方祝元，王新東

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210028)

高血壓是導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病的主要危險(xiǎn)因素，控制血壓是降低心腦腎靶器官終點(diǎn)事件關(guān)鍵而有效的措施[1-2]。除口服降壓藥物及配合低鹽飲食、控制熱量攝入等生活方式的改變外，中醫(yī)藥在我國(guó)高血壓的臨床診療實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用，在緩解頭痛及頭暈等臨床癥狀、協(xié)同增效平穩(wěn)降壓、靶器官保護(hù)等方面發(fā)揮了重要作用[3]。隨著《高血壓中醫(yī)診療專家共識(shí)》[4]和《國(guó)家基層高血壓防治管理指南2020版》中“高血壓與中醫(yī)藥”[5]的相繼頒布，高血壓的中醫(yī)藥診治不斷規(guī)范，但學(xué)界對(duì)高血壓病機(jī)認(rèn)識(shí)的紛雜、治法制定的隨意、組方遣藥的多變、高級(jí)別循證證據(jù)的缺乏、靶點(diǎn)機(jī)制的模糊、對(duì)自身在高血壓診治中的科學(xué)定位和優(yōu)勢(shì)切入點(diǎn)不夠明晰以及繼承創(chuàng)新不足等問(wèn)題，依然制約著中醫(yī)藥在高血壓治療中的科學(xué)應(yīng)用和療效提高，無(wú)法完全體現(xiàn)中醫(yī)藥在高血壓早期預(yù)防、增效減副、遠(yuǎn)期靶器官保護(hù)中的“比較優(yōu)勢(shì)”。筆者總結(jié)分析近年來(lái)高血壓中醫(yī)藥治療理念、策略、方法和機(jī)制的研究進(jìn)展，并圍繞“病初即可及靶”的認(rèn)識(shí)[6]和“繼承不夠、創(chuàng)新不足、證據(jù)薄弱”[7]等現(xiàn)存問(wèn)題，對(duì)中醫(yī)藥防治高血壓的優(yōu)勢(shì)切入點(diǎn)、方法思路策略和前沿探索方向進(jìn)行評(píng)述。

1 從“數(shù)”到“證-靶”兼顧的理念和策略轉(zhuǎn)變

1.1 從重視血壓數(shù)值到重視靶器官終點(diǎn)事件的理念轉(zhuǎn)變

從“根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查和干預(yù)試驗(yàn)結(jié)果確定降低血壓所帶來(lái)的獲益，并據(jù)此擬定一個(gè)血壓值或劃分一條血壓界線”[8]，到“由復(fù)雜和關(guān)聯(lián)病因引起的一種進(jìn)展性心血管綜合征”[9]和“一種生活方式病”[10]，反映出學(xué)界對(duì)高血壓內(nèi)涵及防治的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從早期單純重視血壓數(shù)值，轉(zhuǎn)變?yōu)殛P(guān)注多因素的機(jī)體整體健康“態(tài)”的維持、生活方式的改變、靶器官終點(diǎn)事件的早期干預(yù)等。中醫(yī)學(xué)用證候概括反映人體生理病理狀態(tài)[11]。這種從“數(shù)”(血壓數(shù)值)到“證”(病理生理之態(tài))、“靶”(靶點(diǎn)、靶器官)，從局部到整體的理念轉(zhuǎn)變，也給以“整體觀”和“治未病”為理論支撐的中醫(yī)藥在高血壓領(lǐng)域發(fā)揮特色優(yōu)勢(shì)帶來(lái)契機(jī)。伴隨以上理念的轉(zhuǎn)變，中醫(yī)藥對(duì)自身在高血壓防治中的優(yōu)勢(shì)切入點(diǎn)的理解也在不斷深入，在整體觀念和辨證論治特色理論的指導(dǎo)下，從早期注重評(píng)價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)下血壓值達(dá)標(biāo)，逐漸轉(zhuǎn)向?qū)Α白C”“靶”所反映的機(jī)體整體病理生理狀況、關(guān)鍵靶點(diǎn)機(jī)制的調(diào)控效應(yīng)和靶器官終點(diǎn)事件的關(guān)注，逐步明晰自身在“證-靶”方向的優(yōu)勢(shì)。

1.2 從“血壓值達(dá)標(biāo)”到“越早達(dá)標(biāo)越好”的策略轉(zhuǎn)變

高血壓按血壓水平的分類、分級(jí)以及按心血管危險(xiǎn)分層等眾多因素決定了降壓治療策略和降壓目標(biāo)制定的綜合性、系統(tǒng)性和復(fù)雜性。既往抗高血壓治療主要關(guān)注于血壓值的“數(shù)”，即將血壓降低到目標(biāo)水平。而現(xiàn)今防治理念正逐漸從重視血壓數(shù)值的“血壓值達(dá)標(biāo)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤霸皆邕_(dá)標(biāo)越好”[12]，即及早干預(yù)從而預(yù)防高血壓相關(guān)的機(jī)體微觀變化(“證”)和宏觀靶器官損傷(“靶”)。例如針對(duì)高血壓腎損害，筆者提出了高血壓“病初即可及腎”的新認(rèn)識(shí)[6]，提倡早期、提早干預(yù)，防治高血壓腎損害，并創(chuàng)建了針對(duì)不同目標(biāo)人群不同階段防治腎損害的中醫(yī)藥綜合干預(yù)方案。治療目標(biāo)也在“未病先防、既病防變、已變防衰”思想的指導(dǎo)下，由單純的降血壓轉(zhuǎn)變?yōu)橹嗅t(yī)藥早期介入防治心、腦、腎靶器官損傷而降低遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 建立“數(shù)-證-靶”結(jié)合的療效評(píng)價(jià)體系

中醫(yī)藥單純或聯(lián)合降壓達(dá)標(biāo)、增效減藥等對(duì)血壓“數(shù)”的作用一直是療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵指標(biāo)。眾多循證研究驗(yàn)證了中醫(yī)藥經(jīng)典名方、經(jīng)驗(yàn)方、單味藥及單體等降壓的可靠療效，如天麻鉤藤飲[13]、半夏白術(shù)天麻湯[14]等。但必須認(rèn)識(shí)到，中藥降壓并不是單純針對(duì)血壓升高的某一環(huán)節(jié)起作用，往往是多靶點(diǎn)多途徑，通過(guò)對(duì)“證”的調(diào)節(jié)而間接起作用。因此，“數(shù)”的評(píng)價(jià)固然重要，對(duì)“證”“靶”的綜合關(guān)注亦極為重要，應(yīng)融合到其療效評(píng)價(jià)中，使“數(shù)-證-靶”結(jié)合的綜合療效評(píng)價(jià)成為評(píng)價(jià)中醫(yī)藥防治高血壓療效更為科學(xué)的手段。眾多循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)顯示，相較于“數(shù)”，在“證”“靶”方面的防治療效是中醫(yī)藥的“比較優(yōu)勢(shì)”。

2 拓展病機(jī)理論，闡釋證候內(nèi)涵，優(yōu)化遣方用藥

病機(jī)理論支撐、證候要素總結(jié)、治則治法拓展和遣方用藥創(chuàng)新是提高中醫(yī)藥防治高血壓療效的關(guān)鍵，近年來(lái)學(xué)界在這些方面也進(jìn)行了眾多探索。

2.1 理論研究尚需吸收外來(lái)、守正升華

理論研究是高血壓中醫(yī)研究的基石。當(dāng)前高血壓的中醫(yī)病機(jī)理論仍多基于傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對(duì)“頭痛”“眩暈”“頭風(fēng)”“肝風(fēng)”的認(rèn)識(shí)，創(chuàng)新不足，缺乏切合現(xiàn)代高血壓臨床新需求的理論研究，如對(duì)高血壓中醫(yī)藥理論原創(chuàng)特色的具體認(rèn)識(shí)與深入闡釋，對(duì)基于現(xiàn)代語(yǔ)境的高血壓核心中醫(yī)理論的詮釋及如何基于現(xiàn)代科學(xué)基礎(chǔ)研究全面闡釋高血壓中醫(yī)藥理論的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。亟需吸收外來(lái)，守正升華，深化與加強(qiáng)高血壓中醫(yī)藥理論研究。

2.2 證候?qū)W及規(guī)范化、客觀化研究需全面深入

中醫(yī)藥的立法遣方選藥是在辨證的基礎(chǔ)上，因此高血壓的中醫(yī)證候?qū)W研究是提高臨證療效的關(guān)鍵。隨著臨床診療實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，對(duì)于高血壓證型分布和證候要素研究、分析和挖掘的深入，揭示了高血壓主要證候要素涉及陽(yáng)亢、火熱、痰濁、濕邪、血瘀、風(fēng)邪、氣虛、陰虛、陽(yáng)虛，臟腑病位要素涉及肝、脾、腎、心，最常見(jiàn)證型為肝火亢盛、陰虛陽(yáng)亢、痰濁內(nèi)阻、腎虛血瘀[15-17]。此外，在高血壓中醫(yī)證候規(guī)范化和客觀化方面，諸多研究總結(jié)了高血壓證候規(guī)律，闡釋了證候部分科學(xué)內(nèi)涵[18]。

2.3 遣方用藥以辨證分型論治、經(jīng)典名方運(yùn)用為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代藥理學(xué)指導(dǎo)下單味中藥應(yīng)用為輔助，以個(gè)人臨證經(jīng)驗(yàn)為補(bǔ)充

現(xiàn)今高血壓中醫(yī)藥診療多基于“辨病”與“辨證”相結(jié)合的模式，主要組方思路以辨證分型論治、經(jīng)典名方運(yùn)用為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果為輔助，結(jié)合個(gè)人臨證經(jīng)驗(yàn)。醫(yī)家臨證多首辨虛實(shí)，實(shí)證以肝火、肝陽(yáng)、痰火、濕熱、血瘀居多，虛證以陰陽(yáng)虛損常見(jiàn)。然而，高血壓病的病理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，常呈現(xiàn)多因素交織，眾多醫(yī)家對(duì)其理解也不盡相同，因此在臨床辨證施治中也各有特點(diǎn)?！吨嗅t(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[19]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[20]、《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南》[21]、《高血壓病中醫(yī)診療方案(初稿)》[22]、《中醫(yī)循證臨床實(shí)踐指南·中醫(yī)內(nèi)科》[23]及各醫(yī)家報(bào)道的臨證常見(jiàn)分型多為肝火亢盛、肝陽(yáng)上亢、痰濕內(nèi)阻、風(fēng)痰上擾、瘀血內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)、陰虛陽(yáng)亢、肝腎陰虛、腎陽(yáng)虧虛、陰陽(yáng)兩虛、氣血兩虛、沖任失調(diào)等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究對(duì)具有降血壓和靶器官保護(hù)效應(yīng)的中藥篩選為臨床降壓治療提供了眾多藥理學(xué)依據(jù)[24]，在辨證論治的基礎(chǔ)上，結(jié)合應(yīng)用具有明確降壓和靶器官保護(hù)效應(yīng)的單味中藥、藥對(duì)、復(fù)方等也是當(dāng)前高血壓中醫(yī)藥治療組方遣藥的特點(diǎn)。同時(shí)，各醫(yī)家在臨床實(shí)踐中也總結(jié)出了眾多經(jīng)驗(yàn)效方，如潛陽(yáng)育陰顆粒(鬼針草、制何首烏、山茱萸、玄參、川牛膝、澤瀉)[6]、升陷祛瘀湯(黃芪、知母、黨參、桔梗、升麻、柴胡、山茱萸、三棱、莪術(shù)等)[25]，成為高血壓中醫(yī)藥治療的特色亮點(diǎn)。

3 中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)“靶”的探索方向

針對(duì)高血壓病因和關(guān)鍵病理機(jī)制開展的方劑、中藥單藥及活性成分研究取得了很大進(jìn)展，與證候客觀化的相關(guān)性研究也有眾多探索性發(fā)現(xiàn)。在辨證論治的基礎(chǔ)上，針對(duì)高血壓及靶器官損傷的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)開展研究，以闡釋中醫(yī)“證”的科學(xué)內(nèi)涵、“靶”效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)和效應(yīng)機(jī)制，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步“反哺”指導(dǎo)臨床選方遣藥應(yīng)用，使之成為高血壓中醫(yī)藥防治現(xiàn)代化的有效途徑。中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)“靶”的探索方向主要集中在：拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[26]，血壓變異性與中醫(yī)證候的相關(guān)性和調(diào)節(jié)機(jī)制[27]，抑制交感神經(jīng)活性、平衡交感迷走神經(jīng)系統(tǒng)[28]，血栓前狀態(tài)(易栓癥)的糾正[29]，內(nèi)皮保護(hù)與功能調(diào)節(jié)[30]，重要器官保護(hù)與功能調(diào)節(jié)(左心室肥厚[31]、高血壓腎損害[32])，抑制血管重塑[33]，抑制炎癥、氧化-炎癥級(jí)聯(lián)與免疫調(diào)節(jié)[34]，調(diào)控細(xì)胞膜離子通道[35]及調(diào)節(jié)腸道菌群[36]等。在未來(lái)的研究中，可基于以上高血壓的關(guān)鍵病理機(jī)制靶點(diǎn)，開展與中醫(yī)“證”的相關(guān)性研究以闡釋“證”的科學(xué)內(nèi)涵，并進(jìn)一步探索治療高血壓的中藥對(duì)這些靶點(diǎn)的調(diào)控效應(yīng)，系統(tǒng)整合成優(yōu)勢(shì)靶點(diǎn)體系，為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用和新藥的研發(fā)提供方向。

4 展望

近年來(lái)，中醫(yī)藥治療高血壓的理念不斷更新，方藥不斷完善，證據(jù)不斷充實(shí)，研究不斷深入，策略不斷優(yōu)化。但時(shí)至今日，仍存在繼承不夠、創(chuàng)新不足、證據(jù)薄弱等問(wèn)題。缺乏科學(xué)設(shè)計(jì)的高級(jí)別循證證據(jù)、系統(tǒng)的靶點(diǎn)機(jī)制研究支持、明晰的優(yōu)勢(shì)切入點(diǎn)認(rèn)識(shí)和合理的臨床療效評(píng)價(jià)體系，是制約其臨床療效提高和推廣應(yīng)用的主要因素。因此，未來(lái)高血壓中醫(yī)藥防治的前沿探索應(yīng)瞄準(zhǔn)5個(gè)方向。

4.1 明確中醫(yī)藥定位，探索中西融合之術(shù)

基于病理靶點(diǎn)機(jī)制新認(rèn)識(shí)的降壓西藥研發(fā)日新月異，且在國(guó)家大政方針支持下大部分降壓西藥的效價(jià)比不斷提升，中醫(yī)藥應(yīng)在此大背景下探索、明晰自身的優(yōu)勢(shì)切入點(diǎn)。例如，針對(duì)頑固性高血壓“數(shù)”(血壓數(shù)值和藥品數(shù)量)方面的掣肘，探索增效減藥之法；在器官損傷的“靶”方面，探索靶器官保護(hù)之方藥。研究理念和設(shè)計(jì)應(yīng)以與西藥差異化、互補(bǔ)化的定位和作用為出發(fā)點(diǎn)，以“終”(心、腦、腎終點(diǎn))為“始”(研究出發(fā)點(diǎn))評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療的綜合和系統(tǒng)效應(yīng)，為中醫(yī)藥治療高血壓在臨床的科學(xué)、合理、精準(zhǔn)應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持與推薦。

4.2 積累規(guī)范的高級(jí)別循證證據(jù)

缺乏高級(jí)別的循證證據(jù)已經(jīng)成為制約中醫(yī)藥推廣應(yīng)用和深入發(fā)展的瓶頸。中醫(yī)藥治療高血壓因?yàn)檠芯抠|(zhì)量的影響以及研究設(shè)計(jì)存在著一定的不足和缺陷，導(dǎo)致了結(jié)果外推的受限和臨床應(yīng)用的低認(rèn)可度。因此，在臨床研究設(shè)計(jì)中對(duì)高血壓的辨證分型和療效評(píng)定制定統(tǒng)一、規(guī)范、科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，積累規(guī)范的高級(jí)別循證證據(jù)，是目前亟需深入開展的研究方向。后續(xù)臨床研究應(yīng)基于循證思想，重視方法學(xué)，除隨機(jī)平行對(duì)照研究外，綜合運(yùn)用真實(shí)世界研究等方法，并重視遠(yuǎn)期隨訪研究，從而提高臨床結(jié)論的可信度，推進(jìn)中醫(yī)藥防治高血壓的臨床應(yīng)用。

4.3 探索能切實(shí)反映中醫(yī)藥學(xué)科特點(diǎn)的新型、綜合的臨床療效評(píng)價(jià)方法

中醫(yī)藥治療高血壓的療效評(píng)價(jià)體系缺失也是其發(fā)展的桎梏之一。受現(xiàn)代醫(yī)學(xué)環(huán)境的影響，現(xiàn)行的中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)方法多自覺(jué)或不自覺(jué)地照搬或套用西醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)。由于中西醫(yī)學(xué)在思維認(rèn)知方式、理論體系和方法論上存在明顯的差異，長(zhǎng)期大量的臨床實(shí)踐證明，采用西醫(yī)生物醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)方法不能全面地反映中醫(yī)學(xué)真實(shí)的臨床療效。如何建立既符合中醫(yī)學(xué)辨證論治和復(fù)雜干預(yù)體系特點(diǎn)，又能夠科學(xué)、全面地評(píng)價(jià)其臨床療效的評(píng)價(jià)體系，是當(dāng)前中醫(yī)學(xué)發(fā)展亟需解決的關(guān)鍵核心科學(xué)問(wèn)題之一。探索既能體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，又具有科學(xué)性和滿足循證要求，同時(shí)兼顧“數(shù)-證-靶”的綜合療效評(píng)價(jià)體系，是提升中醫(yī)藥治療高血壓臨床研究質(zhì)量、便于推廣應(yīng)用的關(guān)鍵所在。

4.4 守正創(chuàng)新中醫(yī)病機(jī)理論和治法方藥、組方方法體系

高血壓是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)背景下基于生物醫(yī)學(xué)和器械診斷及治療支持下的現(xiàn)代疾病，雖與傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”等有重疊，但并不完全等同，需進(jìn)一步研究探索建立“以病為基、病證結(jié)合”的專屬病機(jī)理論和治法方藥體系。其研究思路應(yīng)以傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典理論和名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代流行病學(xué)技術(shù)主導(dǎo)的證候證據(jù)，以及循證醫(yī)學(xué)理念支撐的臨床和藥理學(xué)研究成果，系統(tǒng)整合、綜合集成、守正創(chuàng)新，形成具有新時(shí)代特色的理法方藥體系。

4.5 系統(tǒng)闡釋中醫(yī)藥對(duì)高血壓治療效應(yīng)的生物學(xué)靶點(diǎn)機(jī)制

用現(xiàn)代技術(shù)與語(yǔ)言詮釋中藥有效復(fù)方降壓和靶器官保護(hù)的臨床藥理機(jī)制是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的內(nèi)在需求。由于中藥的成分復(fù)雜、多靶點(diǎn)、多階段和多環(huán)節(jié)治療特點(diǎn)，其參與高血壓病及靶器官保護(hù)的機(jī)制不能局限于從單一的作用靶點(diǎn)和信號(hào)通路來(lái)進(jìn)行闡述。傳統(tǒng)中藥復(fù)方藥理機(jī)制研究的方法，多是關(guān)注其治療疾病中的某一通路、某些靶點(diǎn)或某大類功能層面，尚缺乏系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)水平的分析。近年來(lái)，系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以及基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和表觀遺傳學(xué)等多組學(xué)整合相關(guān)技術(shù)的運(yùn)用，使中醫(yī)藥治療高血壓的藥效靶點(diǎn)機(jī)制研究從傳統(tǒng)的“單組分、單靶點(diǎn)、單疾病”研究模式向“多組分、多靶點(diǎn)、多途徑”的方向發(fā)展，都將有助于揭示降壓中藥復(fù)方多靶點(diǎn)的臨床藥理機(jī)制，促進(jìn)高血壓中醫(yī)藥防治的創(chuàng)新性發(fā)展。