李曦 高健美 龔其海

摘要 山豆根來源于豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根和根莖，藥理作用廣泛，具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗菌、增強(qiáng)免疫等多種藥理作用，臨床上可用于治療腫瘤、咽喉炎癥、肝炎等疾病。但其不良反應(yīng)常見報道，毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)山豆根可對消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)等產(chǎn)生毒性。因此，本文結(jié)合國、內(nèi)外報道綜述了山豆根的主要活性成分和毒性成分、藥理作用、毒性作用及其產(chǎn)生毒性的作用機(jī)制，為進(jìn)一步研究山豆根的毒性及其臨床合理用藥提供參考。

關(guān)鍵詞 山豆根;毒性成分;藥理作用;毒理機(jī)制

Advances in Pharmacological Effects and Toxicity of Subprostrate Sophorais

LI Xi1，GAO Jianmei2，GONG Qihai1

（ Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China; 2 School of Pharmacy，Zunyi Medical University，Zunyi 563000，China）

Abstract Subprostrate sophora is the dry root and rhizomes of Sophora tonkinensis Gagnep.，which is a kind of widely used Chinese medicinal for its multiple pharmacological action including anti-tumor，anti-inflammation，anti-oxidative stress，anti-bacteria，enhancing immunity.Clinically，it can be used to treat tumors，throat inflammation，hepatitis and other diseases.But it′s adverse drug reactions are common in reports.In toxicology research，it is founded that subprostrate sophora exerts toxicity on digestive system，nervous system，cardiovascular system and hepatobiliary system.Therefore，this paper summarizes the main active ingredients and toxic components，pharmacological effects，toxic effects and the mechanism of the toxicity of subprostrate sophora in combination with domestic and foreign reports，and provides references for further research on the toxicity of subprostrate sophora and its clinical rational use.

Keywords Subprostrate sophora; Toxic ingredients; Mechanism of toxicity; Phar-macological effects

中圖分類號：R282;R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.025

山豆根（Sophorae Tonkinensis Radix et Rhizoma）為豆科植物越南槐（Sophora tonkinensis Gapnep.）的干燥根及根莖，主產(chǎn)于廣西、廣東、貴州、四川等地，亦分布于日本，其中廣西產(chǎn)量高且質(zhì)量較好，又名“廣豆根”，亦有稱之山大豆根、苦豆根、柔枝槐、黃結(jié)等。山豆根性寒，味苦，有毒，歸心、肺、胃經(jīng)，具有清熱解毒，消腫利咽的功效[1]?？捎糜谥委熁鸲咎N(yùn)結(jié)，咽喉腫痛，牙齦腫痛，也用于濕熱黃疸，肺熱咳嗽以及心律失常等癥?！秷D經(jīng)本章》言：“含之咽汁，解咽喉腫毒，極妙?！薄侗静萸笳妗费裕骸吧蕉垢罂啻蠛?，功專瀉心保肺，及降陰經(jīng)火逆，解咽喉腫痛第一要藥?！鄙蕉垢犊嗄芙担院疄a熱，善清熱解毒利咽喉，為喉科實(shí)熱證要藥。研究表明山豆根具有抗菌、鎮(zhèn)痛抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗氧化、增強(qiáng)免疫、中樞抑制等藥理作用。臨床常用于急慢性咽炎、急性扁桃體炎、支氣管炎、各種肝炎、腫瘤等。山豆根在《中華人民共和國藥典》中屬于有毒中藥類，隨著臨床的廣泛應(yīng)用，近年來山豆根的毒性也日益受到關(guān)注。本文結(jié)合國、內(nèi)外報道對山豆根的主要活性成分和毒性成分、藥理作用、毒性作用及其產(chǎn)生毒性的作用機(jī)制綜述如下。

山豆根活性成分和毒性成分

山豆根中含有生物堿類、黃酮類、多糖、皂苷類、酚類、有機(jī)酸、微量元素等多種化學(xué)成分，其中生物堿類和黃酮類是山豆根中含量較高的成分，也是其主要活性成分。生物堿類主要包括喹喏里西啶類生物堿，以苦參堿、氧化苦參堿為主，含有少量的金雀花堿、槐果堿、氧化槐果堿等生物堿;黃酮類主要包括異戊烯基黃酮類，以三葉豆紫檀苷、槲皮素、高麗槐素、山豆根素等為主。見表1。

目前研究表明，在山豆根的化學(xué)成分中生物堿既是其活性成分，同時也是其主要的毒性物質(zhì)基礎(chǔ)，其中苦參堿和氧化苦參堿是產(chǎn)生毒性的主要成分并以其含量作為山豆根的質(zhì)量檢測指標(biāo)?，F(xiàn)代毒理學(xué)研究表明，山豆根不同組分中苦參堿和氧化苦參堿的含量與山豆根毒性正相關(guān)。其他毒性成分還包括金雀花堿和槐果堿。見表2。

2 山豆根藥理作用

2. 抗腫瘤作用

有研究表明，山豆根生物堿對二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌大鼠有明顯的治療作用（P<0.05），其機(jī)制可能與上調(diào)腫瘤組織中第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因的表達(dá)，參與調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）和磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol-3-kinases-protein Kinase B，PI3K-AKT），抑制AKT的活化有關(guān)[15]。山豆根多糖（100、200、400 mg/kg）可抑制Lewis肺癌小鼠的腫瘤生長（均P<0.01），其抗腫瘤作用可能與升高VEGF、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）以及CD4+、CD8+T細(xì)胞水平，提高機(jī)體的免疫功能有關(guān)[16]。山豆根總生物堿對S 180、EAC、H 22 3種荷瘤小鼠的腫瘤抑瘤率分別為15.54%、7.76%、27.32%（均P<0.05）[17]。此外，山豆根飲片及復(fù)方山豆根合劑也有相似抗腫瘤功效，例如：以山豆根為主要成分的復(fù)方抗癌膠囊對H 22荷瘤小鼠腫瘤生長具有明顯抑制作用（P<0.01）[18]。

體外研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的山豆根提取物（6.25、12.5、25、50、100 mg/mL）能明顯抑制人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的增殖且呈劑量依賴性，其抗腫瘤作用與升高G 0/G 1期細(xì)胞百分率，降低S期細(xì)胞百分率，以及抑制腫瘤細(xì)胞中B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達(dá)，促進(jìn)Bcl-2相關(guān)X蛋白表達(dá)有關(guān)（P<0.05）[19]。山豆根水煎液（50、100、200 mg/mL）可以抑制人食管癌細(xì)胞株（Eca-109）的細(xì)胞分裂。山豆根提取物（500、600、700、800 μg/mL）能抑制黑色素瘤細(xì)胞B16-BL6的增殖、黏附和轉(zhuǎn)移（P<0.05）且呈劑量依賴性[20]。此外，山豆根水提物對肝癌細(xì)胞（HepG2、Hep3B），乳腺癌MDA-MB231細(xì)胞和急性骨髓性白血病KG-1細(xì)胞也有抑制作用，其機(jī)制可能與提高胱天蛋白酶-3活性有關(guān)[21]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，山豆根粉末（10 g/次）治療多次復(fù)發(fā)的喉部乳頭狀瘤患者數(shù)周后喉部異物感明顯減輕，獲得了良好的療效。以山豆根（9 g）為主要成分的中藥復(fù)方湯劑進(jìn)行非霍奇金淋巴瘤術(shù)輔助治療療效明顯，且山豆根配伍玄參常用于治療頭頸部惡性腫瘤[22]。此外，山豆根在宮頸癌、鼻咽癌、肺癌等惡性腫瘤的治療中也發(fā)揮一定的作用。

以上結(jié)果表明，山豆根具有抗腫瘤活性，但是其作用機(jī)制和靶點(diǎn)尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

2.2 抗炎作用

體內(nèi)研究結(jié)果顯示，山豆根水提浸膏粉（0.3～0.6 g/kg）能劑量依賴性地降低角叉菜膠炎癥模型大鼠的足跖腫脹率、炎癥介質(zhì)TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin 1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）的含量（P<0.05）[23]。山豆根提取物對脂多糖誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型、二甲苯誘導(dǎo)小鼠耳殼腫脹模型、醋酸致腹腔毛細(xì)血管通透性實(shí)驗(yàn)和棉球致肉芽腫模型均具有抗炎作用（P<0.05）[24]。此外，山豆根的主要成分氧化苦參堿、槐果堿（40 mg/kg）對二甲苯所導(dǎo)致的急性炎癥反應(yīng)同樣具有抑制作用。

體外研究發(fā)現(xiàn)，山豆根主要成分槐果堿（50 μg/mL、100 μg/mL）可以抑制脂多糖介導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能與調(diào)控核因子κB信號通路有關(guān)，與體內(nèi)研究結(jié)果一致[25]。

臨床上，應(yīng)用含山豆根（20 g）復(fù)方水煎劑可治療急性扁桃體炎，痊愈比例超過90%[26]。以山豆根為君藥的喉癀湯或咽炎合劑治療急性咽炎患者總有效率達(dá)到100%。含山豆根（15 g）的復(fù)方制劑可治療急性放射性食管炎并降低其發(fā)生率（P<0.05）[27]。山豆根注射液（2 mL/次）能促進(jìn)慢性肝炎患者肝功能的恢復(fù)[28]。此外，臨床上山豆根還廣泛用于治療多種慢性咽炎、皮膚炎癥、口腔炎癥等且療效顯著[29-30]。值得注意的是，最近研究發(fā)現(xiàn)，山豆根的主要成分苦參堿氯化鈉注射液（18.33 mL/kg、36.67 mL/kg）可有效減輕新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）模型小鼠的肺損傷，降低肺組織中病毒核酸載量和相關(guān)炎癥介質(zhì)的生成并升高外周血淋巴細(xì)胞比例（P<0.01）[31]。此外，臨床上，使用苦參堿氯化鈉注射液（0.8 mg/mL）可明顯緩解COVID-19患者的不適癥狀并提高其核酸轉(zhuǎn)陰率[32]。

以上結(jié)果表明，山豆根具有明顯的抗炎作用，尤其是緩解COVID-19的作用，但是其作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

2.3 抗氧化作用

有研究表明，山豆根不同溶劑提取物（氯仿、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇）均表現(xiàn)出明顯的抗氧化作用，對多種自由基具有不同程度的清除作用，且呈明顯量效關(guān)系，其還原作用呈劑量依賴性[33]。山豆根多糖（200、400、800 μg/mL）可以緩解黃曲霉素B 1對肝細(xì)胞的氧化損傷，其抗氧化作用可能與提高超氧化物歧化酶2（Superoxide Dismutase 2，SOD2）的活性從而降低細(xì)胞色素P450的水平有關(guān)[34]，此外，山豆根多糖（50～400 mg/L）具有清除羥自由基的作用且呈劑量依賴性，山豆根黃酮（30 mg/L）具有較強(qiáng)的清除氧自由基和羥自由基的作用[35]。

目前，關(guān)于山豆根及其主要成分的抗氧化作用報道不多，有待于進(jìn)一步研究。

2.4 抗菌作用

有研究報道，山豆根乙酸乙酯提取物（0.313 mg/mL）對金黃色葡萄球菌的抑菌作用最強(qiáng)，山豆根氯仿提取物（0.625 mg/mL、1.25 mg/mL）對普通變形桿菌和銅綠假單胞菌的抑菌作用最明顯[33]。山豆根水煎液（25 mg/L）對白色念珠菌具有明顯抑制作用且呈時間-劑量依賴性（P<0.01）[36]。山豆根總生物堿（0.025、0.05、0. g/mL）對革蘭陰性和陽性菌均表現(xiàn)出抗菌活性，其中苦參堿和槐定堿具有廣譜的抑菌活性[37]。此外，山豆根黃酮（1、2、4、8 g/L）對金黃色葡萄球菌、沙門菌、志賀菌、枯草芽孢桿菌、大腸桿菌均具有抑制作用[35]。

以上研究結(jié)果表明，山豆根具有明顯抑菌作用，但其具體作用機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。

2.5 抗病毒作用

研究顯示，山豆根水提物具有抗柯薩奇B3病毒、B5病毒，?？刹《?、29，以及抗脊髓灰質(zhì)炎病毒的作用，且山豆根生物堿具有較強(qiáng)的抗流感病毒的作用[38-39]。山豆根主要成分氧化苦參堿（20 mg/kg）能有效抑制乙型病毒性肝炎（Hepatitis B Virus，HBV）DNA復(fù)制，促進(jìn)乙型病毒性肝炎e抗原（Hepatitis B e Antigen，HBeAg）、乙型病毒性肝炎表面抗原和乙型病毒性肝炎核心抗原的清除，其機(jī)制可能與其促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分泌γ干擾素有關(guān)[40]。

臨床報道，拉米夫定聯(lián)合山豆根注射液（17.5 mg/mL）能夠有效提高慢性乙型病毒性肝炎患者HBeAg和HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率，使血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminase，GPT）恢復(fù)正常（P<0.05）[41]。苦參素和山豆根注射液聯(lián)合使用或山豆根（9 g）復(fù)方湯劑能夠促進(jìn)慢性乙型病毒性肝炎患者肝功能恢復(fù)正常水平[42]。此外，以山豆根（30 g）為君藥外用治療人乳頭瘤病毒導(dǎo)致的多發(fā)性跖疣總有效率達(dá)到97.6%[43]。

以上研究表明，山豆根具有抗病毒活性，可用于抗病毒治療，但具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 毒性及其相關(guān)機(jī)制

3. 肝毒性

山豆根味苦，性寒，有毒。《開寶本草》云：“毒烈之氣，傾損中和?！鄙蕉垢凇吨腥A人民共和國藥典》中藥毒性分類中屬于有毒中藥類，規(guī)定用量為3～6 g[1]。毒理學(xué)研究表明，山豆根水提物（16 g/kg）給藥可明顯導(dǎo)致大鼠肝大、升高肝指數(shù)及血清GPT和谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）水平（P<0.01）[44]，其毒性作用與增加炎癥介質(zhì)（TNF-α、IL-6、IL-1β）、脂質(zhì)過氧化物丙二醛含量及降低抗氧化物酶SOD有關(guān)。山豆根醇提物（3.30 g/kg）給藥28 d可明顯升高大鼠血清GPT、膽固醇和低密度脂蛋白水平（P<0.05）[45]，其毒性機(jī)制可能與膽汁酸和脂質(zhì)代謝異常有關(guān)。連續(xù)給予山豆根水煎液（12 g/kg）28 d后可發(fā)現(xiàn)大鼠外周血中肝臟損傷早期標(biāo)志物miR-291a-5p明顯增加。山豆根水煎液（20 g/kg）連續(xù)給藥26 d導(dǎo)致大鼠肝細(xì)胞損傷，其損傷作用與調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活型受體信號通路引起膽固醇7-α-羥化酶基因表達(dá)增加，脂蛋白脂肪酶表達(dá)降低，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)[46]。山豆根水提物（8～20 mg/mL）和苦參堿（1.33～2.67 mg/mL）均能抑制人正常肝細(xì)胞L-02的增殖，其毒性作用與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞周期有關(guān)[47]。

綜上所述，超劑量給予山豆根具有一定肝毒性，其機(jī)制可能與促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激反應(yīng)、導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)，但不同產(chǎn)地、不同提取組分的毒性劑量存在一定的差異，具體的毒性作用靶點(diǎn)有待于進(jìn)一步研究。

3.2 神經(jīng)毒性

研究發(fā)現(xiàn)，山豆根生物堿（46.9 g/mL）或山豆根水提物（3.33 g/kg）均會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀，其神經(jīng)毒性作用可能與阻斷多巴胺（Dopamine，DA）受體有關(guān)[48]。山豆根可明顯降低大鼠突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放量，高頻刺激使長時程增強(qiáng)（Long Term Potentiation，LTP）降低，由于LTP與學(xué)習(xí)及記憶密切相關(guān)，提示過量山豆根可能會損傷基底神經(jīng)節(jié)而影響學(xué)習(xí)認(rèn)知過程。此外，山豆根復(fù)方能誘發(fā)大鼠發(fā)生全身肌張力障礙，出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)行為改變，且運(yùn)動協(xié)調(diào)能力明顯減弱（P<0.01）[49]，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)山豆根導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制與調(diào)控PI3K-AKT通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、TNF信號通路和鈣離子信號通路有關(guān)[50]。

臨床上，山豆根可導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道癥狀，頭暈、言語不清、抽搐、嗜睡等不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，個別患者出現(xiàn)小腦齒狀核病變、基底節(jié)病變等病理學(xué)改變[51]。含山豆根（10 g）中藥方劑服用1個月余可導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性彌漫性小腦病變，在停用山豆根并給予相應(yīng)的治療后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)[52]。服用含山豆根（20 g）中藥煎劑引起雙側(cè)蒼白球壞死和繼發(fā)性全身性扭轉(zhuǎn)痙攣，另有服用山豆根煎劑導(dǎo)致山豆根中毒性腦病的報道[53]。

以上研究表明，山豆根具有神經(jīng)毒性，其機(jī)制可能與阻斷DA受體和改變乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）、DA的含量有關(guān)，但是其毒性機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

3.3 消化道毒性

有研究發(fā)現(xiàn)，山豆根（20 g/kg）連續(xù)給藥3 d可導(dǎo)致大鼠腹瀉且進(jìn)食量減少，給藥14 d可使大鼠體質(zhì)量增長減慢（P<0.05），給藥3個月后大鼠腸上皮細(xì)胞出現(xiàn)線粒體腫脹、微絨毛稀疏、核邊聚化;同時，大鼠腦內(nèi)ACh水平明顯下降（P<0.05），提示ACh水平下降可能影響胃腸平滑肌收縮，引起消化道毒性[48]。

臨床上，患者服用含有山豆根（50 g）的中藥復(fù)方后，出現(xiàn)胃腸不適、惡心嘔吐等癥狀[54]。在578例服用山豆根產(chǎn)生不良反應(yīng)病例中，消化系統(tǒng)損傷占39.05%，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹部不適、食欲不振等，最快發(fā)生于服用山豆根復(fù)方湯劑約0.5 h后[55]。

以上研究表明，山豆根可產(chǎn)生消化系統(tǒng)毒性反應(yīng)，且反應(yīng)出現(xiàn)較早，毒性機(jī)制可能是山豆根能影響小腸的吸收功能，造成胃腸動力障礙，其具體作用機(jī)制和靶點(diǎn)尚不明確，有待深入研究。

3.4 心血管毒性和腎臟毒性

有研究報道，山豆根二氯甲烷提取物、正丁醇提取物、乙醚提取物（0.3、1、3 mg/mL）可明顯降低斑馬魚心率，出現(xiàn)心包水腫，減慢血液循環(huán)，減少內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞。其中3種提取物的心血管毒性大小為二氯甲烷提取物>乙醚提取物>正丁醇提取物（P<0.05）[56]。山豆根非生物堿（0.8 g/kg）連續(xù)給藥7 d，能顯著升高小鼠血清肌酸激酶水平，誘發(fā)心肌損傷。山豆根（7.5～15 g/kg）連續(xù)給藥3 d可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)不同程度的血管袢與球囊壁粘連以及腎小管上皮水腫，血尿素氮值和肌酐水平明顯減小（P<0.05）[57]。

體外研究發(fā)現(xiàn)，山豆根中4種生物堿（2、10、50 μmol/L）對心肌細(xì)胞均有一定毒性作用，其毒性作用可能與鈣離子穩(wěn)態(tài)異常和氧化應(yīng)激有關(guān)[13]。

以上結(jié)果提示，山豆根具有一定心血管毒性和腎臟毒性，但其產(chǎn)生毒性的成分、機(jī)制與靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

山豆根具有多重藥理作用，在臨床上應(yīng)用廣泛。近年來，關(guān)于山豆根的主要化學(xué)成分、提取工藝報道較多，但對于山豆根的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用和不良反應(yīng)，尤其是山豆根的毒性作用研究較少且不夠系統(tǒng)。本文結(jié)合國、內(nèi)外研究綜述了山豆根藥理作用及其對肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管和腎臟等器官的毒性及其毒性機(jī)制。臨床研究發(fā)現(xiàn)，誤服或過量服用山豆根除可產(chǎn)生肝毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，還可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，但停藥治療后會有所好轉(zhuǎn)。目前關(guān)于山豆根產(chǎn)生神經(jīng)毒性的研究報道較少且不夠深入，是否通過中藥炮制減毒、配伍減毒等方法降低其神經(jīng)毒性作用有待于深入探究。因此，未來山豆根的臨床使用中應(yīng)避免超時、超量使用，繼續(xù)深入探究山豆根相關(guān)基礎(chǔ)研究以明確其產(chǎn)生毒性反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用靶點(diǎn)、配伍減毒機(jī)制等，以保障山豆根在臨床上的合理應(yīng)用。

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（2020-09-14收稿 本文編輯：芮莉莉）

本期編輯：張樂杰