張先恩

1 中國科學(xué)院生物物理研究所 生物大分子國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100101

2 中國科學(xué)院深圳理工大學(xué)（籌）* 合成生物學(xué)院 深圳 518055

生命科學(xué)是研究生命本質(zhì)及運(yùn)行規(guī)律的自然科學(xué)，且與人類健康息息相關(guān)。本文試圖從宏觀層面，概略生命科學(xué)發(fā)展歷程，歸納當(dāng)代生命科學(xué)發(fā)展特征和前沿?zé)狳c(diǎn)方向，分析中國在世界生命科學(xué)格局中的地位，舉例介紹近 10 年來的代表性成果，討論未來發(fā)展中需要關(guān)注和解決的問題。

1 生命科學(xué)百年發(fā)展趨勢概略：3 個(gè)“50 年”

生命科學(xué)近 150 多年發(fā)展史中大約每半個(gè)世紀(jì)出現(xiàn) 1 次地標(biāo)性突破（圖 1），并形成 3 個(gè)發(fā)展階段。19 世紀(jì)中葉，孟德爾通過種植豌豆實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)基本規(guī)律并提出遺傳因子假說（1865 年），50 多年后，摩爾根通過果蠅研究將遺傳因子定位在染色體（1910 年），他們共同奠基了經(jīng)典遺傳學(xué)，為第 1 個(gè)階段。20 世紀(jì)中葉，沃森和克里克發(fā)現(xiàn)了 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)（1953 年），開啟了分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)時(shí)代，為第 2 個(gè)階段。此間，發(fā)現(xiàn)了生命遺傳學(xué)密碼和 DNA-RNA-蛋白質(zhì)生命科學(xué)中心法則，并催生了惠及人類的基因生物技術(shù)。20 世紀(jì)和 21 世紀(jì)之交，隨著“人類基因組計(jì)劃”的實(shí)施和完成，生命科學(xué)進(jìn)入組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)時(shí)代，開啟了第 3 個(gè)階段。大量復(fù)雜的生命過程和疾病機(jī)制被闡明，基因組測序、合成與編輯，以及與人工智能的結(jié)合，正在譜寫基因組的“讀-編-寫”新篇章，科學(xué)家開始書寫合成生命體、精準(zhǔn)調(diào)控生命過程。

圖1 生命科學(xué)里程碑事件與3個(gè)“50 年”Figure 1 Landmark events and three 50-year stages in life sciences

上述 3 個(gè)階段也是環(huán)環(huán)相扣的 3 輪生命科學(xué)革命，其標(biāo)志是生命科學(xué)研究范式發(fā)生深刻變化，從生物表觀性狀及遺傳的觀察描述到生命過程的分子生物學(xué)表征與關(guān)聯(lián)，再到以組學(xué)為特征的系統(tǒng)生物學(xué)運(yùn)用，廣泛影響生命科學(xué)研究各領(lǐng)域，并引領(lǐng)醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)生物學(xué)等領(lǐng)域及其技術(shù)的全面進(jìn)步，極大地貢獻(xiàn)了人類健康和經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展。

2 當(dāng)代生命科學(xué)特征

在新科技革命驅(qū)動(dòng)下，生命科學(xué)呈現(xiàn)以下 5 個(gè)特征。

（1）原始發(fā)現(xiàn)層出不窮，底層創(chuàng)新呈現(xiàn)井噴。分子細(xì)胞生物學(xué)已經(jīng)滲入生命科學(xué)的整個(gè)學(xué)科體系，成為生命科學(xué)各基礎(chǔ)學(xué)科和應(yīng)用學(xué)科的基礎(chǔ)和支柱，促進(jìn)層出不窮的原始性發(fā)現(xiàn)和底層創(chuàng)新。例如，強(qiáng)大的基因編輯技術(shù)[1,2]源于微生物和古菌進(jìn)化出對付病毒（噬菌體）感染的適應(yīng)性免疫分子機(jī)制 CRISPR 的發(fā)現(xiàn)[3,4]；改變分子生物學(xué)面貌的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)源于極端微生物細(xì)胞中耐熱 DNA 多聚酶的發(fā)現(xiàn)[5]，免疫檢查點(diǎn)（CTLA-4 和 PD-1）的發(fā)現(xiàn)[6,7]和細(xì)胞免疫學(xué)研究導(dǎo)致了如火如荼的腫瘤靶向免疫治療[8-10]，正在顛覆傳統(tǒng)的癌癥治療模式；RNA 干擾（RNAi）機(jī)制的發(fā)現(xiàn)[11]，啟動(dòng)了遺傳病基因沉默的治療路線；細(xì)胞凋亡（apoptosis）[12]、細(xì)胞焦亡（pyroptosis）[13]、細(xì)胞程序性壞死（necroptosis）[14]、細(xì)胞自噬（authophagy）[15]、細(xì)胞鐵死亡（ferroptosis）[16]、細(xì)胞組分相變（transition）[17]等現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)，敘述著細(xì)胞在生理、病理過程中種種巧妙的自調(diào)節(jié)機(jī)制，并衍生出重大疾病治療的新策略。

（2）系統(tǒng)論與還原論并重，層層揭秘復(fù)雜生命過程。分子生物學(xué)成功地注釋了大量功能基因，并將許多生命過程和疾病發(fā)生機(jī)制與相關(guān)功能基因及轉(zhuǎn)錄和表達(dá)產(chǎn)物聯(lián)系起來，若將此稱為“還原論”，以基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等構(gòu)成的生命組學(xué)，則是對復(fù)雜生命網(wǎng)絡(luò)體系的系統(tǒng)性認(rèn)識(shí)?！白韵露稀迸c“自上而下”的結(jié)合，極大地提升了生命科學(xué)中發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)，催生了一個(gè)又一個(gè)新的研究方向和前沿?zé)狳c(diǎn)。例如：整合基因組學(xué)、疾病分子生物學(xué)基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)，促進(jìn)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及個(gè)體化治療目標(biāo)[18-20]；人體微生物組及代謝組被發(fā)現(xiàn)與健康和許多疾病息息相關(guān)[21,22]，“腸道微生物組及代謝組也為解釋中醫(yī)藥原理提供了一個(gè)新的視角”①仝小林，個(gè)人通信。；通過基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組研究及基因功能注釋，發(fā)現(xiàn)僅有 2% 基因組編碼蛋白質(zhì)，其余 98% 功能未知部分被類比為基因組中的“暗物質(zhì)”[23]。其中，大量非編碼 RNA 被發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)時(shí)空調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]，這“為生物學(xué)開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域，……在未來的后續(xù)研究中具有無限的潛力”[25]。

（3）學(xué)科匯聚融合，生命科學(xué)研究從定性描述開始實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)、精準(zhǔn)和定量解讀。生命系統(tǒng)的遺傳變異、代謝及調(diào)控的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化和生命物質(zhì)的柔性等決定了生命過程的復(fù)雜性，目前所積累的生命科學(xué)系統(tǒng)知識(shí)多是大量定性片段結(jié)果的集成。超分辨顯微成像、冷凍電鏡、流式質(zhì)譜、質(zhì)譜成像、磁共振成像、增強(qiáng)拉曼光譜、膜片鉗、光鑷、納米孔測序、納米與分子生物傳感、全微分析系統(tǒng)（μTAS）及器官芯片（organ-on-a-chip）、3D 生物打印等各種物理和化學(xué)方法及技術(shù)平臺(tái)的創(chuàng)建和應(yīng)用，為生命科學(xué)研究提供了越來越強(qiáng)有力的工具，從而實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞、可視化、高通量、高時(shí)空分辨分析和操縱。已經(jīng)獲得高分辨腦圖譜[26,27]、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組[28,29]、單細(xì)胞蛋白組[30]、胚胎細(xì)胞譜系[31]、活細(xì)胞中蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)測定[32]、單粒子病毒在活細(xì)胞中的示蹤[33,34]、芯片上多器官互作及類器官創(chuàng)建[35,36]等。生命系統(tǒng)得以在微觀層面被精準(zhǔn)、定量、可視化表征，甚至被成功模擬。

（4）科學(xué)數(shù)據(jù)共享，成為生命科學(xué)界普遍遵循的規(guī)則。以基因數(shù)據(jù)庫和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫為核心的各類生命科學(xué)數(shù)據(jù)庫在現(xiàn)代生命科學(xué)研究中發(fā)揮巨大作用。數(shù)據(jù)庫建設(shè)者與科學(xué)共同體形成一個(gè)準(zhǔn)則：研究人員在使用數(shù)據(jù)庫的同時(shí)，將自己研究發(fā)現(xiàn)的（基因序列或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)）數(shù)據(jù)存放到數(shù)據(jù)庫中，因而同時(shí)成為數(shù)據(jù)庫的使用者和貢獻(xiàn)者。如今，數(shù)據(jù)庫已經(jīng)成為生命史書最可靠的紀(jì)錄載體和強(qiáng)大的數(shù)據(jù)分析平臺(tái)，為整個(gè)生命科學(xué)研究所依賴。例如，新冠肺炎疫情全球大流行至今，新冠病毒基因組序列數(shù)據(jù)已經(jīng)超過 1 000 萬條②https://ngdc.cncb.ac.cn/ncov/release_genome.。這些數(shù)據(jù)通過全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織（GISAID）、中國國家基因組科學(xué)數(shù)據(jù)中心（CNCB）、美國國家生物技術(shù)信息中心（NCBI）和歐洲生物信息研究所（EBI）等共同實(shí)時(shí)發(fā)布，為新冠病毒病原生物學(xué)和分子流行病學(xué)研究、檢測技術(shù)建立、藥物和疫苗的研發(fā)提供依據(jù)，在全球科技抗疫中發(fā)揮了重大作用。

（5）合成生物學(xué)與人工智能（AI）興起，為生命科學(xué)研究提供了新的范式。① 合成生物學(xué)興起與21世紀(jì)同步[37,38]，它匯聚生命科學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、材料科學(xué)、計(jì)算機(jī)與信息科學(xué)，并結(jié)合工程學(xué)理念和自動(dòng)化技術(shù)，對生物體進(jìn)行再設(shè)計(jì)與合成[39]。其“自下而上”的模式，從表征天然生物大分子，使之成為標(biāo)準(zhǔn)化“元件”，到創(chuàng)建“模塊”和“線路”等生物部件和細(xì)胞“底盤”，來構(gòu)建預(yù)期的人造生命系統(tǒng)，研究生命的底層規(guī)律。這一理念，將我們習(xí)以為常的“格物致知”研究策略，推進(jìn)到了“建物致知”的新高度[40]。然而，鑒于生物體系的復(fù)雜性，目前生物體系的理性設(shè)計(jì)還依賴于高通量的“試錯(cuò)”實(shí)驗(yàn)，由此出現(xiàn)了“生物鑄造工廠”（Biofoundary），即生物設(shè)計(jì)與合成自動(dòng)化設(shè)施。也基于此，合成生物學(xué)的另一理念“造物致用”，正在催生未來生物技術(shù)。② AI基于大數(shù)據(jù)、算法和機(jī)器學(xué)習(xí)，應(yīng)用于生命科學(xué)中最典型的例子是對蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)的預(yù)測。長期以來，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測進(jìn)展十分緩慢。對于一個(gè)未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，若沒有其同源蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，則需要通過實(shí)驗(yàn)來測定其結(jié)構(gòu)信息。谷歌公司 DeepMind 團(tuán)隊(duì)的 AlphaFold 在兩年一屆的“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測技術(shù)的關(guān)鍵測試”（CASP）中脫穎而出之后，該團(tuán)隊(duì)于 2021 年在Nature上分享了 AlphaFold2 開源代碼[41]。與此同時(shí)，美國華盛頓大學(xué)等團(tuán)隊(duì)也在Science上公布了新的深度學(xué)習(xí)工具 RoseTTAFold[42]。接著，AlphaFold2 又 對 人 類 98.5% 的 蛋 白 質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)進(jìn)行了高精度預(yù)測[43]。進(jìn)而，DeepMind 團(tuán)隊(duì)公布了 AlphaFold 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫，其使已知蛋白質(zhì)序列空間的結(jié)構(gòu)覆蓋范圍空前擴(kuò)大；該數(shù)據(jù)庫初始版本包含了 21 個(gè)模式生物蛋白質(zhì)組中超過 36 萬個(gè)預(yù)測結(jié)構(gòu)，很快將擴(kuò)展到涵蓋 UniRef90 數(shù)據(jù)集（已驗(yàn)證的蛋白質(zhì)序列）的大多數(shù)（超過 1 億個(gè)）代表性序列[44]。這些進(jìn)展對結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)是顛覆性的，體現(xiàn)在 2 個(gè)方面：① 蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)將指數(shù)性增長，從而為機(jī)器學(xué)習(xí)提供更好的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，將使 AI 結(jié)構(gòu)預(yù)測目前還存在的質(zhì)量缺陷逐一被解決；② 由于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能是分子細(xì)胞生物學(xué)的基本科學(xué)問題，相關(guān)進(jìn)展必將對生命科學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

3 中國生命科學(xué)高影響力研究貢獻(xiàn)

3.1 2001—2021 年高影響力論文情況分析

用科學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)構(gòu)建可視化圖譜，可以宏觀地分析一個(gè)國家科學(xué)研究的貢獻(xiàn)和發(fā)展水平。對一個(gè)快速發(fā)展中的科技大國而言，用論文總數(shù)和篇均被引用數(shù)來評價(jià)都顯然偏頗，論文總引用數(shù)相對合理[45]。然而，如今中國研究與試驗(yàn)發(fā)展（R&D）全時(shí)人員當(dāng)量已逾 500 萬人年③中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部. 中國科技人才發(fā)展報(bào)告（2020）. 北京: 科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2021.，遠(yuǎn)超歐美各國，因此聚焦分析高影響力研究活動(dòng)更有意義。本文利用科睿唯安（Clarivate Analytics）公司的 InCite 科研評估分析平臺(tái)僅對被引用次數(shù)在同領(lǐng)域方向前 1% 的高被引論文（以下簡稱“前 1% 論文”）進(jìn)行分析。雖然可能會(huì)有少數(shù)例外（即其學(xué)術(shù)影響力并非真正高），而且科學(xué)論文不代表全部科技實(shí)力，但前 1% 論文總體上反映各方向上有較高學(xué)術(shù)影響力、出類拔萃的研究。圖 2 為全球生命科學(xué)前 1% 論文數(shù)量產(chǎn)出最多的前 15 個(gè)國家（以下簡稱“15 強(qiáng)”）構(gòu)成的版圖，展現(xiàn)近 20 年來高影響力研究產(chǎn)出在主要科技大國中的分布和相對位次及變化。中國生命科學(xué)研究在底子極薄、“跟蹤發(fā)展”20 年后，于 21 世紀(jì)第 1 個(gè) 10 年開始進(jìn)入視野，以后呈現(xiàn)持續(xù)、強(qiáng)勁的增長勢頭。在第 1 個(gè) 10 年、第 2 個(gè) 10 年和近 3 年中，中國學(xué)者發(fā)表的前 1% 論文在 15 強(qiáng)總數(shù)中的占比分別為：生物科學(xué)（biological sciences），3%、10.4% 和 13.9%；醫(yī)學(xué)（medical sciences），1.7%、7.1% 和 10.%；農(nóng)學(xué)（agriculture sciences），6.2%、19.9% 和 25.9%（圖 3）。本分析中，部分二級(jí)學(xué)科在三大領(lǐng)域中有交叉；另，中國港澳臺(tái)地區(qū)學(xué)者的貢獻(xiàn)暫未統(tǒng)計(jì)。

圖2 全球生命科學(xué)格局中的中國：20年來進(jìn)步顯著Figure 2 Changes in global life sciences landscape show that China has made remarkable progress over past 20 years

圖3 2001—2021年生命科學(xué)5強(qiáng)的高影響力論文在15強(qiáng)中的占比變遷Figure 3 Twenty years’ changes of the proportion of high influential papers in life sciences published by selected countries (top 5 including China) in total number of high influential papers published by top 15 countries in life sciences.

中國生命科學(xué)高影響力研究顯著性增多，代表整個(gè)研究水平實(shí)質(zhì)性提升，這可歸于 4 點(diǎn)：① 中國對科技的重視，全社會(huì) R&D 投入經(jīng)費(fèi)持續(xù)近 20 年的 2 位數(shù)增長，為生命科學(xué)研發(fā)提供了保障性資金。② 科研隊(duì)伍不斷壯大，2013 年以來中國 R&D 人員總數(shù)保持世界第一，包括學(xué)成回國和本土成長人才，形成了人才高地的基礎(chǔ)。③ 國家圍繞科學(xué)前沿領(lǐng)域設(shè)立了各類科技專項(xiàng)計(jì)劃，并大幅改善科研條件和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，國家自然科學(xué)基金的資助力度也不斷加強(qiáng)。④ 廣泛的國際合作。例如，近 20 年中，中國的國際合作論文為 23% 以上，其中，高影響力合作論文占比 2.9%，是中國發(fā)表的全部論文中高影響力論文占比比例的 2 倍。生命科學(xué)領(lǐng)域情況也類似。

3.2 近 10 年中國生命科學(xué)領(lǐng)域的重要研究成果舉例

如果說高被引用論文經(jīng)過時(shí)間考驗(yàn)，屬于回顧性的，那么每年由科技界評選出來的年度科學(xué)進(jìn)展則屬于科學(xué)熱點(diǎn)。中國有 2 項(xiàng)生命科學(xué)年度進(jìn)展相關(guān)評選活動(dòng)。① 科學(xué)技術(shù)部高技術(shù)研究發(fā)展中心（基礎(chǔ)研究管理中心）組織的“中國十大科學(xué)進(jìn)展”，始于 21 世紀(jì)初，由兩院院士、國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任群和“973”計(jì)劃項(xiàng)目首席科學(xué)家群投票產(chǎn)生；② 年度“中國生命科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展”，創(chuàng)辦于 2015 年，由中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)生命科學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合體選出。這 2 項(xiàng)評選結(jié)果常常高度吻合。前者歷經(jīng) 20 年，筆者過去因工作關(guān)系常常應(yīng)邀對評選結(jié)果作整體點(diǎn)評，印象比較深。這里，對其近 10 年評選結(jié)果進(jìn)行梳理，這些研究大多有明確的問題導(dǎo)向，或在科學(xué)上產(chǎn)生重要影響，或在醫(yī)學(xué)和糧食安全方面展示了重大的應(yīng)用價(jià)值。

（1）分子遺傳學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域。發(fā)現(xiàn)精子 RNA 可作為記憶載體將獲得性性狀跨代遺傳[46]；揭示了一種精細(xì)的 DNA 復(fù)制起始位點(diǎn)的識(shí)別調(diào)控[47]，Tet雙加氧酶在哺乳動(dòng)物表觀遺傳調(diào)控中的作用[48-50]，以及人類原始生殖細(xì)胞基因表達(dá)與表觀遺傳調(diào)控特征等分子機(jī)制[51]；發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)匱乏引發(fā)細(xì)胞自噬的分子機(jī)制[52,53]等。表觀遺傳學(xué)成果連續(xù)上榜，反映出分子遺傳學(xué)的發(fā)展趨勢；其中，中國學(xué)者貢獻(xiàn)了全球 15.5%的高引論文（2011—2021 年）。

（2）結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域。破解藻類水下光合作用的蛋白結(jié)構(gòu)和功能[54]；揭示非洲豬瘟病毒結(jié)構(gòu)及其組裝機(jī)制[55]；揭示 RNA 剪接的關(guān)鍵分子機(jī)制[56,57]；解析人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)[58]、阿爾茨海默病致病蛋白三維結(jié)構(gòu)[59]、TAL 效應(yīng)蛋白特異性識(shí)別 DNA 的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[60]。這些重要蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的解析，對理解其分子機(jī)器機(jī)理的意義重大。自從裝備了冷凍電鏡以后，中國學(xué)者解析了大批重要的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，包括一批新冠病毒重要蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。然而，如前所述，AI 預(yù)測蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)的能力越來越強(qiáng)大，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家已經(jīng)在思考如何乘潮流而動(dòng)、更加深入開展蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能研究④香山會(huì)議S63：人工智能與結(jié)構(gòu)生物學(xué)。。

（3）干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)、生殖與發(fā)育領(lǐng)域。中國科學(xué)家在早期率先用 iPS 干細(xì)胞克隆出小鼠以后[61,62]，逐漸在細(xì)胞和動(dòng)物克隆領(lǐng)域形成強(qiáng)大陣容。近期代表成果包括：深度解析多器官衰老的標(biāo)記物和干預(yù)靶標(biāo)[63]；證實(shí)單倍體孤雄干細(xì)胞具有可替代精子和快速傳遞基因修飾的能力[64,65]；基于體細(xì)胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴[66]。近 5 年，中國學(xué)者在高被引論文中的貢獻(xiàn)率為 20.3%。中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)“器官重建與制造”從器官原位再生、體外制造和異體再造等方面系統(tǒng)部署，挑戰(zhàn)高等哺乳類復(fù)雜器官難以再生的根本問題；目前，該專項(xiàng)已經(jīng)取得一批重要的原始性發(fā)現(xiàn)和技術(shù)創(chuàng)新，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。

（4）重大疾病機(jī)理與診療方面。提出基于 DNA檢測酶調(diào)控的自身免疫疾病治療方案[67]；構(gòu)建出世界上首個(gè)非人靈長類自閉癥模型[68]；揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁[69]；建立膽固醇代謝調(diào)控的腫瘤免疫治療新方法[70]。兩種天然產(chǎn)物靶向特異蛋白治療白血病[71,72]是中國科學(xué)家在率先成功治愈急性早幼粒白血病基礎(chǔ)上的系統(tǒng)性貢獻(xiàn)。中國學(xué)者首次揭示細(xì)胞炎性壞死（焦亡）的關(guān)鍵分子機(jī)制，為多種自身炎癥性疾病提供了一個(gè)全新的藥物靶點(diǎn)，重新定義了細(xì)胞焦亡的概念，開辟了一個(gè)新的程序性細(xì)胞壞死的研究領(lǐng)域[13]。

（5）病原生物學(xué)與傳染病領(lǐng)域。中國學(xué)者在應(yīng)對新冠肺炎疫情中作出了系統(tǒng)性貢獻(xiàn)，從病原生物學(xué)[73,74]、結(jié)構(gòu)生物學(xué)[75-77]、分子流行病學(xué)[78]、免疫學(xué)[79]、檢測技術(shù)[80]、藥物[81]、疫苗研發(fā)和應(yīng)用[82]，到臨床診治[83]獲得大量重大成果，高被引用論文 1 450 余篇，熱點(diǎn)論文 200 余篇，占比均為世界總數(shù)的 20%。其中，“揭示新冠病毒（SARS-CoV-2）逃逸抗病毒藥物機(jī)制”[75]被評選為“2021 年度中國十大科學(xué)進(jìn)展”。其他重大進(jìn)展包括：揭示了埃博拉病毒演化及遺傳多樣性特征[84]；在 H7N9 禽流感病毒溯源和 H5N1 禽流感跨種間傳播機(jī)制研究中獲突破[85]；乙型肝炎病毒（HBV）受體肝臟?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）的發(fā)現(xiàn)為解決實(shí)驗(yàn)中 HBV 感染細(xì)胞難題和發(fā)展抗乙肝藥物奠定了重要基礎(chǔ)[86]；通過揭示非洲豬瘟病毒結(jié)構(gòu)及其組裝機(jī)制[55]，為解決抗非洲豬瘟病毒疫苗這個(gè)世界難題提供了基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的解決方案。

（6）農(nóng)業(yè)生物學(xué)領(lǐng)域。調(diào)控植物生長—代謝平衡實(shí)現(xiàn)可持續(xù)農(nóng)業(yè)發(fā)展[87]；揭示水稻產(chǎn)量性狀雜種優(yōu)勢的分子遺傳機(jī)制[88]；揭示蝗蟲聚群成災(zāi)的奧秘——4-乙烯基苯甲醚是蝗蟲的群聚信息素[89]；生態(tài)學(xué)試驗(yàn)證實(shí) Bt 轉(zhuǎn)基因棉花種植可促進(jìn)對害蟲的生物控制[90]。尤其重要的是，繼半矮稈形狀基因?yàn)榇淼摹熬G色革命”之后，以袁隆平為代表的中國科學(xué)家成功實(shí)現(xiàn)了水稻雜交育種理論與技術(shù)的突破，是第二次飛躍。后來袁隆平傾其畢生精力培育的超級(jí)稻，畝產(chǎn)首破 1 000 kg（2014 年中國十大科技進(jìn)展新聞）。2017 年，李家洋團(tuán)隊(duì)的“水稻高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)性狀形成的分子機(jī)理及品種設(shè)計(jì)”獲國家自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)，被雜交小麥之父李振聲譽(yù)為“繼‘綠色革命’和雜交水稻后的第三次重大突破，標(biāo)志著‘新綠色革命’的起點(diǎn)”⑤為祖國種好一棵水稻——記榮獲國家自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)的李家洋團(tuán)隊(duì). 中國科學(xué)報(bào), 2018-01-10(01).。中國學(xué)者的貢獻(xiàn)，為全球糧食安全提供了重要技術(shù)路徑，是對人類的重大貢獻(xiàn)。

（7）合成生物學(xué)領(lǐng)域。實(shí)現(xiàn)酵母長染色體的精準(zhǔn)定制合成[91-93]、創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細(xì)胞[94]，從而打開了染色體工程新的研究窗口；通過拓展密碼子將病毒直接轉(zhuǎn)化為活疫苗，安全且有效[95]；設(shè)計(jì)了用于腫瘤治療的智能型 DNA 納米機(jī)器人[96]。近 5 年，中國學(xué)者在高引用論文和熱點(diǎn)論文中的貢獻(xiàn)均超過 20%。自從 2021 年創(chuàng)建了從二氧化碳到淀粉的無細(xì)胞人工合成途徑[97]以來，2022 年又相繼報(bào)道了最簡酶促合成碳固定循環(huán)[98]和從二氧化碳還原合成葡萄糖和脂肪酸[99]。這些開創(chuàng)性研究試圖將二氧化碳資源化，為工業(yè)生物制造提供多種路徑，并有可能服務(wù)于“雙碳”目標(biāo)。

（8）生物起源與演化。中國學(xué)者曾在澄江動(dòng)物化石群取得了一系列舉世矚目的成果，被譽(yù)為“20 世紀(jì)最驚人的科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一”。近期中國學(xué)者采用古基因組研究揭示了近萬年來中國人群的演化與遷徙歷史[100]，用大數(shù)據(jù)刻畫出迄今最高精度的地球 3 億年生物多樣性演變歷史[101]，足見現(xiàn)代技術(shù)對經(jīng)典傳統(tǒng)學(xué)科的影響。

（9）模式動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)工具?；隗w細(xì)胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴[66]，創(chuàng)建了非人靈長類自閉癥模型[68]，這些最接近人類的模式動(dòng)物將為醫(yī)學(xué)研究提供重要的支撐。中國物理學(xué)家、化學(xué)家和信息技術(shù)專家創(chuàng)造出多種科學(xué)工具，對生命科學(xué)的貢獻(xiàn)不勝枚舉，如可實(shí)現(xiàn)自由狀態(tài)腦成像的微型顯微成像系統(tǒng)[102]、單個(gè)蛋白質(zhì)分子的磁共振探測[103]等。

限于篇幅，不能對這些成果展開論述，尤其是還有許多開創(chuàng)性學(xué)術(shù)成果沒有機(jī)會(huì)介紹，可參見年度“中國生命科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展”等；它們每一項(xiàng)都是科學(xué)珍珠，其中部分應(yīng)用潛力無限。

4 中國生命科學(xué)研究未來發(fā)展趨勢研判和建議

4.1 發(fā)展趨勢

中國生命科學(xué)厚積薄發(fā)，10 年進(jìn)步顯著，悄然改寫世界生命科學(xué)版圖。科技抗擊新冠肺炎疫情是一個(gè)縮影。其間，中國科學(xué)家經(jīng)受嚴(yán)峻考驗(yàn)，從基礎(chǔ)研究到臨床，表現(xiàn)可圈可點(diǎn)。發(fā)表前 1% 論文數(shù)量僅次于美國，單篇引用達(dá)成千上萬次的前 20 篇論文大部分來自中國。其中，率先鑒定出病原并給出基因組序列、明確細(xì)胞 ACE2 是病毒的受體、提供臨床治療方案和經(jīng)驗(yàn)等，對全球新冠肺炎疫情防控作出重大基礎(chǔ)性共享。

中國生命科學(xué)未來發(fā)展，已具備 3 個(gè)優(yōu)勢：① 研究水平普遍提高。這點(diǎn)已經(jīng)被圖 2 和 3 的數(shù)據(jù)證明，而且?guī)缀踉谏茖W(xué)各個(gè)領(lǐng)域我國都有卓越的研究成果；從趨勢來看，繼續(xù)擴(kuò)大影響力屬于必然。② 隊(duì)伍不斷發(fā)展壯大。在各個(gè)領(lǐng)域都有數(shù)量可觀的團(tuán)隊(duì)在活躍著，形成金字塔人才結(jié)構(gòu)，且仍然有青年人才紅利。一個(gè)令人鼓舞的例子是，中國每年有 100 多支學(xué)生團(tuán)隊(duì)參加美國麻省理工學(xué)院創(chuàng)辦的國際遺傳工程機(jī)器（合成生物學(xué)，iGEM）大賽；一屆接一屆，保持了30%—40% 的金牌紀(jì)錄，這說明中國在生命科學(xué)及其交叉學(xué)科領(lǐng)域有優(yōu)秀的青年后備軍。③ 國家高度重視生命科學(xué)。已經(jīng)設(shè)立了腦計(jì)劃、干細(xì)胞與器官修復(fù)、合成生物學(xué)、生物大分子機(jī)器、微生物組學(xué)、前沿生物技術(shù)、IT（信息技術(shù)）-BT（生物技術(shù)）、診療裝備、中醫(yī)藥、慢病防治、生殖健康等一系列重點(diǎn)計(jì)劃和專項(xiàng)，并有明確的戰(zhàn)略發(fā)展目標(biāo)。國家自然科學(xué)基金則強(qiáng)調(diào)鼓勵(lì)探索、突出原創(chuàng)等指導(dǎo)方針，加上中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等，共同協(xié)調(diào)支持中國生命科學(xué)研究。

4.2 問題分析和措施建議

中國生命科學(xué)在取得長足進(jìn)步的同時(shí)，也有亟待要解決的問題及新的挑戰(zhàn)。以下是相關(guān)思考及建議。

（1）理順各科技創(chuàng)新模塊的定位分工和資源配置模式。經(jīng)過 40 多年發(fā)展和持續(xù)改革，中國生命科學(xué)研究力量分布已經(jīng)形成幾大模塊。由于模塊之間并無明確分工，且資源配置模式無差別，在大家奮力前行的同時(shí)，產(chǎn)生同質(zhì)化和無序競爭。例如，一個(gè)生命科學(xué)基礎(chǔ)研究國家機(jī)構(gòu)，70% 以上的年度經(jīng)費(fèi)需要通過與其他模塊同行競爭獲得，這不同于國際上的通行做法，難以形成“鐵打的營盤”和“百年老店”（即國際知名研究機(jī)構(gòu)），也增加了整個(gè)科研體系的管理成本。希望在新的改革中予以解決。

（2）處理好漸進(jìn)式研究和顛覆性研究的關(guān)系。數(shù)十年來，中國科技逐漸告別跟蹤性研究模式，歷史性地站到了科學(xué)發(fā)展前沿。大家常說，當(dāng)今教科書上的生命科學(xué)知識(shí)體系主要源于歐美科學(xué)家的貢獻(xiàn)，期盼中國學(xué)者能夠在開創(chuàng)新的研究方向上更多地發(fā)揮引領(lǐng)作用。筆者曾經(jīng)與澳大利亞前政府首席科學(xué)顧問 Alan Finkel 談及漸進(jìn)式科研和顛覆性科研；得到的共識(shí)是，量變到質(zhì)變是真實(shí)地存在。例如，正是由于在 SARS 病毒溯源方向長期的“冷板凳”研究，中國病毒學(xué)家在新冠肺炎疫情發(fā)生初期就能及時(shí)擔(dān)當(dāng)。在挑戰(zhàn)重大科學(xué)命題和應(yīng)用目標(biāo)的同時(shí)，堅(jiān)持廣泛支持探索性研究，也同樣重要。“從 0 到 1”的創(chuàng)新常常刷新我們的三觀，這本身就說明顛覆性創(chuàng)新源自創(chuàng)新沃土、科學(xué)海洋，難以“預(yù)測”和“設(shè)計(jì)”。

（3）加快解決生物技術(shù)轉(zhuǎn)化的難題。生物技術(shù)對人類健康和糧食安全作出了巨大貢獻(xiàn)。中國農(nóng)業(yè)科技進(jìn)步貢獻(xiàn)率已經(jīng)超過 60%⑥《“十三五”中國農(nóng)業(yè)農(nóng)村科技發(fā)展報(bào)告》發(fā)布. (2022-11-19). http://www.gov.cn/xinwen/2021-11/22/content_5652387.htm.，但與發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體的現(xiàn)代化農(nóng)業(yè)相比還有不少差距。醫(yī)藥技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)工程的差距更明顯，此不贅述。這里有 3 個(gè)原因：① 競爭性的技術(shù)源于原始性創(chuàng)新，原始性創(chuàng)新需要大量非急功近利的研究積累——積累，是繞不過去的坎。② 以論文為唯一導(dǎo)向的評價(jià)活動(dòng)還普遍存在，不少研究活動(dòng)是為了論文而做論文。然而，單位的論文指標(biāo)上去了，轉(zhuǎn)化研究人員卻常常被邊緣化，這也導(dǎo)致科研成果供給不足。 ③ 產(chǎn)學(xué)研機(jī)制在許多地區(qū)并沒有實(shí)質(zhì)性建立，從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)之間的鴻溝難以逾越?？萍奸_發(fā)園區(qū)有不少成功的經(jīng)驗(yàn)值得推廣。例如，深圳市光明區(qū)政府與中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院共同創(chuàng)造的“樓上樓下創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)綜合體”是一個(gè)很好的模式，“將研究板塊與初創(chuàng)企業(yè)的空間距離壓縮為零”⑦光明科學(xué)城：樓上創(chuàng)新樓下創(chuàng)業(yè)“沿途下蛋”融合發(fā)展. (2021-08-19)[2022-05-06]. https://baijiahao.baidu.com/s?id=17084789161270 79948&wfr=spider&for=pc.。

（4）營造先進(jìn)的科研文化和氛圍。筆者曾與英國學(xué)者共同主持國家自然科學(xué)基金-牛頓基金支持的“促進(jìn)新生物科技的公眾理解”研討班⑧“中英促進(jìn)新生物科技的公眾理解雙邊研討會(huì)”成功舉辦. (2020-05-29). http://school.freekaoyan.com/bj/ibp/2020/05-29/15907559101192792.shtml.，分析和討論新興科研議題的公眾參與與溝通模式、生命科學(xué)研究科研范式、科研管理、互信互助、知識(shí)共享、科學(xué)倫理與法律等。參與者的熱情和智慧、前瞻性理念、樂于分享與相互啟發(fā)的精神，讓筆者想起許多校訓(xùn)、院訓(xùn)及其對莘莘學(xué)子的精神陶冶，先進(jìn)的科研文化和環(huán)境氛圍孕育先進(jìn)的科學(xué)思想。反觀，爭“帽子”和“打招呼”風(fēng)氣一直以來深深困擾一線研究人員，侵蝕著科學(xué)精神，需要根治。

（5）堅(jiān)持開放性研究和國際合作。生命科學(xué)是人類命運(yùn)共同體的聯(lián)系紐帶，具有長期的國際合作傳統(tǒng)。但近些年，世界政治經(jīng)濟(jì)格局發(fā)生深刻變化，國際合作的傳統(tǒng)被踐踏。對 InCtie/Web of Science 數(shù)據(jù)庫分析可見，中美學(xué)者合作發(fā)表的科學(xué)論文數(shù)量持續(xù)增長數(shù)十年并相互成為最大的合作伙伴，2019 年雙方合作論文達(dá) 66 600 多篇，為歷史最高。然而，2020 年首度下降，減少 1.5%，2021 年繼續(xù)下降 5.9%（生命科學(xué)合作論文減少 9%），2022 年可能出現(xiàn)斷崖式下降。此形勢下，中國生命科學(xué)可充分利用世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）等聯(lián)合國和政府間組織機(jī)制、生命科學(xué)各類學(xué)術(shù)社團(tuán)的平臺(tái)和網(wǎng)絡(luò)多媒體等形式，堅(jiān)持開展合作研究，世界終將回歸理性。

6 結(jié)語

中國生命科學(xué)整體上已經(jīng)轉(zhuǎn)向高質(zhì)量發(fā)展階段。在繼續(xù)擴(kuò)大優(yōu)勢的同時(shí)，解決好存在的問題，用新的輝煌，建設(shè)健康中國、平安中國，打造科技強(qiáng)國，貢獻(xiàn)人類。

致謝感謝科睿唯安公司提供的 Web of Science 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和InCite分析平臺(tái)的支持。