梁嫄琦，陳愉生，李鴻茹

1.福建省立醫(yī)院干部特診一科，福建 福州 350001；

2.福建省立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建 福州 350001；

3.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350001

肺真菌病發(fā)病率日益增加，其易感人群主要為免疫缺陷者，如獲得性免疫缺陷病、粒細(xì)胞減少或缺乏等人群[1]，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺病、慢性肺膿腫、肺囊腫等結(jié)構(gòu)性肺病導(dǎo)致肺正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，肺部真菌感染十分常見，曲霉是其首位感染真菌[2]，已受到越來越多的關(guān)注。本研究回顧性分析我院結(jié)構(gòu)性肺病合并侵襲性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)患者的臨床資料，對其發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)，旨在早期發(fā)現(xiàn)高危人群并干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2008 年1 月至2021年12月間在福建省立醫(yī)院住院治療的40例結(jié)構(gòu)性肺病合并IPA的患者(感染組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)入院后確診IPA：侵襲性肺曲霉病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年EORCT/MSG[3]及2016年美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)共識組發(fā)布的指南[1]，確診IPA 定義為：患者肺病變組織穿刺活檢病理標(biāo)本中檢出曲霉菌絲；同時(shí)存在曲霉感染的宿主因素和臨床特征；下呼吸道標(biāo)本直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲、標(biāo)本培養(yǎng)陽性或血清半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺結(jié)構(gòu)正常；(2)臨床診斷、擬診IPA、慢性肺曲霉菌病、過敏性支氣管肺曲霉菌??；(3)嚴(yán)重慢性臟器功能異常；既往已存在自身免疫性疾?。幻庖呷毕菡?；(4)長期使用免疫抑制劑或器官移植患者；(5)資料不全、無法追蹤。感染組患者中COPD 15 例，支氣管擴(kuò)張17 例，其他肺結(jié)構(gòu)異常(包括先天性肺囊腫、氣道畸形)7例，間質(zhì)性肺病1例。男性25例，女性15例，中位年齡64.5歲。按1∶2比例隨機(jī)選擇同期住院，且年齡和性別一致、基礎(chǔ)疾病相同的同種結(jié)構(gòu)性肺病但未患有IPA 的患者80 例作為對照組。兩組患者均處于急性炎癥期。

1.2 研究方法 采用回顧性病例對照分析法，收集臨床資料包括：(1)一般情況：性別、年齡、住院時(shí)間、既往史、曲霉感染史、臨床癥狀體征；(2)輔助檢查：微生物檢查、胸部CT、氣管鏡、肺功能；(3)診療措施：抗真菌藥物方案(發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)是否使用氟康唑、治療方案)、感染前入住ICU、激素使用情況(感染前3 個(gè)月內(nèi)糖皮質(zhì)激素使用總劑量＞700 mg、使用時(shí)間超過3周)、抗菌藥物使用情況(聯(lián)用廣譜抗生素超過2 種、使用時(shí)間＞14 d)、是否有侵入性操作(如機(jī)械通氣、成功拔除氣管插管等)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較，若理論數(shù)T＞5采用χ2檢驗(yàn)，理論數(shù)1≤T≤5采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，至少2格以上理論數(shù)1≤T≤5 或理論數(shù)T＜1 采用Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用S-W 檢驗(yàn)是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素采用多因素條件Logistic 回歸分析，計(jì)算比值比(OR)、95%可信區(qū)間(CI)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線情況比較 感染組患者中心血管疾病21例、慢性輕癥肝病5例，神經(jīng)系統(tǒng)疾病3例、慢性腎病1例。感染組中3例患者有曲霉感染史，納入本研究時(shí)均為第二次感染。感染組與對照組在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、肺功能方面、既往肺部曲霉感染史等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但感染組患者的住院時(shí)間明顯長于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較[例(%)]

2.2 兩組患者的下呼吸道病原譜比較 感染組患者均獲得病理學(xué)證據(jù)，其中10例下呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)出曲霉。檢出8例(80.0%)煙曲霉，1例(10.0%)黃曲霉，1 例(10.0%)黑曲霉。兩組患者共23 例合并其他病原菌感染，以革蘭氏陰性菌(Gram-negative bacteria，G-)(17 例，14.2%)感染最常見，其中以假單胞菌屬感染為主(8 例，6.7%)。感染組患者的G-菌和真菌感染比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的下呼吸道病原譜比較[例(%)]

2.3 兩組患者的臨床特征比較 感染組患者確診前急性心力衰竭、急性腎衰竭、營養(yǎng)不良、住院天數(shù)＞14 d、長期臥床、入住ICU、機(jī)械通氣、聯(lián)合使用＞2種廣譜抗生素、抗生素使用大于14 d、使用抗銅綠假單胞菌抗生素、3個(gè)月內(nèi)使用氟康唑、感染前3個(gè)月糖皮質(zhì)激素使用總劑量＞700 mg、使用糖皮質(zhì)激素超過3周的比例明顯多于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的臨床特征比較[例(%)]

2.4 結(jié)構(gòu)性肺病并發(fā)IPA的危險(xiǎn)因素 將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)一步多因素Logistic分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合使用超過2種廣譜抗生素、合并G-菌感染、住院天數(shù)＞14 d、感染前3個(gè)月潑尼松總量超過700 mg為IPA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表4。

表4 結(jié)構(gòu)性肺病合并IPA危險(xiǎn)因素的多因素條件Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 兩組患者的臨床癥狀和影像學(xué)特征比較 感染組患者合并咯血、合并Ⅱ型呼吸衰竭的比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。確診后30 d內(nèi)感染組患者的病死率為17.5%，而對照組為0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。感染組影像表現(xiàn)為斑片滲出、結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞、新月征等，未發(fā)現(xiàn)暈輪征。新發(fā)空洞、空氣新月征的比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。典型影像表現(xiàn)見圖1～圖3。

圖1 胸部CT顯示左肺結(jié)節(jié)影伴部分空洞

圖3 胸部CT顯示右肺多發(fā)空洞

表5 兩組患者的臨床癥狀比較[例(%)]

表6 兩組患者的影像學(xué)特征比較[例(%)]

圖2 胸部CT顯示左肺支氣管腔內(nèi)新生物形成

2.6 治療方法 IPA 治療方案上，藥物治療(單藥、聯(lián)合用藥)共19 例(47.5%)，手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后伏立康唑11 例(27.5%)，單純手術(shù)治療7 例(17.5%)，未治療3 例(7.5%)，藥物種類包括伏立康唑，氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素Β。單用伏立康唑26 例(65.0%)，單用兩性霉素Β2例(5.0%)，單用氟康唑1例(2.5%)，單用伊曲康唑3 例(7.5%)，伏立康唑聯(lián)合兩性霉素Β1 例(2.5%)。30 d 內(nèi)死亡病例中單藥治療共6 例(氟康唑1 例，2.5%；兩性霉素Β1 例，2.5%；伊曲康唑1 例，2.5%；伏立康唑3例，7.5%)，聯(lián)合用藥1例(2.5%)。

3 討論

本研究納入的結(jié)構(gòu)性肺病包括支氣管擴(kuò)張、COPD、間質(zhì)性肺病及其他肺結(jié)構(gòu)異常疾病。曲霉作為其易感真菌不僅加速結(jié)構(gòu)性肺病的進(jìn)展，使原發(fā)疾病惡化[4-5]，也是其不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性肺病患者合并IPA 住院時(shí)間延長，30 d內(nèi)病死率高達(dá)17.5%。因此，探索結(jié)構(gòu)性肺病合并IPA的發(fā)病的危險(xiǎn)因素，可以預(yù)防曲霉等真菌感染。

我院曲霉感染主要包括煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉等，結(jié)構(gòu)性肺病患者中以煙曲霉感染最為常見，這與我國深部真菌病原譜流調(diào)結(jié)果一致[7]。本研究中易感人群主要集中在40～80 歲之間，性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床癥狀是以發(fā)熱咳嗽為主，與文獻(xiàn)中報(bào)道結(jié)果相似[8]。但本研究發(fā)現(xiàn)部分結(jié)構(gòu)性肺病合并IPA時(shí)更易出現(xiàn)咯血、呼吸衰竭，臨床癥狀相對較重。影像上以斑片滲出非特異性表現(xiàn)最常見，空洞、空氣新月征為特征性表現(xiàn)，但臨床少見，可能與患者免疫狀態(tài)、影像資料采集時(shí)機(jī)有關(guān)[9]。

IPA發(fā)生與機(jī)體體液免疫、細(xì)胞免疫、生理屏障受損有關(guān)，總結(jié)近年國內(nèi)外關(guān)于侵襲性肺曲霉病發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究報(bào)道，常見因素包括，臟器功能不全，營養(yǎng)不良，醫(yī)源性因素(如：機(jī)械通氣時(shí)間＞5 d)、感染前入住ICU、預(yù)防使用氟康唑等[10-13]。另外SHAHID等[14]指出肺惡性腫瘤特別是非小細(xì)胞肺癌也是IPA發(fā)生危險(xiǎn)因素之一，肺癌患者繼發(fā)IPA 的發(fā)生率至少為40.6%。除上述外，本研究單因素分析結(jié)果還發(fā)現(xiàn)確診前急性心力衰竭、急性腎衰竭、長期住院、長期臥床、長期使用廣譜抗生素、使用抗銅綠假單胞菌抗生素、長期使用激素與等IPA發(fā)生相關(guān)。

多因素分析顯示住院時(shí)間＞14 d、聯(lián)合使用廣譜抗生素＞2 種、合并G-菌感染、感染前3 個(gè)月潑尼松使用總量＞700 mg 這4 項(xiàng)是IPA 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于長期住院的結(jié)構(gòu)性肺病患者通常為年老體弱免疫力低下人群，易接受各種侵入性治療如鼻胃管、尿管等，機(jī)體免疫屏障受損，院內(nèi)機(jī)會(huì)性感染的機(jī)率增加。同時(shí)長期住院院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)高，常聯(lián)合使用抗生素治療各類感染性疾病，抗生素使用品種多，頻繁更換，造成此類患者肺內(nèi)細(xì)菌多樣性降低。肺內(nèi)菌群具有免疫調(diào)節(jié)功能，可一定程度限制真菌定植預(yù)防感染，菌群的破壞不僅為曲霉提供了有利的生長條件，也減弱宿主免疫反應(yīng)[15]，因而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用已有多篇研究證實(shí)其與IPA發(fā)病有關(guān)[5，10]。本研究發(fā)現(xiàn)感染前3 個(gè)月潑尼松累計(jì)總劑量超過700 mg 是IPA 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也與GUINEA 等[12]報(bào)道一致。其機(jī)制在于大劑量應(yīng)用激素使全身中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的吞噬功能降低而對曲霉菌的防御能力減弱，同時(shí)糖皮質(zhì)激素也可通過一種叫甾醇結(jié)合蛋白的作用刺激煙曲霉的生長[16]，以上兩方面共同造成IPA的發(fā)生。

病原譜分析顯示結(jié)構(gòu)性肺病患者下呼吸病原菌仍是以G-菌為主，且感染組較對照組更易出現(xiàn)G-菌感染，其中最多見的仍是假單胞菌屬，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[17]。本研究也經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)合并G-菌感染與曲霉感染有明顯相關(guān)性，但具體菌種有待進(jìn)一步探討。研究表明，G-菌中的銅綠假單胞菌和曲霉感染存在密切聯(lián)系[13，15，17]。機(jī)制尚不明確。有研究分析當(dāng)銅綠假單胞菌和煙曲霉分離時(shí)，銅綠假單胞菌釋放的揮發(fā)物有利于煙曲霉對肺實(shí)質(zhì)的入侵[18]，但一旦這兩種微生物在肺內(nèi)定殖并直接接觸，因銅綠假單胞菌對曲霉的生物被膜的形成有競爭抑制作用，可限制曲霉生長繁殖，聯(lián)合廣譜抗生素使用引起的銅綠假單胞菌被抑制導(dǎo)致曲霉生物被膜形成，也降低了對抗真菌藥物的敏感性[19-20]。

本研究仍存在一些局限性。首先，收集的樣本量有限，可能會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；其次研究采用回顧性資料進(jìn)行分析，容易出現(xiàn)信息偏倚；最后，結(jié)構(gòu)性肺病包含病種較多，每種疾病的臨床特征不同可能會(huì)對結(jié)果造成影響。

綜上所述，結(jié)構(gòu)性肺病合并IPA 臨床特征包括咯血、合并呼吸衰竭、肺內(nèi)新發(fā)空洞、空氣新月征，對于結(jié)構(gòu)性肺病的患者，易合并革蘭氏陰性菌感染，同時(shí)該菌也增加曲霉感染機(jī)會(huì)，此類患者應(yīng)避免多種廣譜抗生素聯(lián)合使用，避免長期住院，避免長期大劑量激素使用可一定程度減少IPA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。