俞曉嵐，陳歡林

福州市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，福建福州 350007

帕金森病目前已成為中老年人群的常見疾病，其癥狀主要為肌強(qiáng)直、靜止時(shí)顫抖、運(yùn)動(dòng)遲緩等，明顯影響日常生活[1]。此外經(jīng)常還伴有便秘、失眠、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的癥狀。失眠癥在帕金森病中發(fā)生率較高，約為40%~50%，即約半數(shù)的帕金森患者合并失眠[2-4]。失眠可導(dǎo)致患者的作息紊亂，機(jī)體未得到充足的休息，不僅加速病情進(jìn)展，影響生活質(zhì)量，甚至可能升高其他疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，造成嚴(yán)重不良后果[5]。當(dāng)前在治療帕金森伴失眠癥中采用與一般失眠癥患者相近的治療方案，如苯二氮艸卓類藥物等，但療效難以令人滿意，且有較高的不良反應(yīng)[6-8]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是近年來(lái)治療神經(jīng)功能障礙相關(guān)疾病的重要方式，該技術(shù)利用電磁效應(yīng)對(duì)神經(jīng)電活動(dòng)、腦代謝產(chǎn)生刺激作用，能促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)，對(duì)治療帕金森和改善睡眠質(zhì)量均有顯著效果[9-10]。該次研究方便選取該院2019年2月—2021年2月帕金森病失眠患者82例作為研究對(duì)象，通過(guò)臨床指標(biāo)的對(duì)比分析重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取就診該院的帕金森病失眠患者82例，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SAS進(jìn)行隨機(jī)分組，各41例。對(duì)照組男31例，女10例；年齡53~78歲，平均（62.83±5.72）歲；帕金森病程1~6年，平均（3.20±1.43）年；失眠病程3個(gè)月~2年，平均（0.95±0.42）年。觀察組男29例，女12例；年齡53~77歲，平均（62.62±5.65）歲；帕金森病程1~6年，平均（3.08±1.41）年；失眠病程3個(gè)月~2年，平均（0.96±0.43）年。兩組患者性別、年齡、病程對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）≥7,存在入睡困難、易醒多夢(mèng)、睡眠時(shí)間短、白天嗜睡等睡眠障礙的表現(xiàn)符合失眠診斷[12]；③能夠獨(dú)立完成調(diào)查問(wèn)卷；④患者或家屬簽署研究知情書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重震顫影響運(yùn)動(dòng)閾值測(cè)定；②繼發(fā)性帕金森綜合征；③既往有顱腦手術(shù)史或其他原因?qū)е碌牟环辖?jīng)顱磁刺激治療指征；④重大精神疾病；⑤合并阿爾茲海默??；⑥合并癲癇疾??；⑦合并免疫系統(tǒng)重大疾?。虎嘈母文I等主要器官組織存在嚴(yán)重功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以患者一般性治療，包括日?？祻?fù)鍛煉、睡眠衛(wèi)生宣教等，在此基礎(chǔ)上依據(jù)患者病情使用左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑等抗帕金森藥物治療，并根據(jù)患者病情適當(dāng)調(diào)整劑量。如患者23:30尚不能入睡，可以口服艾司唑侖片 （國(guó)藥準(zhǔn)字H37023047）1 mg，持續(xù)給藥4周。

1.2.2 觀察組 在一般性治療及抗帕金森藥物治療基礎(chǔ)上加用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。治療區(qū)域?yàn)橛覀?cè)前額葉背外側(cè)區(qū)域，刺激頻率控制為1 Hz，刺激強(qiáng)度80%~100%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激個(gè)數(shù)8~10個(gè)，間歇時(shí)間3 s，重復(fù)次數(shù)80~100次，治療20 min／次，1次／d，治療5次/周，持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

①采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）的減分率來(lái)評(píng)定治療效果，減分率≥50%為顯效，減分率≥25%為有效，減分率<25%為無(wú)效。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

②采用統(tǒng)一帕金森評(píng)分量表（UPDRS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)功能、精神行為情緒3部分，其中運(yùn)動(dòng)功能包含14個(gè)條目，日常生活活動(dòng)包括13個(gè)條目，精神行為情緒包括4個(gè)條目，評(píng)分采用5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以0分、1分、2分、3分、4分進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越低提示帕金森癥狀改善越理想。

③通過(guò)睡眠日記比較兩組患者的睡眠質(zhì)量差異，包括入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)。同時(shí)采用Epworth嗜睡量表（epworth sleepinessscale，ESS）對(duì)患者日間嗜睡情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表總分24分，得分越高提示日間嗜睡情況越嚴(yán)重。

④比較兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)功能變化，對(duì)比指標(biāo)為氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）。清晨抽取空腹患者靜脈血5 mL，離心8 min分離血清后以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)GABA，以熒光測(cè)定法檢測(cè)5-HT。

⑤比較兩組患者負(fù)性情緒水平的變化，采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及漢密爾頓焦慮量表（HAMA）進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中HAMD有17個(gè)條目，HAMA有14個(gè)條目，評(píng)分采用5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以0分、1分、2分、3分、4分進(jìn)行評(píng)價(jià)，得分越高提示焦慮或抑郁情緒越嚴(yán)重。

⑥統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對(duì)比

觀察組治療總有效率80.49%（33/41），對(duì)照組治療總有效率為46.34%（19/41），觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對(duì)比[n(%)]Table 1 Comparison of therapeutic effects between the two groups[n(%)]

2.2 兩組患者UPDRS評(píng)分對(duì)比

治療前兩組患者UPDRS中運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)、精神行為情緒對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組UPDRS中各部分評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者UPDRS評(píng)分對(duì)比[(±s),分]Table 2 Comparison of UPDRS scores between the two groups of patients[(±s),points]

表2 兩組患者UPDRS評(píng)分對(duì)比[(±s),分]Table 2 Comparison of UPDRS scores between the two groups of patients[(±s),points]

?

2.3 兩組患者睡眠質(zhì)量變化對(duì)比

治療前兩組患者入睡時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)、睡眠時(shí)間、Epworth嗜睡量表對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組入睡時(shí)間短于對(duì)照組，覺(jué)醒次數(shù)少于對(duì)照組，睡眠時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，Epworth嗜睡量表評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者睡眠質(zhì)量變化對(duì)比(±s)Table 3 Comparison of sleep quality changes between the two groups(±s)

表3 兩組患者睡眠質(zhì)量變化對(duì)比(±s)Table 3 Comparison of sleep quality changes between the two groups(±s)

?

2.4 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)功能指標(biāo)水平對(duì)比

治療前兩組患者GABA、5-HT對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組GABA、5-HT高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)功能指標(biāo)水平對(duì)比[(±s),μg/L]Table 4 Comparison of the levels of neurotransmitter function indexes between the two groups[(±s),μg/L]

表4 兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)功能指標(biāo)水平對(duì)比[(±s),μg/L]Table 4 Comparison of the levels of neurotransmitter function indexes between the two groups[(±s),μg/L]

?

2.5 兩組患者負(fù)性情緒評(píng)分變化對(duì)比

治療前兩組患者HAMA、HAMD量表對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組HAMA、HAMD評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者負(fù)性情緒評(píng)分變化對(duì)比[(±s),分]Table 5 Comparison of changes in negative emotion scores between the two groups[(±s),points]

表5 兩組患者負(fù)性情緒評(píng)分變化對(duì)比[(±s),分]Table 5 Comparison of changes in negative emotion scores between the two groups[(±s),points]

?

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組患者治療中不良反應(yīng)均較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[n(%)]Table 6 Comparison of the occurrence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

帕金森病屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變疾病，位于腦干的黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失為其主要病理特征?；颊咴诎l(fā)病后表現(xiàn)為步態(tài)異常、肌強(qiáng)直、靜止性顫抖等運(yùn)動(dòng)癥狀，目前越來(lái)越多的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括失眠、認(rèn)知功能障礙、情緒和自主神經(jīng)功能障礙，非運(yùn)動(dòng)癥狀已被認(rèn)為是帕金森生活質(zhì)量受損的主要原因。該次研究的對(duì)象是帕金森伴失眠癥患者，該類患者在臨床中極為常見，因而探討如何治療該類患者具有極高的社會(huì)價(jià)值。帕金森病伴失眠的一個(gè)可能發(fā)病機(jī)制為下丘腦皮質(zhì)通路退化和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的改變，其病因是多因素的，包括調(diào)節(jié)睡眠的區(qū)域退化、藥物引起的睡眠障礙和帕金森患者夜間癥狀影響睡眠等[13]。藥物治療和失眠的認(rèn)知行為療法是管理慢性失眠和睡眠質(zhì)量惡化的最常見干預(yù)措施，既往在治療帕金森合并失眠癥患者中，針對(duì)失眠癥的治療，以苯二氮艸卓類及其他催眠藥物治療為主[14]。該類藥物對(duì)改善患者睡眠障礙有一定作用，尤其是在促進(jìn)患者入睡中效果較好，但是該治療方案存在較大的局限性，比如對(duì)提升睡眠過(guò)程中質(zhì)量幫助不大，患者在入睡中質(zhì)量不高，次日容易出現(xiàn)疲憊感。加之此類藥物可能伴隨多種不良反應(yīng)，包括耐受性、依賴性和成癮性，可能會(huì)引起頭痛、胃腸道反應(yīng)、記憶減退等。因此，需要研究其他安全有效非藥物的治療方案。

該研究采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，此方案是利用刺激線圈產(chǎn)生的變電磁場(chǎng)，在顱內(nèi)產(chǎn)生反向感的微電流直接或間接刺激皮層及皮層下結(jié)構(gòu)，雙向調(diào)節(jié)大腦興奮及抑制功能達(dá)到治療目的，在抑郁癥、慢性疼痛或運(yùn)動(dòng)障礙等疾病的治療中有廣泛的應(yīng)用[15]。該研究選擇患者背外側(cè)前額葉皮層為刺激刺區(qū)，觀察低頻(1 Hz)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，對(duì)帕金森伴失眠患者睡眠的影響。研究顯示觀察組治療后入睡時(shí)間（22.06±10.53）min縮短，睡眠時(shí)間（6.15±1.54）h延長(zhǎng)，覺(jué)醒次數(shù)（1.22±0.45）次/每晚減少，均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），治療后失眠患者睡眠質(zhì)量、睡眠效率明顯改善，治療總有效率可達(dá)80.48%。在相關(guān)學(xué)者的研究中其結(jié)果顯示采用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療后，患者的帕金森UPDRS評(píng)分有明顯地改善，其中運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)、精神行為情緒治療前分別為（23.14±4.57）分、（14.24±8.14）分、（2.57±0.37）分，而治療后均顯著下降[16]。與該次研究中的運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)、精神行為情緒變化對(duì)比表現(xiàn)一致。該研究中觀察組治療后運(yùn)動(dòng)功能、日常生活活動(dòng)、精神行為情緒評(píng)分分別為（20.73±5.79）分、（10.39±3.12）分、（2.76±1.26）分，均低于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)對(duì)帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀的改善有一定作用。這表明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激也是治療帕金森疾病的一種方式，對(duì)帕金森疾病的運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)癥狀也有一定的改善作用。焦慮及抑郁也是帕金森患者常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，研究表明帕金森伴睡眠障礙患者較無(wú)睡眠障礙帕金森患者更容易出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀，焦慮、抑郁等精神癥狀對(duì)患者睡眠有巨大影響。由于顱磁刺激治療也常用于焦慮癥等精神疾病的治療中，所以觀察組患者在治療后HAMA、HAMD評(píng)分也得到了明顯下降，這說(shuō)明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療不僅可改善患者睡眠質(zhì)量、帕金森癥狀，甚至還能夠減少產(chǎn)生負(fù)性情緒。經(jīng)顱磁刺激治療帕金森失眠的機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為，失眠患者在清醒和睡眠狀態(tài)下表現(xiàn)出皮質(zhì)興奮性增加，大腦皮層處于過(guò)度興奮狀態(tài)，低頻rTMs(≤1 Hz)可使神經(jīng)元超極化進(jìn)而抑制過(guò)度興奮的大腦皮層，緩解失眠癥狀，此外還可能與該治療可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌有關(guān)。GABA與5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起睡眠的重要神經(jīng)遞質(zhì)，該研究亦發(fā)現(xiàn)治療后觀察組血清5-HT、GABA水平較對(duì)照組明顯增高，可能低頻rTMS能夠抑制大腦皮層興奮性，促進(jìn)5-HT和GABA的釋放有關(guān)，低頻rTMS通過(guò)調(diào)節(jié)與睡眠相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)而改善機(jī)體睡眠-覺(jué)醒周期。因此，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森伴失眠患者具有多種功效，有極高的臨床應(yīng)用價(jià)值。而在治療安全性上重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的安全性較高，該次研究中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.88%，屬于較低水平，與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組Epworth嗜睡量表評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），這提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激還對(duì)日間嗜睡有明顯的改善作用。

綜上所述，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森失眠癥患者中具有極高價(jià)值，不僅可改善睡眠質(zhì)量，還對(duì)患者改善帕金森癥狀，緩解負(fù)性情緒有一定效果，值得推廣應(yīng)用。