肖戰(zhàn)說 鄒建華 林建國 崔炳南

摘要 目的：采用網(wǎng)絡藥理學方法，探索中藥土茯苓治療尋常型銀屑病的“成分-靶點-通路”的調(diào)控網(wǎng)絡，探討其作用機制。方法：采用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）結(jié)合文獻報道，篩選土茯苓的活性成分及作用靶點。通過GeneCards數(shù)據(jù)庫、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM）數(shù)據(jù)庫、治療靶點數(shù)據(jù)庫（TTD）數(shù)據(jù)庫、PharmGkb數(shù)據(jù)庫及DrugBank數(shù)據(jù)庫篩選出尋常型銀屑病的相關(guān)疾病靶點。運用R語言將藥物成分匹配疾病靶點，通過復雜可視化網(wǎng)絡平臺Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“藥物-成分-關(guān)鍵靶點-疾病”網(wǎng)絡。采用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡數(shù)據(jù)庫（STRING）構(gòu)建靶蛋白PPI網(wǎng)絡，找出關(guān)鍵基因，對成分-疾病的交集基因進行基因本體（GO）及京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結(jié)果：網(wǎng)絡分析顯示，15個活性成分共涉及有效靶點325個，86條作用通路，預測出12個活性成分、114個靶點蛋白和20條關(guān)鍵通路與尋常銀屑病相關(guān)。分子對接結(jié)果顯示核心成分與核心靶點具有較好的結(jié)合能。結(jié)論：土茯苓可能通過作用于IL-17信號通路及腫瘤壞死因子（TNF）信號通路等相關(guān)靶點起到治療尋常型銀屑病的功效，本研究初步揭示了土茯苓治療尋常銀屑病的潛在活性化合物與可能作用機制。

關(guān)鍵詞 土茯苓;銀屑病;網(wǎng)絡藥理學;分子對接;克銀方

Pharmacological Mechanism of Rhizoma Smilacis Glabrae in Treating Psoriasis Vulgaris Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

XIAO Zhanshuo1，ZOU Jianhua2，LIN Jianguo1，CUI Bingnan1

（ Guang′anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100091，China）

Abstract Objective：To explore the component-target-pathway regulatory network of Chinese herbal medicine Rhizoma Smilacis Glabrae in the treatment of psoriasis vulgaris by network pharmacology and with the help of R language.Methods：The active components and targets of Rhizoma Smilacis Glabrae were filtered by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP） combined with literature research.The targets of psoriasis vulgaris were screened by GeneCards，Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM），Therapeutic Target Database（TTD），PharmGkb and DrugBank.The drug component and disease targets were matched using the R language and the drug-component-key target-pathway network was established by Cytoscape 3.7.2.STRING was used to construct the protein-protein interaction（PPI） network，and the key genes were identified by the R language to draw the histogram.Gene Ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） pathway enrichment analysis were conducted on the component-disease intersection targets.Results：There were 15 active components involving 325 valid targets and 86 pathways，among which 12 active components，114 target proteins and 20 key pathways were predicted to be associated with psoriasis vulgaris.Molecular docking displayed that the core components could well bind to the core targets.Conclusion：Rhizoma Smilacis Glabrae may play a role in the treatment of psoriasis vulgaris by acting on tumor necrosis factor（TNF） and IL-17 signaling pathways.This paper preliminarily revealed the potential active components and possible mechanism of Rhizoma Smilacis Glabrae in the treatment of psoriasis vulgaris，and provided theoretical basis for further experimental studies on the basis of pharmacological mechanism.

Keywords Rhizoma Smilacis Glabrae; Psoriasis vulgaris; Network pharmacology; Molecular docking; Keyin prescription

中圖分類號：R285.6文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.011

銀屑病是皮膚科臨床常見的慢性炎癥性皮膚病，是世界性重點防治的皮膚病之一，該病發(fā)病占世界人口的0.1%～0.3%，我國患病率約為0.5%[1]，嚴重危害患者身心健康。銀屑病的病因現(xiàn)尚未完全清楚，但涉及遺傳、免疫等多方面因素，發(fā)病機制是以T淋巴細胞介導為主，多種免疫細胞共同參與的免疫反應，導致角質(zhì)形成細胞過度增殖及異常分化，炎癥發(fā)生及血管生成[2]。

中醫(yī)治療銀屑病歷史悠久，通過清熱利濕、涼血解毒、活血祛瘀、薄膚去屑等功效的中藥治療，能達到較好療效且不良反應少[3-5]。中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院于20世紀70年代開始，在中醫(yī)皮外科專家朱仁康教授的指導下，開展了中醫(yī)藥治療銀屑病的臨床及基礎研究，并研制出了療效顯著的克銀系列方[6-7]，其中克銀三方作為科技轉(zhuǎn)化成果制成克銀丸，成為首個治療銀屑病的中成藥。

克銀系列方劑中的君藥為土茯苓。土茯苓是百合科藤本植物光葉菝葜的干燥塊莖，初以“禹余糧”之名載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《滇南本草》首載“土茯苓”之名，李時珍在《本草綱目》強調(diào)其治療“惡瘡癰腫”之功效?，F(xiàn)代中藥學將土茯苓歸為清熱解毒藥，其具有解毒除濕、通利關(guān)節(jié)的功效，多用于楊梅毒瘡、肢體拘攣、淋濁帶下，濕疹瘙癢、癰腫瘡毒等疾病[8]。朱仁康教授較早地將土茯苓運用在銀屑病的治療中，取得了較好的療效，現(xiàn)土茯苓已經(jīng)成為了治療銀屑病的專病藥。

網(wǎng)絡藥理學采用“多化合物，多靶點，多途徑”方法，整合醫(yī)學、生物信息學、計算機科學等多學科理論，用以闡釋疾病發(fā)生機制、藥物主要活性成分以及藥物作用靶點，構(gòu)建“成分-靶點-通路-疾病”網(wǎng)絡，用于研究中藥的系統(tǒng)作用[9]。本研究將運用網(wǎng)絡藥理學方法為土茯苓治療銀屑病的微觀作用機制及物質(zhì)基礎提供全面認識，也為后續(xù)實驗研究探明方向。

資料與方法

1. 土茯苓活性化合物與相關(guān)靶蛋白的收集及篩選

本研究采用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）[10]，檢索土茯苓的潛在活性成分及作用靶點。根據(jù)成分的藥物動力學參數(shù)進行初步篩選，其中藥物口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%且類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18，獲得土茯苓的活性化合物及相關(guān)靶蛋白。

1.2 銀屑病相關(guān)靶點的收集及篩選

通過4個數(shù)據(jù)庫：GeneCards（https：//www.genecards.org）、治療靶點數(shù)據(jù)庫（Therapeutic Target Database，TTD，http：//bidd.nus.edu.sg/group/cjttd）、PharmGkb（https：//www.pharmgkb.org/）、在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM，http：//www.omim.org），以“Psoriasis”為關(guān)鍵詞檢索，初步獲得銀屑病的潛在靶點，再通過數(shù)據(jù)庫DrugBank（https：//www.drugbank.ca）收集治療銀屑病的一線用藥的作用靶點，用以補充前4個數(shù)據(jù)庫所收集的靶點[11]。合并上述5個疾病數(shù)據(jù)庫中所收集的靶點，刪除重復部分即得到尋常型銀屑病的相關(guān)靶點。再利用R語言匹配映射藥物活性成分相關(guān)的靶點和疾病靶點，繪制韋恩圖（Venn）獲得藥物土茯苓活性化合物潛在作用靶點。

1.3 土茯苓-成分-銀屑病關(guān)鍵靶點網(wǎng)絡的構(gòu)建

將土茯苓的活性化合物對應的靶點基因匹配銀屑病相關(guān)靶點基因，交集基因即是土茯苓治療銀屑病的關(guān)鍵靶點。運用Cytoscape軟件（Version 3.7.2）構(gòu)建“藥物-成分-關(guān)鍵靶點”關(guān)系網(wǎng)絡。通過構(gòu)建這一網(wǎng)絡對土茯苓治療銀屑病作用機制進行可視化，初步展示藥物-成分-疾病靶點之間的聯(lián)系。

1.4 土茯苓成分-銀屑病靶點蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡的構(gòu)建

運用STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org/Version 10.5）預測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）關(guān)系。將交集靶點提交至STRING數(shù)據(jù)庫，研究物種選擇人類（Homo sapiens），最小互相作用閾值設定為“highest confidence>0.9”，其余默認設置，將獲得的PPI關(guān)系結(jié)果用TSV格式導出，再用Cytoscape軟件可視化分析，得到土茯苓成分-銀屑病靶點PPI網(wǎng)絡。

1.5 基因本體分析及京都基因和基因組百科全書通路分析

利用Bioconductor平臺（http：//bioconductor.org/biocLite.R）和R語言ggplot2包對獲得的基因進行基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析，并繪制出柱狀圖和氣泡圖。

1.6 核心成分與核心靶點的分子對接

選取核心成分與核心靶點進行分子對接。核心成分化合物結(jié)構(gòu)通過PubChem數(shù)據(jù)庫獲取，Chem3D軟件對化合物結(jié)構(gòu)進行3D化處理。核心靶點通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank，PDB）獲取，利用Pymol軟件對蛋白質(zhì)進行去除水分子、分離蛋白和小分子處理。再通過Autodock Vina軟件進行分子對接，得出相關(guān)能量的計算結(jié)果。最后利用Pymol軟件對結(jié)果進行可視化處理。

2 結(jié)果

2. 土茯苓潛在活性化合物收集及篩選

在TCMSP數(shù)據(jù)庫中共檢索到74個土茯苓化學成分，篩選設定為OB≥30%，DL≥0.18，獲得15個活性化合物。見表1。

2.2 土茯苓有效成分治療銀屑病的潛在作用靶點預測

從GeneCards數(shù)據(jù)庫共獲得3 730個銀屑病靶點，結(jié)合TTD數(shù)據(jù)庫、PharmGkb數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫以及DrugBank數(shù)據(jù)庫補充相關(guān)靶點，刪除重復部分共獲得3 791個銀屑病相關(guān)靶點。通過TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選有效成分對應的作用靶點，去除無效和重復靶點后，得到土茯苓有效成分作用靶點325個。利用UniProt平臺進行基因ID與基因Symbol的轉(zhuǎn)換，對有效成分對應的基因名稱進行標準化。將篩選的土茯苓有效成分靶點與銀屑病靶點取交集，繪制韋恩圖，得到土茯苓成分-銀屑病共同靶點114個。見圖1。

2.3 土茯苓-成分-銀屑病關(guān)鍵靶點網(wǎng)絡的構(gòu)建分析

土茯苓與銀屑病相關(guān)的潛在有效成分12個分別為：Beta-Sitosterol、Naringenin、Stigmasterol、4，7-Dihydroxy-5-Methoxyl-6-Methyl-8-Formyl-Flavan、（-）-Taxifolin、（2R，3R）-2-（3，5-Dihydroxyphenyl）-3，5，7-Trihydroxychroman-4-One、Isoengelitin、Astilbin、Taxifolin、Diosgenin、Cis-Dihydroquercetin、Quercetin。通過Cytoscape軟件可視化分析土茯苓潛在活性化合物以及114個關(guān)鍵靶基因，構(gòu)建了“藥物-潛在活性成分-關(guān)鍵作用靶點網(wǎng)絡圖”。見圖2。圖中粉紅色代表土茯苓成分化合物，綠色代表疾病靶點，藍色代表藥物，紅色代表疾病。結(jié)果顯示，連接度前5的關(guān)鍵靶點基因為PTGS2、PTGS1、RELA、RXRA、BCL2。連接度前5的藥物有效成分為：槲皮素（Quercetin）、柚皮素（Naringenin）、薯蕷皂苷元（Diosgenin）、Β-谷甾醇（Beta-Sitosterol）、紫杉醇（Taxifolin）。

2.4 關(guān)鍵靶點基因PPI網(wǎng)絡分析

在STRING數(shù)據(jù)庫平臺中導入土茯苓治療銀屑病的114個潛在靶點基因，物種選擇人類，獲得表達蛋白之間相互作用的關(guān)系網(wǎng)絡。結(jié)果表明，PPI網(wǎng)絡包括114個節(jié)點，257條邊。見圖3。繪制前30位核心基因的柱狀圖。得出AKT1、JUN的鄰接節(jié)點均為27個靶蛋白基因，IL6、MAPK1、RELA的鄰接節(jié)點均為25個靶蛋白基因，MAPK3的鄰接節(jié)點為24個靶蛋白基因，EGFR的鄰接節(jié)點為19個靶蛋白基因，證明以上幾個基因在整個PPI網(wǎng)絡中位于調(diào)控網(wǎng)絡的核心，可能在藥物活性成分參與治療銀屑病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。見圖4。

2.5 土茯苓中關(guān)鍵靶點基因生物功能分析

GO注釋結(jié)果顯示，土茯苓作用的關(guān)鍵基因富集后排名靠前的生物學功能主要為細胞因子活性、細胞因子受體結(jié)合、受體配體活性，其余依次為血紅素結(jié)合、核受體活性、轉(zhuǎn)錄因子活性、直接配體調(diào)節(jié)的序列特異性DNA結(jié)合、磷酸酶結(jié)合、四吡咯結(jié)合、抗氧化活性、激酶調(diào)節(jié)活性、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等。圓點越大，富集越多，P值越小，表明該生物功能的富集顯著性越可靠，顏色越紅。見圖5。表明土茯苓可以通過調(diào)控多種生物過程發(fā)揮治療銀屑病的作用。

2.6 土茯苓關(guān)鍵靶點基因富集通路分析

通過注解及分析共得到159條作用通路，根據(jù)P值分析，其中與疾病相關(guān)的有20條。主要富集通路為腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、IL-17信號通路、糖尿病并發(fā)癥的AGE-RAGE信號通路、流體剪切應力與動脈粥樣硬化、前列腺癌、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒感染，同時還涉及乙肝、膀胱癌、胰腺癌、丙肝、人巨細胞病毒感染、甲型流感、信號通路等通路，表明土茯苓潛在活性成分靶點基因可以作用于不同的通路，可以拓展治療不同疾病通路。P值越小，表明該差異表達基因在此條通路中富集顯著性越可靠，顏色越紅。見圖6。此處根據(jù)P值列出了與銀屑病相關(guān)度較可靠的2條關(guān)鍵通路。見表2。

2.7 分子對接

選取核心化合物中排名靠前的槲皮素（Quercetin）、柚皮素（Naringenin）、薯蕷皂苷元（Diosgenin）、Β-谷甾醇（Beta-Sitosterol）、紫杉醇（Taxifolin）依次與核心治療靶點AKT1、PTGS2、IL-6、MAPK1、EGFR對接，配體與受體的結(jié)合能均≤-6.0 kcal/mol（ kcal=4 186 J），表明結(jié)合穩(wěn)定。對接活性最好的為Beta-Sitosterol與AKT1的結(jié)合，其次是Diosgenin與EGFR的結(jié)合。見表3，圖，7。

3 討論

網(wǎng)絡藥理學結(jié)合了生物信息學知識，是基于疾病、蛋白質(zhì)靶點和藥物相互作用網(wǎng)絡的系統(tǒng)分析方法，廣泛運用于預測中醫(yī)藥治療相關(guān)疾病的機制，有效推動了中藥復方及單體的研究[12-13]。本研究通過生物網(wǎng)絡分析方法，探索土茯苓治療銀屑病的核心機制。

本研究較為直觀地展現(xiàn)土茯苓中12個化合物成分、114個靶蛋白、20條作用通路和銀屑病間的關(guān)聯(lián)。土茯苓作用于銀屑病靶基因的主要活性成分為槲皮素（Quercetin）、柚皮素（Naringenin）、薯蕷皂苷元（Diosgenin）、Β-谷甾醇（Beta-Sitosterol）、紫杉醇（Taxifolin）。槲皮素是部分天然植物的類黃酮成分，具有抗炎，抗氧化，抗癌，心臟保護，肝臟保護等多種作用，有研究表明，槲皮素可能通過抗氧化、抗炎、抗增殖活性[14]、抑制核因子κB信號轉(zhuǎn)導的激活[15]、調(diào)節(jié)腸道菌群[16]等途徑而起到治療銀屑病的作用。柚皮素為柑橘類黃酮成分，能夠抑制IL-6過表達、緩解鱗屑和表皮增生、修復皮膚屏障功能[17]、抑制TNF-α激活的炎癥途徑[18]，若運用甲氨蝶呤治療銀屑病時，柚皮素還能抑制此藥誘導的肝毒性[19]。薯蕷皂苷能抑制核因子κB及HaCaT細胞的生長，并通過調(diào)節(jié)胱天蛋白酶-3，Bax和Bcl-2蛋白的表達誘導細胞凋亡，同時還能減少角質(zhì)形成細胞中VEGF-α的表達而部分抑制血管形成[20]。β-谷甾醇屬于植物甾醇中重要組成，可以具有類似激素樣的抗炎作用，但無激素類藥物不良反應[21]。紫杉醇具有多種藥理活性，可以抑制HaCat細胞異常增殖，同時抑制Notch1和Jak2/Stat3途徑來調(diào)節(jié)輔助性T細胞的分化，從而治療銀屑病[22]。其中Jak（哺乳動物Janus激酶）是治療銀屑病的自身免疫性炎性疾病的靶標，信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）參與調(diào)節(jié)細胞增殖分化、惡性轉(zhuǎn)化、成活和凋亡等基本細胞生物學過程[23]。綜合上述研究結(jié)果，說明本研究中篩選出的活性成分具有抗炎、抗增殖、抑制血管生成、修復皮膚屏障功能，從而達到治療銀屑病的作用。提示在后續(xù)土茯苓等治療銀屑病的現(xiàn)代化制劑研發(fā)中，應該最大限度地保留有效活性成分。

土茯苓的活性成分作用靶點與114個主要蛋白有很強的相互作用，其中AKT1、JUN、IL-6、MAPK1、RELA、MAPK3與EGFR為關(guān)鍵靶蛋白，且與其他多個蛋白發(fā)生相互作用。其中蛋白激酶B（AKT）是角質(zhì)形成細胞增殖的關(guān)鍵上游分子，抑制AKT可有效改善銀屑病的治療效果[24]。JUN蛋白是角質(zhì)形成細胞增殖分化和細胞因子產(chǎn)生的重要調(diào)節(jié)劑，當JUN蛋白缺失時會導致S100A8和S100A9的高表達，從而使角質(zhì)形成細胞過度增殖和異常分化，在JUN蛋白缺乏的同時也會使表皮生長因子受體（EGFR）表達降低[25]。促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）在接受細胞因子、生長因子、應激信號以及致癌刺激后被激活，增強JUN活性，從而調(diào)節(jié)細胞增殖、分化及凋亡[26]。RELA在胚胎發(fā)生過程中控制表皮發(fā)育，能通過抑制先天性免疫介導的炎癥而調(diào)節(jié)表皮穩(wěn)態(tài)[27]，還能保護表皮角質(zhì)形成細胞免于凋亡[28]。白細胞介素-6（IL-6）是由T細胞、B細胞、髓樣細胞和角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生的多功能炎癥介質(zhì)，在某些條件下可以刺激角質(zhì)形成細胞的增殖，而IL-6的高表達能直接導致銀屑病表皮增殖，并影響真皮中部分免疫細胞的功能[29-30]。由此土茯苓潛在活性成分治療銀屑病的關(guān)鍵作用可能是上調(diào)JUN、RELA表達及下調(diào)EGFR、IL-6、MAPK的表達，抑制角質(zhì)形成細胞增殖、血管生成及抑制炎癥。

通過對土茯苓治療銀屑病的114個疾病靶點進行GO生物過程富集，顯示土茯苓可以通過細胞因子活性、細胞因子受體結(jié)合、受體配體活性，以及血紅素結(jié)合、核受體活性、轉(zhuǎn)錄因子活性、直接配體調(diào)節(jié)的序列特異性DNA結(jié)合、磷酸酶結(jié)合、四吡咯結(jié)合、抗氧化活性、激酶調(diào)節(jié)活性、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等等發(fā)揮治療作用。KEGG分析提示，影響上述生物過程最主要可能是IL-17信號通路及TNF信號通路。IL-17分子主要由輔助性T17細胞（Th17）產(chǎn)生，IL-17是銀屑病發(fā)病的重要因素，能激活角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生細胞凋亡，IL-17A刺激樹突狀細胞和成纖維細胞產(chǎn)生IL-6，IL-17F也能誘導角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生IL-6[31]。同時IL-17也能通過刺激成纖維細胞產(chǎn)生血管來促進內(nèi)皮細胞的增殖和血管生成[32]。研究表明通過抑制IL-17信號通路，能達到較好的治療銀屑病效果，如蘇金單抗、依克珠單抗、布羅達單抗等生物制劑均是以此信號通路為靶向[33-34]。TNF-α可幫助炎癥細胞穿透血管壁，激活血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞，并調(diào)節(jié)免疫反應和炎癥，同樣被認為是IL-6的有效誘導劑[35-36]。由此，推測土茯苓治療銀屑病可能通過抑制IL-17信號通路及TNF信號通路，從而恢復角質(zhì)形成細胞功能，而達到銀屑病的治療效果。

綜上所述，本研究初步揭示了土茯苓治療銀屑病功效的潛在活性成分及其可能的作用機制，不僅為臨床運用土茯苓治療銀屑病提供了科學依據(jù)，也為發(fā)掘土茯苓的潛在作用機制提供了新的方向。本研究運用網(wǎng)絡藥理學的方法對土茯苓主要藥效成分治療銀屑病的作用機制提供了預測理論基礎，但是其進一步的機制還須在此基礎上通過生物學的技術(shù)進行驗證，如動物或細胞實驗，進而能更確切地深入研究土茯苓治療銀屑病的主要調(diào)控靶點。

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（2021-02-22收稿 本文編輯：魏慶雙）