謝磊 梁雅雪 熊延軍 王華

安徽省胸科醫(yī)院，安徽醫(yī)科大學胸科臨床學院（合肥 230022）

世界衛(wèi)生組織（WHO）估計，2019年全球范圍內(nèi)約有1 000 萬人感染結核病，其中中國占8.4%，并且近年來這一數(shù)字的下降一直非常緩慢［1］。更嚴重的是全球有近50 萬人被診斷為耐藥結核病，其中78%為耐多藥結核病，將近14%的病例發(fā)生在中國［2］。結核病一直是中國乃至全球面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，需要建立廣覆蓋、高質(zhì)量的結核病篩查、診斷、治療項目，特別是針對預后欠佳的耐多藥結核病患者。痰菌陰轉(zhuǎn)是評估耐藥肺結核（multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDRPTB）療效的預后標志［3-5］，痰菌快速陰轉(zhuǎn)可以使MDR-PTB 患者得到更好的轉(zhuǎn)歸［6］。因此本研究旨在發(fā)現(xiàn)耐多藥肺結核患者中可能影響痰菌快速陰轉(zhuǎn)的因素，幫助識別可能出現(xiàn)不良預后的患者，并及時進行臨床干預以改善這些患者的治療結果。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取安徽省胸科醫(yī)院在2020年4月至2021年5月期間住院的249 例耐多藥肺結核患者納入研究。

1.1.1 納入標準（1）符合《肺結核診斷標準（WS 288-2017）》［7］，所有患者明確診斷肺結核；（2）患者入組前近3 個月痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定結果顯示為結核分枝桿菌復合群，表型藥敏試驗（MIC 法）［8］結果顯示至少同時對異煙肼及利福平耐藥；（3）患者入組前完善胸部CT；（4）本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書（未成年患者由患者監(jiān)護人簽署）。

1.1.2 排除標準（1）患有精神疾病、伴有嚴重肝腎功能損害、患有癲癇和腫瘤等人群；（2）妊娠及哺乳期女性；（3）治療3 個月末痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性患者，但菌種鑒定為非結核分枝桿菌；（4）開始治療3 個月內(nèi)中斷治療患者。

1.2 治療所有患者根據(jù)《耐藥結核病化學治療指南2019年簡版》［9］制定標準化/個體化抗結核治療方案并進行規(guī)范化治療，治療3 個月末送檢痰分枝桿菌培養(yǎng)，根據(jù)3 個月末痰培養(yǎng)結果分為兩組：痰培養(yǎng)陽性組（以下簡稱陽性組）及痰培養(yǎng)陰性組（以下簡稱陰性組）。

1.3 定義（1）初治結核［7］：從未使用抗結核藥物或抗結核療程不足1 個月；（2）復治結核［7］：初治失敗、復發(fā)或不規(guī)律服用抗結核藥物1 個月以上；（3）耐多藥肺結核（MDR-PTB）［10］：肺結核患者感染的結核分枝桿菌經(jīng)體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥；（4）痰菌陰轉(zhuǎn)［11］：痰分枝桿菌培養(yǎng)連續(xù)2 次（至少間隔30 d）陰性。

1.4 資料收集所有患者記錄性別、年齡、學歷、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、合并癥、治療史、二線抗結核藥物使用情況（使用是否超過1個月）、耐藥類型、胸部CT表現(xiàn)等。其中：（1）患者按年齡分為兩組：＜45歲和≥45歲；（2）患者按學歷分為四組：小學及以下、初中、高中、大專及以上；（3）患者按BMI 分為兩組：BMI＜18.5 kg/m2和≥18.5 kg/m2。（4）患者按耐藥類型即氟喹諾酮類藥物（FQs）是否耐藥分為兩組：FQs 敏感組和FQs耐藥組。

1.5 統(tǒng)計學方法本研究數(shù)據(jù)使用SPSS 21.0 軟件進行分析，計量資料符合正態(tài)分布采用均值±標準差描述；計數(shù)資料采用例（%）描述，組間比較采用χ2檢驗；多因素logistic 回歸分析影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況本研究共納入249 例MDR-PTB 患者，年齡分布在12～77歲，平均（46.94±16.140）歲。其中FQs耐藥患者119例，其中男性占72.7%。249例患者根據(jù)3 個月末痰結核分枝桿菌培養(yǎng)結果分為陰性組及陽性組，陰性組患者共177 例（71.1%），陽性組患者72 例，菌種鑒定均為結核分枝桿菌復合群。

2.2 兩組患者一般情況對比兩組患者在性別、吸煙史、飲酒史等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），在年齡、學歷、BMI、治療類型、二線藥物使用情況、耐藥類型、合并癥等方面差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況對比Tab.1 Comparison of general conditions of patients in the two groups 例（%）

2.2.1 年齡年齡≥45 歲的MDR-PTB 患者占60.2%。陽性組平均（52.78±13.640）歲，陰性組平均（44.57±16.560）歲。年齡＜45歲組3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率85.9%，年齡≥45歲組陰轉(zhuǎn)率只有61.3%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.2.2 學歷所有患者學歷分布如下：小學及以下35.3%、初中28.5%、高中16.5%、大專及以上19.7%。陽性組主要集中分布在初中以下：小學及以下51.4%，初中31.9%。大專及以上學歷患者共49 例，其中44 例在治療3月末痰培養(yǎng)陰性，在所有學歷中痰菌陰轉(zhuǎn)率最高（89.8%），小學及以下組患者陰轉(zhuǎn)率最低（58.0%）。四組不同學歷患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.2.3 BMIBMI＜18.5 kg/m2組3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率52.6%，遠低于BMI ≥18.5 kg/m2組的79.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.2.4 治療類型所有入組患者中79.9%屬于復治結核，3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率只有66.3%，而初治患者陰轉(zhuǎn)率高達90%，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。

2.2.5 二線抗結核藥物使用情況未使用過二線藥物或使用未超過1月的患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率較高（82.3%），使用二線藥物超過1月的患者痰菌轉(zhuǎn)率陰僅60%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.2.6 耐藥類型入組患者中FQs 耐藥組共119例，3 個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率60.5%，F(xiàn)Qs 敏感組130 例痰菌陰轉(zhuǎn)率高達80.8%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.2.7 胸部CT 表現(xiàn)對比兩組患者胸部CT 表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)是否伴有空洞差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），病灶是否累及兩側(cè)肺葉及是否伴有毀損肺差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。分析所有患者的胸部CT 表現(xiàn)，59.4%的患者伴有空洞，81.1%的患者病灶累及兩側(cè)肺葉，21.7%的患者伴有毀損肺。其中是否伴有空洞差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），病灶是否累及兩側(cè)肺葉、是否伴有毀損肺，兩者差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。病灶未累及兩側(cè)肺葉者陰轉(zhuǎn)率87.2%，不伴有毀損肺者陰轉(zhuǎn)率80.5%。見表2。

表2 兩組患者胸部CT 表現(xiàn)對比Tab.2 Comparison of chest CT manifestations between the two groups 例（%）

2.2.8 合并癥249 例入組患者中60.2%的患者伴有合并癥（肺結核除外），陰轉(zhuǎn)率60%，不伴有合并癥組陰轉(zhuǎn)率達87.9%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。所有患者中55 例合并糖尿病、37 例合并高血壓病、12 例合并自身免疫系統(tǒng)疾病、26 例合并肺外結核、42 例合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、14 例合并病毒性肝炎，其中是否合并糖尿病及COPD 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余合并癥差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者合并癥對比Tab.3 Comparison of complications between the two groups 例（%）

2.3 兩組影響因素的多因素logistic 回歸分析最終進入logistic 回歸模型的變量有年齡、學歷、BMI、治療類型、二線抗結核藥物使用情況、耐藥類型、是否合并糖尿病、是否合并COPD、是否伴有毀損肺、病灶是否累及兩側(cè)肺葉等，排除混雜因素后，結果顯示學歷在小學及以下（OR=3.963，95%CI：1.110～14.145，P＜0.05）、BMI＜18.5 kg/m2（OR=2.682，95%CI：1.255～5.730，P＜0.05）、合并糖尿?。∣R=2.433，95%CI：1.118～5.296，P＜0.05）、CT 顯示毀損肺（OR=3.634，95%CI：1.684～7.839，P＜0.01）等因素是MDR-PTB 患者3月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的獨立危險因素。見表4、5。

表4 兩組患者危險因素二元logistic 回歸分析Tab.4 Binary logistic regression analysis of risk factors in the two groups

表5 回歸分析相關因素賦值Tab.5 Assignment of related factors in the regression analysis

3 討論

耐藥結核病是全球公共衛(wèi)生事業(yè)面臨的一個巨大挑戰(zhàn)，2020年WHO 報告指出全球耐多藥結核病治療成功率僅為57%［1］。臨床治療期間的常規(guī)痰分枝桿菌培養(yǎng)監(jiān)測是MDR-PTB 治療成功管理的關鍵組成部分。本研究通過觀察MDR-PTB 治療3月末痰分枝桿菌培養(yǎng)結果，分析影響早期陰轉(zhuǎn)率的因素，有利于盡早發(fā)現(xiàn)可能治療成功率低、預后欠佳的患者，給予早期干預及處置，提高治愈率、減少傳播風險。本研究249 例MDR-PTB 患者治療3 個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為71.1%，與國內(nèi)外數(shù)據(jù)相似［12-14］，分析可能影響陰轉(zhuǎn)率的相關因素包括年齡、學歷、BMI、治療類型、二線藥物使用情況、耐藥類型、合并癥、胸部CT 表現(xiàn)等。

本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥45 歲的中老年MDR-PTB患者3個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率只有61.3%，較年齡＜45歲組的85.9%明顯降低，隨著年齡增大，痰菌陰轉(zhuǎn)率降低，與李清春等［15］研究結果一致。同時低學歷、低體重（BMI＜18.5 kg/m2）也是影響3 個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率的獨立危險因素?？紤]我國中老年患者學歷普遍偏低，對結核病認知較少，可能存在服藥不規(guī)律的現(xiàn)象，治療依從性差，治愈率低。同時高齡患者尤其低體重患者，營養(yǎng)狀況欠佳，藥物生物利用度低，治療反應差，痰菌陰轉(zhuǎn)慢。

本研究發(fā)現(xiàn)初治結核患者及未使用過二線藥物的患者在3 個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯升高，分別為90%及82.3%，同時耐藥類型也有影響，F(xiàn)Qs 敏感較耐藥組陰轉(zhuǎn)率也是顯著升高的，高達80.8%。復治患者尤其是既往使用過二線抗結核藥物的人群，耐藥種類可能較多，耐藥情況更加嚴重，尤其是廣泛耐藥結核患者，可選擇的有效藥品較少，治療效果欠佳。而且此類患者長期遷延不愈易造成肺臟結構性改變，比如形成空洞、支氣管擴張、毀損肺等，影響肺血運循環(huán)功能，因此，再次用藥可能無法達到預期的效果［16-17］。本研究分析患者胸部CT表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)毀損肺是影響痰菌陰轉(zhuǎn)率的獨立危險因素，伴有毀損肺患者，結核分枝桿菌反復感染導致肺葉被廣泛破壞，喪失功能，抗結核藥物應答效果差。另有研究［14］發(fā)現(xiàn)肺空洞可能降低藥物的滲透力和抗菌活性，使得痰菌陰轉(zhuǎn)變慢，本研究卻顯示肺空洞對陰轉(zhuǎn)率無影響，可能需擴大樣本量進一步研究，這也是本研究的不足之處。

本研究249 例耐藥結核患者中60.2%患者伴有合并癥，其中伴有糖尿病及慢阻肺的患者較多，且兩者3 個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯降低。血糖升高是影響陰轉(zhuǎn)率的獨立危險因素，較高水平的血糖為結核分枝桿菌提供了良好的繁殖環(huán)境，加快結核分枝桿菌的繁殖和變異速度，不僅增加耐藥的風險［18］，也影響痰菌陰轉(zhuǎn)的時間，嚴重影響預后［19］。考慮伴COPD 的患者痰菌轉(zhuǎn)陰慢的原因有：首先此類患者肺部結構發(fā)生改變，肺功能差，影響藥物應答，其次COPD 患者長期使用激素可能抑制免疫功能，造成結核菌擴散，影響療效。部分學者認為［20］細胞免疫功能受損可能是耐藥結核菌對宿主機體的一種免疫逃避機制，從而維持其在宿主體內(nèi)的持續(xù)感染狀態(tài)，這與筆者的猜測相符。但本研究并未發(fā)現(xiàn)合并自身免疫系統(tǒng)疾病與痰菌陰轉(zhuǎn)率相關，考慮仍是基于樣本量較小的緣故，后續(xù)研究期待進一步擴充樣本量，并將免疫系統(tǒng)疾病進一步細化，探索例如艾滋病、血液病與結核患者痰菌陰轉(zhuǎn)率的關系。

綜上所述，影響耐多藥肺結核患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)率的因素較多，其中低學歷、低體重、合并糖尿病、伴有毀損肺等是高危因素。對此類患者應加以關注，必要時及早干預以提高治愈率。尤其合并糖尿病的患者需積極控制血糖，定期評估療效，根據(jù)療效適時調(diào)整抗結核方案，有利于改善患者預后。