結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)作為消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著人們的健康。TP53、KRAS等基因突變、慢性消化道炎癥、家族腺瘤性息肉病等是該病主要的發(fā)病因素

。盡管CRC研究、篩查和治療取得了許多進(jìn)展，但CRC患者的整體存活率仍然很低，腫瘤復(fù)發(fā)率目前仍然不變

。雖然手術(shù)是主要的治療方法，化療和靶向治療也用于CRC的更高級(jí)階段，但許多患者存在耐藥性，因此，對(duì)于耐藥性CRC的治療越來(lái)越具有研究?jī)r(jià)值

。Beclin1和p62作為自噬相關(guān)蛋白，對(duì)腫瘤的發(fā)生和治療具有重要意義。因此，本文旨在對(duì)自噬相關(guān)蛋白Beclin1、p62在CRC中表達(dá)機(jī)制、特點(diǎn)及臨床意義作一概述。

基地的生雞養(yǎng)殖采用著良性可持續(xù)發(fā)展模式，由機(jī)器人巡視養(yǎng)殖，每臺(tái)機(jī)器監(jiān)控8.4萬(wàn)只雞，一旦雞出現(xiàn)健康問(wèn)題，機(jī)器會(huì)第一時(shí)間監(jiān)測(cè)到相關(guān)情況并通報(bào)飼養(yǎng)工程師。此外，基地產(chǎn)出的雞蛋均經(jīng)過(guò)自動(dòng)集蛋、臟蛋監(jiān)測(cè)、紫外線殺菌等監(jiān)測(cè)流程層層把關(guān)，保障健康雞蛋的產(chǎn)出。機(jī)器人在巡視過(guò)程中，還會(huì)尋找出死雞、病雞，由人工直接將其投放于鱷魚(yú)養(yǎng)殖場(chǎng)。鱷魚(yú)有著強(qiáng)大免疫系統(tǒng)，這些雞不會(huì)讓它們吃出問(wèn)題，反而是它們的一頓美餐。目前，鱷魚(yú)養(yǎng)殖場(chǎng)也成為正大集團(tuán)發(fā)展鱷魚(yú)產(chǎn)業(yè)的重要實(shí)踐基地。

1 自噬概述

自噬是指細(xì)胞在相關(guān)基因(autophapy related genes, ATG)調(diào)控下利用溶酶體對(duì)自身異常結(jié)構(gòu)(如衰老的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及異常的蛋白質(zhì))進(jìn)行消化降解，為細(xì)胞代謝循環(huán)、細(xì)胞器的更新提供原料和能量

，同時(shí)調(diào)節(jié)病原體清除、淋巴細(xì)胞發(fā)育、抗原提呈、免疫球蛋白生產(chǎn)等過(guò)程，是細(xì)胞適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境、維持穩(wěn)態(tài)、抗感染的基本調(diào)節(jié)方式，對(duì)正常細(xì)胞生存和平衡具有重要作用

。自噬受損會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激、基因組不穩(wěn)定、慢性組織損傷、炎癥和腫瘤生成，并參與異常細(xì)菌的清除和免疫啟動(dòng)

。

自噬在腫瘤發(fā)生中起著雙重作用。在初始階段，它通過(guò)清除受損的細(xì)胞器及DNA促進(jìn)正常細(xì)胞存活并抑制癌變，在癌癥晚期，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝提供充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞存活，促進(jìn)癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并增加其耐藥性

。

（3）盲目維修。維護(hù)方案設(shè)計(jì)制定的不合理性，或不根據(jù)既定方案，只依靠經(jīng)驗(yàn)對(duì)電器設(shè)備進(jìn)行維修，往往會(huì)造成不良后果。

自噬相關(guān)蛋白Beclin1是自噬現(xiàn)象與腫瘤細(xì)胞發(fā)生、凋亡連接的重要因子

。Beclin1具有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：(1)BH-3結(jié)構(gòu)域:與抗凋亡因子(例如Bcl-2)相互作用；(2)CCD結(jié)構(gòu)域:與UVRAG和PIK3激酶Ⅲ類相互作用；(3)ECD結(jié)構(gòu)域:與Ⅲ類PIK3結(jié)合。在此過(guò)程中，它與多種輔助因子(如UVRAG、Rubicon、IP3R、Survivin等)相互作用，促進(jìn)Beclin1/Vps34/Vps15復(fù)合物的形成，從而觸發(fā)自噬蛋白

，具體表現(xiàn)為Beclin1/PIK3復(fù)合物啟動(dòng)自噬的發(fā)生，同時(shí)受UVRAG、Bcl-2和Rubicon的調(diào)節(jié)，使Beclin1的表達(dá)減少和Bcl-2的表達(dá)增加，從而促進(jìn)CRC發(fā)生

。同時(shí)，Beclin1也通過(guò)與其他自噬介質(zhì)(包括ATG、mTOR、p53和ROS)相互作用，調(diào)節(jié)癌癥的自噬活動(dòng)

。此外，Akt通過(guò)磷酸化Beclin1抑制自噬并促進(jìn)腫瘤發(fā)生

。再者，活化的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)與Beclin1相互作用，使Beclin1的多個(gè)酪氨酸殘基Y299、Y233和Y352磷酸化，促進(jìn)Beclin1同型二聚體的形成并與Rubicon結(jié)合，與Rubicon的相互作用抑制Beclin1相關(guān)的Vps34激酶活性，并最終抑制自噬，促進(jìn)CRC的發(fā)生

。最后，Beclin1間接參與CRC中細(xì)胞發(fā)育、內(nèi)吞、適應(yīng)壓力、衰老、死亡等過(guò)程

。

2 自噬相關(guān)蛋白Beclin1和p62在CRC中的表達(dá)機(jī)制及特點(diǎn)

此外，自噬在復(fù)雜的癌癥微環(huán)境中具有重要作用?；|(zhì)細(xì)胞中的自噬通過(guò)產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并將其提供給癌細(xì)胞來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。免疫細(xì)胞中的自噬似乎促進(jìn)腫瘤定位的免疫反應(yīng)，此外還調(diào)節(jié)著抗原向免疫細(xì)胞的呈遞，其可以幫助驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生或支持抗癌免疫應(yīng)答

。綜上，自噬通過(guò)影響癌細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞，正越來(lái)越多地成為癌癥治療的研究靶點(diǎn)。

有研究

發(fā)現(xiàn)，下調(diào)p62表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的能力，提高對(duì)奧沙利鉑的敏感性，同時(shí)抑制p62后，癌細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平升高，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，破壞癌細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境，從而達(dá)到治療的目的。但也有研究

表明，當(dāng)p62的表達(dá)增加時(shí)，以?shī)W沙利汀和5-FU為基礎(chǔ)的鉑類化療藥物對(duì)CRC的抗腫瘤作用得到改善。Pan等

研究證明，靈芝多糖有抗癌作用，會(huì)導(dǎo)致p62表達(dá)顯著增加，加入自噬抑制劑氯喹(Chloroquin，CQ)，可進(jìn)一步提高LC3-Ⅱ和p62水平，進(jìn)而增強(qiáng)靈芝多糖的抗癌效果。

化學(xué)療法是CRC廣泛使用的治療方式，包括術(shù)后化療和新輔助化療。然而在治療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞也會(huì)出現(xiàn)適應(yīng)性反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性

。在CRC中，高水平的自噬活動(dòng)被認(rèn)為是耐藥的外在機(jī)制，表現(xiàn)為對(duì)化學(xué)療法的抵抗能力及腫瘤復(fù)發(fā)率的提高

。自噬已被證明可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡和上調(diào)CDX1來(lái)增強(qiáng)對(duì)紫杉醇的耐藥性

。Tan等

、Park等

研究發(fā)現(xiàn)，miR-409-3p的過(guò)表達(dá)抑制了Beclin1的表達(dá)和自噬活性，從而增強(qiáng)了對(duì)奧沙利鉑的敏感性和抗奧沙利鉑耐藥的CRC細(xì)胞的化學(xué)敏感性。但其他學(xué)者有著不同的研究結(jié)果。Lin等

發(fā)現(xiàn)，氟苯二甲酸酯降低了P-mTOR、p62、Bcl-2的表達(dá)，導(dǎo)致受抑制的Beclin1和LC3-Ⅰ/Ⅱ的表達(dá)增加，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的過(guò)早凋亡并抑制正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，增加CRC的治療效果。Guo等

發(fā)現(xiàn)，在CRC細(xì)胞的腹腔介導(dǎo)治療中，Beclin1過(guò)度表達(dá)在CRC中充當(dāng)腫瘤抑制劑，同時(shí)降低化療中腫瘤的耐藥性。

PDT是旨在預(yù)防CRC手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)的輔助療法，同時(shí)是耐藥性CRC的有效替代療法

。PDT利用光敏劑，使光和氧氣相互作用產(chǎn)生活性氧，后者通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、抑制血管形成、增加機(jī)體免疫反應(yīng)等作用阻斷癌細(xì)胞的激活途徑

。研究

證實(shí)，PPIX-PDT誘導(dǎo)雙膜自噬體，上調(diào)Beclin-1并下調(diào)p62的表達(dá)，改善了對(duì)CRC的治療效果,表明抑制自噬對(duì)于PDT的抗腫瘤作用是有效的

。也有證據(jù)

表明，在自噬中起重要作用的p62的過(guò)表達(dá)增加了PDT的作用，這與上述研究結(jié)果相矛盾。

細(xì)胞內(nèi)p62的累積會(huì)使基因組不穩(wěn)定，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，在CRC中觀察到p62的累積。相關(guān)研究

表明，p62的表達(dá)水平與性別、年齡、種族、腫瘤部位、腫瘤大小、組織學(xué)類型、分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度等臨床指標(biāo)無(wú)關(guān)，但與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。一項(xiàng)研究

發(fā)現(xiàn)，在CRC患者中，p62作為疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其表達(dá)水平升高與CRC病情進(jìn)展之間密切相關(guān)。p62高表達(dá)是CRC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，p62水平的檢測(cè)可能是疾病進(jìn)展和預(yù)后評(píng)估的潛在指標(biāo)

。

3 自噬相關(guān)蛋白Beclin1和p62對(duì)CRC臨床治療的意義

Beclin1作為自噬的啟動(dòng)因子，其缺失和突變促進(jìn)CRC中腫瘤細(xì)胞的增殖。張晨紅等

研究發(fā)現(xiàn)，Beclin1被認(rèn)為是抑癌基因，在CRC中呈低表達(dá)，其在CRC中的表達(dá)與性別、年齡、組織學(xué)分型、分化程度無(wú)關(guān)，而與其腸壁浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，因此，認(rèn)為Beclin1可作為CRC獨(dú)立的保護(hù)因素。但也有一些研究有著不同的結(jié)果，李海平等

發(fā)現(xiàn)，Beclin1蛋白在CRC中表達(dá)顯著高于癌旁正常組織；對(duì)于CRC的TNM分期，Ⅰ期和Ⅱ期者Beclin1水平高于Ⅲ期；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者Beclin1水平明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。此外，也有研究

表明，Beclin1表達(dá)水平與CRC的組織學(xué)類型、浸潤(rùn)深度、轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，推測(cè)僅在CRC初始階段起作用，對(duì)其進(jìn)展無(wú)影響。

科雷一直希望能夠?qū)⒅袊?guó)制造推向國(guó)際舞臺(tái)，不單單是產(chǎn)品本身，還有更高層次的技術(shù)和理念輸入，付諸積極行動(dòng)的科雷也因而成為走出國(guó)門(mén)的典范。

作為自噬適配器，p62具有廣泛的功能，在細(xì)胞自噬過(guò)程中充當(dāng)?shù)孜?，并通過(guò)自噬途徑降解。相關(guān)研究

表明，自噬發(fā)生時(shí)，p62通過(guò)泛素相關(guān)結(jié)構(gòu)域(ubiquitin associated domain, UBA)識(shí)別泛素化的細(xì)胞，并通過(guò)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)相互作用區(qū)域?qū)⑺麄兡技阶允审w膜上，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)p62水平降低，自噬減弱時(shí)，細(xì)胞內(nèi)大量累積p62，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定或DNA產(chǎn)生缺陷，增加CRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

。p62還可以激活NFr-2和NF-κB這兩個(gè)活性氧清除系統(tǒng)，并聯(lián)合其他促癌因素，激活癌細(xì)胞

。再者，p62中UBA結(jié)構(gòu)域與多泛素化的caspase-8相互作用，后者募集寡聚斑點(diǎn)從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡

。同時(shí)，p62參與腫瘤微環(huán)境，影響癌癥的進(jìn)展，與p62表達(dá)顯著升高的癌細(xì)胞相比，各種腫瘤的基質(zhì)中p62表達(dá)水平降低，導(dǎo)致上皮癌細(xì)胞的腫瘤發(fā)生增加

。

自噬在免疫治療中具有重要作用。自噬缺陷會(huì)嚴(yán)重影響T細(xì)胞增殖以及與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞分化，并破壞終末分化期淋巴細(xì)胞的功能

。一項(xiàng)關(guān)于癌細(xì)胞中EGFR和自噬的研究

表明，自噬增強(qiáng)的機(jī)制涉及抗EGFR試劑刺激的HIF1和Beclin2的下調(diào)，進(jìn)而使Beclin1從Beclin2的抑制中釋放出來(lái)，表明自噬是西妥昔單抗治療的一種保護(hù)性細(xì)胞反應(yīng)。此外，自噬可能會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)封鎖療法以及腸道菌群的功效

。有研究發(fā)現(xiàn)，與CRC發(fā)生有關(guān)的核梭狀芽胞桿菌會(huì)削弱抗腫瘤免疫力，并積極侵襲結(jié)腸上皮細(xì)胞，腫瘤組織中Beclin1的水平與CRC組織中的核梭狀芽胞桿菌數(shù)量成反比，增加的Beclin1水平在消除侵入性微生物中可能發(fā)揮作用，增強(qiáng)對(duì)CRC治療效果

。

4 結(jié)論和展望

自噬現(xiàn)象頻繁地上調(diào)和下調(diào)對(duì)CRC發(fā)生、發(fā)展具有雙重作用。一方面，自噬通過(guò)清除受損的細(xì)胞器和DNA，抑制了染色體的不穩(wěn)定性，減少了局部炎癥和腫瘤的發(fā)生；另一方面，增強(qiáng)的自噬為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝提供充足的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞抵抗應(yīng)激并增強(qiáng)耐藥性。自噬相關(guān)蛋白Beclin1和p62在CRC發(fā)生、發(fā)展及治療中體現(xiàn)了不同甚至相反的作用。一方面，下調(diào)Beclin1水平、上調(diào)p62水平促進(jìn)CRC的發(fā)生、發(fā)展，Beclin1過(guò)表達(dá)或抑制p62表達(dá)可促進(jìn)CRC對(duì)化療、PDT及免疫治療的敏感性，降低耐藥性，增強(qiáng)治療效果。另一方面，CRC組織與正常組織相比，Beclin1表達(dá)上調(diào)，治療上，自噬抑制劑通過(guò)下調(diào)Beclin1水平，同時(shí)上調(diào)p62水平可增加CRC中癌細(xì)胞的凋亡，降低耐藥性，提高藥物治療效果。

短視頻之所以可以迅速的發(fā)展，能夠受到越來(lái)越多人的喜愛(ài)，是因?yàn)樗シ诺臅r(shí)長(zhǎng)較短，是以移動(dòng)端為基礎(chǔ)的短視頻內(nèi)容傳播。中國(guó)從2012年快手出現(xiàn)后成功進(jìn)入到短視頻社區(qū)時(shí)代，在快手后又出現(xiàn)了美拍、秒拍、抖音等短視頻APP，目前，最受大眾喜愛(ài)的就是抖音短視頻APP了。這篇文章主要是對(duì)我國(guó)短視頻APP的現(xiàn)狀進(jìn)行研究，在研究過(guò)程中提出相應(yīng)的應(yīng)對(duì)策略，同時(shí)也對(duì)短視頻APP的發(fā)展現(xiàn)狀作出大膽的預(yù)測(cè)。

目前對(duì)于自噬現(xiàn)象在CRC中發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，仍需要進(jìn)一步研究。同樣，我們不知道自噬現(xiàn)象是否在CRC發(fā)病及治療機(jī)價(jià)值上持續(xù)發(fā)揮作用，是否有明確的指標(biāo)可以測(cè)定自噬相關(guān)蛋白Beclin1和p62水平在CRC發(fā)生、發(fā)展中的作用限度，另外，對(duì)于自噬相關(guān)蛋白Beclin1、p62對(duì)于CRC的治療效果是否可以通過(guò)基因水平調(diào)控，這些問(wèn)題都需要大量的實(shí)驗(yàn)及在今后的工作研究中進(jìn)一步探討。

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