，本研究采用隨機(jī)對照、多中心臨床試驗(yàn),在進(jìn)行相關(guān)認(rèn)知量表和日常生活活動能力量表(ADL)評定的基礎(chǔ)上,運(yùn)用3D重建結(jié)合DTI檢測腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)技術(shù)評估高血壓認(rèn)知損害情況,觀察潛陽育陰顆粒對高血壓認(rèn)知障礙患者的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料

病例來源于2019年1月至2021年4月在江蘇省中醫(yī)院，南京市止馬營、朝天宮、夫子廟、中華門衛(wèi)生服務(wù)中心，溧陽市中醫(yī)院門診就診的高血壓合并輕度認(rèn)知障礙及腦白質(zhì)病變的患者,年齡為55～75歲,病程為2年以內(nèi),6家醫(yī)療單位實(shí)際共入組131例,脫落11例,按方案完成的病例有120例(表1)。依據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析計劃,合格病例和脫落病例100%進(jìn)入全分析集(Full analysis set,FAS)。按中心進(jìn)行分層,借助SAS統(tǒng)計軟件,給定種子數(shù)產(chǎn)生《中心編碼隨機(jī)數(shù)字表》,受試者根據(jù)隨機(jī)編號(按比例為2∶1∶1)進(jìn)行入組,隨機(jī)分成治療組64例、對照組33例、多奈哌齊組34例。3組患者性別、年齡、血壓、心率、身高、體質(zhì)量比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具體見表2。本研究通過江蘇省中醫(yī)院倫理委員會審批(倫理批號:2018NL-080-03)。

表1 各單位病例完成情況Table 1 Case completion in each unit

表2 3組患者基線資料比較Table 2 Comparison of baseline information of patients in the three groups

1.2 資料收集

由受過培訓(xùn)的研究人員對患者及家屬進(jìn)行訪談,收集姓名、性別、年齡、文化程度、主要慢病病史等相關(guān)資料,對患者進(jìn)行MMSE、MoCA、血管性癡呆評估量表(VaDAS-cog)、ADL及臨床癡呆評定量表(CDR)評定,并行3.0T磁共振檢查。使用ITK-SNAP軟件對每個患者的DWI磁共振缺血部位圖像進(jìn)行標(biāo)注[6],見圖1。并根據(jù)標(biāo)注結(jié)果計算缺血灶體積,同一個患者治療前后由同一名研究人員進(jìn)行標(biāo)注。每個患者在治療6個月后再重新評估上述資料。

注：A.腦白質(zhì)缺血病灶位置圖;B.橫斷面病灶標(biāo)記示例圖;C.矢狀面病灶標(biāo)記示例圖;D.標(biāo)注完成的腦白質(zhì)缺血灶3D圖圖1 腦白質(zhì)缺血灶標(biāo)注圖示Fig.1 Labeled graph of ischemic foci in the white matter of the brain

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)高血壓診斷參考《高血壓基層診療指南(實(shí)踐版·2019)》[7]中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn),①診室血壓測量:SBP≥140 mmHg和/或DBP≥90 mmHg;②動態(tài)血壓監(jiān)測:24 h平均SBP≥130 mmHg和/或DBP≥80 mmHg;白晝SBP≥135 mmHg和/或DBP≥85 mmHg;夜間SBP≥120 mmHg和/或DBP≥70 mmHg;③家庭血壓監(jiān)測:SBP≥135 mmHg和/或DBP≥85 mmHg。

(2)輕度認(rèn)知損害診斷參考《輕度認(rèn)知損害臨床研究指導(dǎo)原則(草案)》[8]及《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國診療指南(2019)》[9]:①主訴由他人證實(shí)的記憶力減退;②臨床評估證明輕微認(rèn)知障礙,出現(xiàn)一個或多個認(rèn)知功能域的認(rèn)知下降;③MMSE評分在21～26之內(nèi)或MoCA評分在14～26之內(nèi);④具備完好的日常生活能力,認(rèn)知功能損害不足以影響生活自主性;⑤CDR評分<0.5分,未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。

(3)腦白質(zhì)變性的診斷參考《中國腦小血管病診治共識》[10]:腦白質(zhì)異常信號,病變范圍可以大小不等,在T2或T2-FLAIR序列上呈高信號,T1呈等信號或低信號,取決于序列參數(shù)和病變的嚴(yán)重程度,其內(nèi)無空腔,與腦脊液信號不同。

1.3.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參見2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]制定陰虛陽亢證標(biāo)準(zhǔn)。①主癥:記憶減退、頭暈頭痛、腰膝酸軟；②次癥:心悸失眠、口干口苦、便秘、耳鳴；③舌脈:舌紅,苔黃或薄白,脈弦細(xì)或數(shù)。具有2項主癥及1項次癥結(jié)合舌脈即可診斷。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)、中止標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者符合高血壓合并認(rèn)知障礙的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡為55～75歲之間且具有一定文化程度的老人(能簡單閱讀報紙文章);③有高血壓病史2年以內(nèi);④影像學(xué)檢查提示:腦白質(zhì)缺血性改變;⑤受試者自愿參加臨床試驗(yàn),并簽署知情同意書。

1.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性高血壓;②DSM-Ⅴ標(biāo)準(zhǔn)診斷為抑郁癥或其他精神障礙;③患有某些能干擾認(rèn)知功能評價的疾病者,其中包括吸毒、濫用精神藥物、嗜酒的病人;④伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損者,如各種失語、視聽障礙等;⑤存在嚴(yán)重心、肝、脾、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者;⑥常規(guī)治療血壓控制不佳;⑦已服用改善認(rèn)知藥物者。

1.4.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件,根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)該停止臨床研究者;②病程中病情急劇加重,或試驗(yàn)中出現(xiàn)其他影響研究觀察的病癥者;③依從性差,未按照要求服藥者。

1.4.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①納入后資料不完善者;②納入后未能完成整個臨床試驗(yàn)方案者;③在研究過程中不愿意繼續(xù)進(jìn)行,主動提出退出研究者。

1.4.5 中止實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件;②試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)干預(yù)措施療效太差,不具有臨床價值;③臨床試驗(yàn)方案設(shè)計或?qū)嵤┲邪l(fā)生了重要偏差,難以評價干預(yù)效應(yīng);④病例出現(xiàn)終點(diǎn)事件。

2 方法

2.1 治療方法

對照組根據(jù)病情給予常規(guī)基礎(chǔ)治療,包括改善血壓、控制血脂、穩(wěn)定動脈硬化斑塊、抗血小板聚集治療防止血栓形成;普及高血壓和認(rèn)知損害相關(guān)的健康教育:予清淡、易吞咽、易消化、低膽固醇飲食,少食多餐,多聽廣播、音樂,多看書、讀報,家屬加強(qiáng)安全護(hù)理意識,防止摔傷、外出不歸等意外發(fā)生。

治療組在對照組治療基礎(chǔ)上予潛陽育陰顆粒(鬼針草、制何首烏、山萸肉、玄參、川牛膝、澤瀉)每次1袋,每包顆粒劑10 g,每日2次。潛陽育陰顆粒已經(jīng)江蘇省藥品監(jiān)督管理部門審核同意在本研究中的其他單位使用。

多奈哌齊組在對照組治療基礎(chǔ)上給予多奈哌齊(衛(wèi)材藥業(yè),生產(chǎn)批號:H20070181)5 mg口服,每日1次。

3組療程均為6個月,第6月隨訪1次。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 血壓指標(biāo) 治療前后檢測患者血壓,在受試者靜息至少5 min后坐位連續(xù)測量非優(yōu)勢臂臂部血壓3次,測量間隔1 min。所有結(jié)果立即記錄在研究表格上,取3次血壓平均值進(jìn)行統(tǒng)計分析。24 h動態(tài)血壓監(jiān)測使用Spacelabs(美國)動態(tài)血壓監(jiān)測儀。從上午6時至午夜,每20 min測1次血壓,從午夜至上午6時,每30 min測1次血壓。

2.2.2 認(rèn)知水平評估 治療前后采用神經(jīng)量表評估3組患者認(rèn)知水平,包括:MMSE及VaDAS-cog，MMSE評分越低，VaDAS-cog評分越高，認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。

2.2.3 腦白質(zhì)病變體積檢測 治療前后腦影像學(xué)檢測3組患者腦白質(zhì)病變體積變化,使用ITK-SNAP軟件對腦白質(zhì)病變體積變化進(jìn)行標(biāo)注對比。

2.2.4 中醫(yī)證候積分評定 治療前后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中高血壓陰虛陽亢證辨證標(biāo)準(zhǔn)評估3組患者中醫(yī)證候積分變化,辨證要點(diǎn):記憶減退、頭暈頭痛、腰膝酸軟、心悸失眠、口干口苦、便秘、耳鳴。由經(jīng)培訓(xùn)的研究者在治療前及治療后記錄評分,分值根據(jù)病情從0～30分,并由監(jiān)查員負(fù)責(zé)質(zhì)量控制。具體分級與記分標(biāo)準(zhǔn)見表3。

表3 中醫(yī)證候積分評分標(biāo)準(zhǔn)Table 3 Evaluation standard of TCM syndrome score

2.2.5 安全性評價 治療前1 d及治療結(jié)束3 d內(nèi)檢測患者晨起空腹血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能。觀察研究期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況,根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度采取必要的處理措施,對因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)者應(yīng)進(jìn)行隨訪觀察至不良反應(yīng)消失,并做詳細(xì)記錄。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 3組患者治療前后血壓比較

結(jié)果見表4。

表4 3組患者治療前后血壓比較Table 4 Comparison of blood pressure of patients in the three groups before and after treatment

3.2 3組患者治療前后MMSE、VaDAS-cog變化

結(jié)果見表5。

表5 3組患者治療前后MMSE、VaDAS-cog比較Table 5 Comparison of MMSE and VaDAS-cog before and after treatment in the three groups

3.3 3組患者治療前后腦白質(zhì)病變體積變化比較

結(jié)果見表6。

表6 3組患者治療前后腦白質(zhì)病變體積變化比較[M(IQR),cm3]Table 6 Comparison of the changes in leukoencephalopathy volumes before and after treatment in the three groups [M(IQR), cm3]

3.4 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化比較

結(jié)果見表7。

表7 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 7 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment in the three groups

3.5 3組患者安全性指標(biāo)比較

在臨床試驗(yàn)過程中未觀察到3組病例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件，結(jié)果見表8。

表8 3組患者治療前后安全性指標(biāo)比較Table 8 Comparison of safety indexes before and after treatment in the three groups

4 討論

高血壓是指以體循環(huán)動脈血壓增高為主要特征,可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害的臨床綜合征,是心腦血管病最主要的危險因素[12]。近年來高血壓病造成的靶器官損傷,尤其是與認(rèn)知損害相關(guān)性日益受到重視,腦白質(zhì)病變也成為評估認(rèn)知損傷的重要征象[13]。美國心臟病協(xié)會指出,中年高血壓患病與晚年認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率重要相關(guān)[14],高血壓參與阿爾茨海默病(AD)及血管性認(rèn)知障礙(VCI)的發(fā)生和發(fā)展,是癡呆人群最重要的獨(dú)立危險因素[15-16]。此外，高血壓早期干預(yù)具有重要意義，我國高血壓診療指南[7]強(qiáng)調(diào)對高血壓早期干預(yù)能更有效地保護(hù)靶器官，減少心腦血管以及其他不可逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥的發(fā)生，包括高血壓引發(fā)的認(rèn)知障礙等。

高血壓歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”等范疇，病位以肝、腎為主。病變早期肝陽上亢明顯，中期以陰虛陽亢、肝腎兩虛多見，后期多以本虛標(biāo)實(shí)或陰陽兩虛為主[17]?！夺t(yī)學(xué)心悟》認(rèn)為“腎主智,腎虛則智不足,善忘其前言”[18]，高血壓久病血脈瘀滯,腎虛瘀結(jié),常伴有認(rèn)知障礙,表現(xiàn)為健忘、癡呆等癥狀。潛陽育陰顆粒是南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院方祝元教授繼承并改良全國名老中醫(yī)唐蜀華教授臨床經(jīng)驗(yàn)方，針對高血壓人群陰虛陽亢、瘀阻腎絡(luò)病機(jī)特點(diǎn)而制成的院內(nèi)制劑。方中鬼針草走肝經(jīng)清肝瀉火，制首烏入肝腎以壯水，滋補(bǔ)肝腎，共為君藥；山萸肉補(bǔ)肝腎，玄參清熱兼養(yǎng)陰，共為臣藥；川牛膝引火下行，澤瀉利水滲濕，二者同用使補(bǔ)而不留邪，共為佐使。全方共奏平肝潛陽、滋補(bǔ)肝腎、通瘀活絡(luò)之效。前期臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明潛陽育陰顆粒具有明確的降壓作用以及高血壓病早期腎臟保護(hù)作用[19-23]。此外,方中山萸肉可通過增加神經(jīng)遞質(zhì)Ach生成,減少一氧化氮(NO)生成,提高抗氧化能力從而達(dá)到延緩大腦衰老的作用[24]。王愛梅等[25]研究發(fā)現(xiàn),山萸肉多糖可提高大鼠海馬CA1區(qū)的海馬長時程增強(qiáng)效應(yīng),調(diào)節(jié)突觸可塑性,從而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。本次研究發(fā)現(xiàn)治療組(加服潛陽育陰顆粒)較對照組和多奈哌齊組在改善認(rèn)知功能方面存在優(yōu)勢；影像學(xué)結(jié)果提示，相對于對照組及多奈哌齊組，治療組可明顯延緩高血壓患者腦白質(zhì)病變的進(jìn)展。研究提示潛陽育陰顆粒早期干預(yù)對高血壓伴認(rèn)知損害患者的認(rèn)知功能改善具有一定療效,可防止日常生活能力減退。

本研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變進(jìn)展未被研究藥物所逆轉(zhuǎn),這與Mohit等[26]關(guān)于認(rèn)知功能障礙磁共振特點(diǎn)的研究結(jié)果相似,提示研究中需要重視年齡、心血管功能狀態(tài)及遺傳易感性等方面對腦白質(zhì)高信號的影響[27]。此外，腦白質(zhì)病變作為腦白質(zhì)對血流動力學(xué)改變的病理性反應(yīng)的長期發(fā)展結(jié)果[28],其改變對用藥療程及用量的要求可能更高,而本次研究中磁共振復(fù)查在用藥第6月,用藥時間相對較短,這為我們今后臨床實(shí)踐中對治療方案的調(diào)整提供了重要參考。

綜上所述,潛陽育陰顆?？筛纳聘哐獕赫J(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能、改善患者中醫(yī)證候積分,同時延緩高血壓認(rèn)知障礙患者腦白質(zhì)病變的進(jìn)展,并具有良好的用藥安全性。不足之處在于治療時間相對較短,缺乏長期的療效觀察,今后將完善長期隊列研究,加強(qiáng)隨訪,觀察潛陽育陰顆粒長期治療下腦白質(zhì)病變體積的變化,并可結(jié)合7.0T磁共振進(jìn)一步明確其作用機(jī)制。