劉桃桃 劉曉黎 曹立

1 臨床資料

患者，男，29歲，因“記憶力減退10個(gè)月余”，于2018年6月28日就診于上海市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診。

2017年8月，患者被同事發(fā)現(xiàn)有記憶力下降，以近事記憶障礙為主，主要表現(xiàn)為日常工作需反復(fù)提醒。上述記憶力減退癥狀進(jìn)行性發(fā)展，至2018年2月時(shí)明顯加重，表現(xiàn)為經(jīng)常反復(fù)詢問同一件事情，在熟悉的地方迷路。2018年5月，患者至外院就診，當(dāng)時(shí)頭顱MRI顯示雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)、橋腦背側(cè)、雙側(cè)大腦腳、內(nèi)囊后肢、胼胝體多發(fā)異常信號(hào)，考慮腦白質(zhì)脫髓鞘病變。血皮質(zhì)醇略低，ACTH正常。腰椎穿刺：腦脊液蛋白1 g/L（正常值：0.15～0.45 g/L），細(xì)胞數(shù)、氯化物和糖均正常。抗自身免疫性腦炎的抗體檢測(cè)發(fā)現(xiàn)抗谷氨酸受體（NMDAR型）抗體陽性（1∶1）。外院診斷為“自身免疫性腦炎”，予甲強(qiáng)龍0.5 g/d及丙球20 g/d沖擊治療5 d后，患者出現(xiàn)肝功能損傷，認(rèn)知障礙無改善。2018年7月因記憶力減退癥狀加重入我院。病程中，患者飲食睡眠可，大小便無異常，體重?zé)o明顯變化。

既往史與家族史：出生史及既往史均無特殊，否認(rèn)各類毒物及有害物質(zhì)的接觸史，家族內(nèi)無類似病史。吸煙史4年，約20支/d，未戒煙，偶有少量飲酒。

體格檢查：神志清晰，言語流利，構(gòu)音清晰，對(duì)答切題，近記憶減退，時(shí)間定向減退，計(jì)算尚可。頭發(fā)稍稀疏，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱，懸雍垂居中，雙側(cè)軟腭上抬有力，咽反射存在，伸舌居中。四肢肌張力、肌力、感覺、深反射均正常，踝陣攣（-），共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。雙側(cè)病理征陰性，腦膜刺激征陰性。簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）21分；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）17分。

輔助檢查：復(fù)查腰椎穿刺：蛋白511.6 mg/L；有核細(xì)胞數(shù) 1.0×106/L（正常值：0～5×106/L）；氯化物 132 mmol/L（正常值：120～130 mmol/L）；葡萄糖 3.8 mmo/L（正常值：2.5～4.4mmo/L）。8AM：皮質(zhì)醇11.9μg/dL（正常值：6.7～22.6μg/dL）；ACTH 218.99 pg/mL（正常值：7.0～65.0 pg/mL）。4PM：皮質(zhì)醇4.87 μg/dL（正常值：2.9～17.3 μg/dL）；ACTH 146.86 pg/mL（正常值：3.5～32.5 pg/mL）。入院后復(fù)查頭顱MRI：雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)、橋腦背側(cè)、雙側(cè)大腦腳、內(nèi)囊后肢、胼胝體多發(fā)異常信號(hào)，病灶范圍較前有擴(kuò)大，部分強(qiáng)化（圖1）。腦電圖及腦地形圖正常。雙側(cè)腎上腺CT增強(qiáng)掃描：左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)肢略粗。腦組織立體定向活檢顯示，主要為大腦白質(zhì)，水腫變性明顯，可見較多泡沫樣組織，個(gè)別血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤。極長鏈脂肪酸（very long chain fatty acid,VLCFA）檢測(cè)，C26為5.71 nmol/mL（正常值：≤1.30 nmol/mL）；C24/C22為1.89（正常值：≤1.39）；C26/C22為0.13（正常值：≤0.023）。基因檢查：高通量測(cè)序并經(jīng)一代測(cè)序驗(yàn)證ABCD1基因c.1817C＞T（p.Ser606Leu）半合子變異，Mutation taster預(yù)測(cè)此變異為有害突變，與腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy）相關(guān)。患者有一個(gè)姐姐和一個(gè)哥哥，哥哥32歲無癥狀，因缺少母親和哥哥血樣標(biāo)本，只對(duì)其姐姐進(jìn)行家系共分離驗(yàn)證，未發(fā)現(xiàn)攜帶該變異（圖2）。

診斷腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良明確后，給與口服氫化可的松及飲食中控制極長鏈脂肪酸的攝入等對(duì)癥支持治療。患者出院后認(rèn)知功能持續(xù)惡化，至2019年1月出現(xiàn)視力、聽力下降，并伴有頭部不自主晃動(dòng)，6月出現(xiàn)意識(shí)不清，吞咽困難，大小便失禁，10月去世。

表1 MRI嚴(yán)重程度評(píng)分（LOES等[18]）

2 討論

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一種常見的過氧化物酶體病，發(fā)病率約為1：21000，無明顯種族差異性，主要累及腦白質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)和睪丸[1]。其致病基因ABCD1（ATP-Binding Cassette sub-family D，Member l）位于Xq28，由10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子組成，編碼腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白（adrenoleukodystrophy protein，ALDP），該蛋白位于過氧化物酶體膜上，參與超長鏈脂肪酸（VLCFA；≥C22）的跨膜運(yùn)輸，其功能障礙會(huì)導(dǎo)致氧化功能受損，引起飽和VLCFA在細(xì)胞內(nèi)積聚，特別是二十六烷酸（C26∶0）。

本病從兒童至成年均可發(fā)病，按照發(fā)病年齡及形式，可分為兒童腦型、腎上腺脊髓神經(jīng)病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）、成人腦型、單純addison病型、無癥狀女性攜帶者[2]。成年腦型ALD是一種急性炎癥性脫髓鞘疾病，約占2%～5%，發(fā)病年齡多大于21歲，相較于兒童及青少年腦型的快速進(jìn)展，其發(fā)病相對(duì)緩慢，早期很難發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的下降，隨著疾病的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)精神、認(rèn)知及行為改變[3]，平均在7.5年達(dá)到植物人狀態(tài)和死亡[4-5]。該患者早期癥狀隱匿，出現(xiàn)記憶力下降癥狀后，病情快速進(jìn)展，在僅僅2個(gè)月的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙及影像學(xué)進(jìn)展，在發(fā)病26個(gè)月時(shí)去世，其病情發(fā)展明顯快于典型的成人腦型ALD的病程?；颊逜BCD1基因的8號(hào)外顯子處發(fā)生了c.1817C＞T錯(cuò)義突變，在既往的報(bào)道中，該突變既可見于快速進(jìn)展的兒童腦型ALD，也可見于緩慢進(jìn)展的AMN，即使在攜帶該突變的同一家系中，其表型也不一致[6]，體現(xiàn)了該疾病的基因型-表型異質(zhì)性。

患者血漿VLCFA水平升高，但C26∶0/C22∶0和C24∶0/C22∶0比率與腦病和腎上腺功能不全之間無明確關(guān)系[7]，腎上腺皮質(zhì)功能不全的終生患病率約80%[8]。該例患者在外院檢查時(shí)皮質(zhì)醇略低，而ACTH正常，結(jié)合患者的腦脊液自身免疫性腦炎抗體陽性，故認(rèn)為患者不符合腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的診斷。僅僅2個(gè)月后復(fù)查ACTH升高。腎上腺功能喪失是漸進(jìn)的，最初多表現(xiàn)為ACTH升高。對(duì)ALD病情進(jìn)展認(rèn)識(shí)的不足是其誤診的原因。此外，患者腦脊液抗NMDAR IgG抗體（1∶1），其滴度很低，根據(jù)2017年提出《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》，該濃度為診斷自身免疫性腦炎的起始濃度，且患者除了認(rèn)知功能障礙外，并無癲癇、肌張力障礙等自身免疫性腦炎的常見其他表現(xiàn)，在經(jīng)過免疫治療后，患者認(rèn)知障礙無改善，基本可以排除自身免疫性腦炎的診斷。

ALD典型的磁共振表現(xiàn)為雙側(cè)腦室三角區(qū)周圍對(duì)稱性分布的長T1、T2信號(hào)影，累及胼胝體壓部，雙側(cè)病灶相連，部分呈蝴蝶翼樣[9]，病灶常起源于頂枕區(qū)，漸向前累及顳葉、基底節(jié)及額葉，向下擴(kuò)延累及腦干[10]。MRI T1對(duì)比增強(qiáng)與疾病進(jìn)展呈強(qiáng)相關(guān)[11]。該例患者早期出現(xiàn)認(rèn)知障礙時(shí)，磁共振表現(xiàn)為白質(zhì)大片脫髓鞘，2個(gè)月后復(fù)查頭顱MRI出現(xiàn)了病變范圍的擴(kuò)大，且部分病灶存在強(qiáng)化，這提示了疾病處于快速進(jìn)展和活動(dòng)期。神經(jīng)炎癥可能源于環(huán)境、遺傳或表觀遺傳因素，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子介質(zhì)[12]，使過氧化物酶體功能喪失，導(dǎo)致VLCFA的更多積累，VLCFA導(dǎo)致快速炎癥性腦疾病的確切機(jī)制仍不清楚。本例患者腦組織定向立體活檢腦白質(zhì)水腫變性和血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，表明患者顱內(nèi)脫髓鞘仍在進(jìn)展，這也是患者在外院首次檢查腦脊液時(shí)蛋白含量升高的原因。

腦型ALD是嚴(yán)重的高致死率疾病，未經(jīng)治療的患者5年存活率不到5%[13]，目前尚無有效的治療方案，在疾病早期進(jìn)行同種異體造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）能有效阻止腦型ALD的進(jìn)展，但這不會(huì)逆轉(zhuǎn)或修復(fù)已存在的顱內(nèi)病變[14]。在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)前，約80%患者腎上腺皮質(zhì)功能異常[15]，根據(jù)腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者腎上腺功能不全的臨床實(shí)踐指南[16]，當(dāng)基線ACTH＞300 pg/mL，且皮質(zhì)醇＜18 μg/dL時(shí)，需皮質(zhì)類固醇替代治療。口服洛倫佐油，即三油酸甘油酯和三酸甘油酯的4∶1混合物，并結(jié)合飲食中限制VLCFA的攝入時(shí)，可以使患者血漿VLCFA水平正常化[17]。目前關(guān)于洛倫佐油療效仍存在爭議，經(jīng)過尸檢發(fā)現(xiàn)，洛倫佐油對(duì)腦內(nèi)VLCFA濃度的影響遠(yuǎn)小于血清，故多數(shù)的觀點(diǎn)認(rèn)為，不應(yīng)把洛倫佐油作為治療和預(yù)防ALD病程進(jìn)展的常規(guī)治療。

3 點(diǎn)評(píng)

成年發(fā)病的腦型ALD是一種罕見的高致死性疾病，在疾病早期部分患者腎上腺皮質(zhì)功能正常，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不充分，易造成疾病誤診。本例患者提示我們，對(duì)有進(jìn)行性認(rèn)知障礙，并伴有顱內(nèi)對(duì)稱性脫髓鞘病變的男性患者，雖腎上腺功能正常，仍應(yīng)警惕此病的可能性。當(dāng)檢測(cè)到VLCFA濃度升高時(shí)，應(yīng)進(jìn)行確診性ABCD1基因檢測(cè)。此病目前尚無確切的治療方法，在疾病早期進(jìn)行HSCT是目前可能挽救患者生命的唯一方法，這就要求我們臨床醫(yī)生，提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，早期診斷，早期干預(yù)。