黃海榮

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院（國家結(jié)核病臨床實(shí)驗(yàn)室）（北京 101149）

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，每年有新發(fā)病例80 多萬。作為一種傳染性疾病，有效防控涉及多個(gè)方面，其中診斷、治療和患者管理是結(jié)核病防控的關(guān)鍵點(diǎn)。相關(guān)領(lǐng)域點(diǎn)點(diǎn)滴滴的進(jìn)步，都會(huì)匯聚成涓涓細(xì)流，對(duì)防控產(chǎn)生潛移默化的影響。本期關(guān)于結(jié)核病及相關(guān)領(lǐng)域的研究，將為讀者帶來豐富的知識(shí)體驗(yàn)。

1 結(jié)核病診斷相關(guān)研究

不斷提高結(jié)核病的診斷水平是提升我國結(jié)核病防控效率的抓手之一。近年來，不同級(jí)別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)都根據(jù)自身情況，不斷增強(qiáng)結(jié)核病的實(shí)驗(yàn)室診斷能力，包括推廣應(yīng)用新診斷技術(shù)、強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制等。然而，結(jié)核病診斷的延誤仍然比較普遍［1-2］，如何改進(jìn)工作流程，持續(xù)縮短診斷延誤時(shí)間，在未來仍是重要命題。針對(duì)耐藥結(jié)核病，已有大量的診斷技術(shù)上市，對(duì)于技術(shù)使用過程中產(chǎn)生數(shù)據(jù)的不斷總結(jié)，有利于充分了解技術(shù)本身，也有助于了解耐藥發(fā)生的特點(diǎn)，增加對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。

1.1 結(jié)核病診斷延誤的情況分析由于缺乏有效的疫苗，結(jié)核病防控的核心措施仍然是早發(fā)現(xiàn)、早治療。為落實(shí)上述措施，醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過各種形式的健康宣教以提高群眾對(duì)結(jié)核病的認(rèn)識(shí)，通過不斷加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)來提升從業(yè)者對(duì)結(jié)核病的診療能力。此外，新型診斷技術(shù)的不斷問世，也有利于提高結(jié)核病診斷水平，有助于減少診斷延誤。盡管如此，從《廣東省英德市2010-2020年肺結(jié)核患者診斷延誤情況分析》中的數(shù)據(jù)來看，結(jié)核病的診斷延誤仍非常普遍。廣東省英德市在2010年到2020年間，結(jié)核病診斷延誤發(fā)生率維持20%～30%，可見以加強(qiáng)早發(fā)現(xiàn)為目標(biāo)的各種措施的顯效并非一蹴而就?？上驳氖?，這一地區(qū)診斷延誤的時(shí)間在開展研究的階段顯示出明顯縮短的趨勢(shì)。結(jié)核病診斷時(shí)間的縮短必將降低發(fā)生傳染的幾率，對(duì)降低未來結(jié)核病發(fā)病率的效果也會(huì)逐步顯現(xiàn)。雖然上述研究的數(shù)據(jù)來自我國的一個(gè)城市，但以管窺豹，能夠一定程度反映我國結(jié)核病的延誤狀態(tài)，為政策制定者提供參考。

1.2 吡嗪酰胺耐藥的特征分析吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）可殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)或微酸性環(huán)境中非復(fù)制性的結(jié)核分枝桿菌，在耐藥和敏感結(jié)核患者抗結(jié)核治療中均發(fā)揮了重要作用。由于PZA藥敏試驗(yàn)需要特殊的酸性培養(yǎng)基，且方法比較昂貴，我國關(guān)于PZA 的藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)總體偏少［3-4］?！吨袊戏降貐^(qū)結(jié)核分枝桿菌吡嗪酰胺耐藥特征分析》重點(diǎn)關(guān)注了其他抗結(jié)核藥物的耐藥與發(fā)生PZA 耐藥間的相關(guān)性。研究顯示，我國南方地區(qū)結(jié)核患者總體PZA 耐藥率約為15.51%，與其它結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家PZA 耐藥率接近。我國南方地區(qū)耐多藥結(jié)核患者PZA 耐藥率為60.69%。而此地區(qū)非耐多藥結(jié)核患者PZA 耐藥率為6.22%，顯示出PZA 耐藥與患者長期治療間存在明顯聯(lián)系。此外還發(fā)現(xiàn)，隨著對(duì)其它抗結(jié)核藥物耐藥數(shù)量的增加，PZA 耐藥率也呈現(xiàn)增長態(tài)勢(shì)。我國是結(jié)核病耐藥高負(fù)擔(dān)國家，本研究結(jié)果再次印證，不同抗結(jié)核藥物耐藥之間有明顯的關(guān)聯(lián)性，是反映患者依從性、治療管理和藥品質(zhì)量等問題的綜合體現(xiàn)。如若在患者管理的整個(gè)鏈條中的某一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，可能影響的是所有抗結(jié)核藥物，由此使患者的后續(xù)治療面臨很大的困境。

2 結(jié)核病治療相關(guān)研究

結(jié)核病的治療從最初的針對(duì)結(jié)核病擴(kuò)展到對(duì)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的干預(yù)。而結(jié)核病耐藥問題的日益嚴(yán)重，除了抗結(jié)核新藥新方案的研究，監(jiān)測(cè)耐藥發(fā)生的高危因素、探尋化學(xué)治療之外的其它治療途徑、尋求判斷療效的替代性指標(biāo)也是結(jié)核病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

2.1 結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的治療嘗試我國結(jié)核分枝桿菌的自然感染率處于較高水平。一項(xiàng)大規(guī)模的現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)研究顯示我國人群的結(jié)核分枝桿菌自然感染率在20%左右［5］。結(jié)核分枝桿菌潛伏感染（LTBI）者是活動(dòng)性結(jié)核病的蓄水池，LTBI 一生大概有5%～10%的幾率發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病。世界衛(wèi)生組織設(shè)定目標(biāo)要在2035年消除結(jié)核病，然而通過數(shù)學(xué)模型分析顯示，以現(xiàn)有的診療技術(shù)和以患者為中心的結(jié)核病控制策略，無法達(dá)到上述目標(biāo)。只有對(duì)LTBI 進(jìn)行干預(yù)，避免其發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核，才有可能實(shí)現(xiàn)世界衛(wèi)生組織的設(shè)定目標(biāo)。然而，鑒于我國LTBI 人群數(shù)量龐大，無法像發(fā)達(dá)國家一樣開展普遍的LTBI 干預(yù)治療，因此針對(duì)我國的國情，尋找在我國具有科學(xué)性和可行性的LTBI 干預(yù)措施，建立適合中國的LTBI 控制策略是我國結(jié)核病防治規(guī)劃面臨的重要任務(wù)?！懂悷熾箩槍?duì)性預(yù)防腎移植受者結(jié)核潛伏感染的回顧性研究》為LTBI 策略的制定提供了參考。研究以腎移植患者中的LTBI 為干預(yù)治療的研究對(duì)象，獲得了顯著的效果。腎移植中LTBI 高危組患者單用異煙肼治療9 個(gè)月可使結(jié)核病發(fā)病率從33.8%降至0，而低危組發(fā)生率為0.9%。上述數(shù)據(jù)提示，針對(duì)高危人群開展LTBI 的干預(yù)治療，效果顯著，且符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本效益［6］。我國在建立LTBI 防控策略時(shí)，應(yīng)首先考慮對(duì)LTBI 者中的結(jié)核病發(fā)病高危人群進(jìn)行干擾，并以此為抓手，逐步以點(diǎn)帶面，加強(qiáng)LTBI 人群的管理。

2.2 喹諾酮耐藥的高危因素分析2020年，WHO對(duì)抗結(jié)核藥物的重新分類將喹諾酮提到非常重要的地位，歸類為A 組藥物，即治療耐多藥結(jié)核（MDR-TB）患者時(shí)需要優(yōu)先選擇的藥物［7］。然而，我國結(jié)核病患者的喹諾酮耐藥問題非常突出，包括對(duì)新一代的氟喹諾酮藥物，也呈現(xiàn)出較高水平的耐藥。WANG［8］對(duì)我國第一次結(jié)核病耐藥基線調(diào)查中獲得的MDR 菌株補(bǔ)充開展莫西沙星藥敏試驗(yàn)，耐藥率是17.39%（68/391）。而YU［9］發(fā)現(xiàn)，我國分離的結(jié)核分枝桿菌菌株中，左氧氟沙星與莫西沙星的交叉耐藥率處于非常高的水平（超過90%）。因此，對(duì)于WHO 推薦的以喹諾酮作為核心藥物的MDR-TB治療方案在中國的有效性，非常值得關(guān)注。在臨床工作中，及時(shí)發(fā)現(xiàn)MDR-TB 患者中的喹諾酮耐藥患者，有助于建立高效的方案，保證療效而降低加重耐藥的可能?！赌投嗨幏谓Y(jié)核患者形成氟喹諾酮耐藥因素分析》發(fā)現(xiàn)，既往使用過二線藥物及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜18.5 kg/m2是MDR-PTB 患者對(duì)氟喹諾酮耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。了解耐藥發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)臨床快速診斷及鑒別診斷氟喹諾酮耐藥肺結(jié)核有一定的參考價(jià)值。研究也同樣證實(shí)，我國的MDR-TB 患者對(duì)氟喹諾酮有很高的耐藥率46%（104/230），且合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張等肺部基礎(chǔ)疾病的患者有氟喹諾酮耐藥傾向。

2.3 結(jié)核病患者呼吸道微生物組成特點(diǎn)研究結(jié)核病是以化學(xué)藥物治療為主的傳染性疾病，耐藥問題的持續(xù)加重對(duì)現(xiàn)有的結(jié)核病控制策略提出嚴(yán)重挑戰(zhàn)。結(jié)核病新藥研發(fā)具有周期長、花費(fèi)巨大的特點(diǎn)，而新藥上市之后，很快就會(huì)有耐藥菌株的出現(xiàn)并迅速蔓延。由此導(dǎo)致結(jié)核病化學(xué)藥物治療陷入了新藥問世和新藥耐藥不斷輪回的怪圈。針對(duì)這樣的困境，可能需要跳出現(xiàn)有的結(jié)核病治療模式，尋求化學(xué)藥物之外的其它替代或聯(lián)合治療途徑?！冻踔畏谓Y(jié)核患者與健康人群呼吸道細(xì)菌與真菌微生態(tài)的比較研究》發(fā)現(xiàn)結(jié)核病患者呼吸道菌群的組成與健康人群之間存在顯著差異。近年來，疾病微環(huán)境的變化成為研究的熱點(diǎn)。已有研究發(fā)現(xiàn)，病灶周圍的微生物群可能參與宿主的代謝、并對(duì)外來微生物有“生物拮抗”作用、有免疫屏障與免疫刺激作用。因此上述研究結(jié)果可能提示，對(duì)于結(jié)核病患者，除了藥物治療之外，可以嘗試改變局部微生物菌群的組成，以提高局部免疫力，抑制細(xì)菌在病灶的增殖［10-11］。他山之石，可以攻玉。在結(jié)核病治療領(lǐng)域，有可能通過引入更多不同機(jī)制的治療手段，提高結(jié)核病的治愈率。

2.4 結(jié)核病治療的療效判定結(jié)核病具有治療周期長的特點(diǎn)，一般情況下初治結(jié)核病的化療方案至少需要實(shí)施6 個(gè)月，而耐藥結(jié)核病的治療常需9～12 個(gè)月，甚至更長時(shí)間。在治療過程中，所采用方案是否有效依靠評(píng)估患者癥狀體征和影像學(xué)改善情況，并結(jié)合可以獲得的細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。癥狀體征和影像學(xué)的變化，有明顯的滯后性且易受主觀因素影響。而細(xì)菌學(xué)檢查，涂片檢查敏感性低，且不能區(qū)分活菌死菌，培養(yǎng)往往需要幾周時(shí)間，不利于及時(shí)判斷療效［12］。無法及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療效果不佳的患者并調(diào)整方案，不僅延長了患者罹患疾病的痛苦，且易于發(fā)生耐藥。尋找能夠早期預(yù)測(cè)結(jié)核病療效和預(yù)后的診斷標(biāo)識(shí)物，是臨床迫切需要解決的技術(shù)難題，也是結(jié)核病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題?！队绊懩投嗨幏谓Y(jié)核患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)因素分析》發(fā)現(xiàn)影響MDR-PTB 患者3月末痰菌陰轉(zhuǎn)的因素較多，其中學(xué)歷偏低、低體重、合并糖尿病、伴有毀損肺等是高危因素。臨床工作中警惕上述危險(xiǎn)因素有助于早期識(shí)別可能出現(xiàn)不良預(yù)后的患者，給予提早干預(yù)以改善療效。

3 非結(jié)核分枝桿菌相關(guān)研究

非結(jié)核分枝桿菌（NTM）病的存在和發(fā)病率的逐步提高，增加了結(jié)核病控制的難度和復(fù)雜性。NTM 是指分枝桿菌屬中除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的其它分枝桿菌的統(tǒng)稱。在歷次的全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查中，NTM 分離率持續(xù)走高，最近一次調(diào)查中高達(dá)22.9%（2010年），而東南沿海地區(qū)可達(dá)到30%［13］。依照流行病學(xué)發(fā)展規(guī)律，隨著結(jié)核病在一個(gè)國家或地區(qū)控制程度的不斷提高，NTM 病在分枝桿菌相關(guān)疾病中所占的比例將逐步提高。目前很多發(fā)達(dá)國家，如美國、法國、荷蘭等，由NTM 引起的疾病人數(shù)甚至超過了結(jié)核病。加強(qiáng)對(duì)NTM 細(xì)菌學(xué)和相關(guān)疾病的研究具有現(xiàn)實(shí)意義。

3.1 堪薩斯分枝桿菌相關(guān)的鑒定及治療藥物和耐藥機(jī)制的研究堪薩斯分枝桿菌是NTM 感染性疾病中唯一以一線抗結(jié)核藥物治療為主的非結(jié)核分枝桿菌，臨床治療效果好［14-15］。由于相關(guān)的研究不多，人們普遍對(duì)堪薩斯分枝桿菌及其相關(guān)疾病的診療缺乏了解?！犊八_斯分枝桿菌鑒定技術(shù)及耐藥機(jī)制研究進(jìn)展》對(duì)堪薩斯分枝桿菌的鑒定技術(shù)、主要治療方案及多種藥物的耐藥機(jī)制進(jìn)行綜述，有助于了解堪薩斯分枝桿菌病的診斷和治療進(jìn)展。現(xiàn)代技術(shù)將堪薩斯分枝桿菌分為不同的基因型，因不同基因型具有不同的致病性，且對(duì)不同藥物呈現(xiàn)不同的敏感性，因此分型可用于指導(dǎo)臨床診斷和治療。了解堪薩斯分枝桿菌對(duì)不同藥物的耐藥機(jī)制，有助于建立新型的分子藥敏診斷技術(shù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥。

3.2 鳥分枝桿菌復(fù)合群新型治療藥物的篩選NTM對(duì)常用抗結(jié)核藥物和大多數(shù)抗生素普遍耐藥。由于可選擇的藥物有限，而能被選擇的藥物也會(huì)在治療過程中發(fā)生耐藥，且還存在治療療程長、治療副作用多，易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，NTM 病普遍治愈率低［16-17］。鳥分枝桿菌復(fù)合群是由慢生長分枝桿菌中除結(jié)核分枝桿菌之外最常見的致病菌，尤以胞內(nèi)分枝桿菌為多見?！而B分枝桿菌復(fù)合群對(duì)氯法齊明、貝達(dá)喹啉和德拉馬尼的藥物敏感性研究》分析了三種新的抗結(jié)核藥物對(duì)鳥分枝桿菌復(fù)合群的體外敏感性，發(fā)現(xiàn)氯法齊明、貝達(dá)喹啉對(duì)鳥分枝桿菌復(fù)合群有較好的抑菌活性，而德拉馬尼對(duì)鳥分枝桿菌復(fù)合群抑菌活性極差。上述結(jié)果對(duì)于臨床選定治療藥物，制定有效的治療方案有指導(dǎo)意義。

4 小結(jié)

對(duì)于結(jié)核病的持續(xù)關(guān)注，并針對(duì)臨床和防控領(lǐng)域存在的各種現(xiàn)實(shí)問題開展研究，都會(huì)深化對(duì)疾病和相關(guān)診療、管理的認(rèn)識(shí)，并促進(jìn)結(jié)核防控水平的提高。希望更多的科技工作者能夠關(guān)注結(jié)核病，開展更加豐富、全面的科學(xué)研究工作，共同為實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病流行的目標(biāo)而努力！