吳鳳娟 段若楠 宋承遠(yuǎn)

腺苷酸環(huán)化酶5（adenylate cyclase 5，ADCY5）基因相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙是一種罕見的兒童期起病的常染色體顯性遺傳運(yùn)動(dòng)障礙[1]。該突變被認(rèn)為是早發(fā)多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙的重要原因，如家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥和良性遺傳性舞蹈病[2]。臨床常見表現(xiàn)為口周、面部肌肉顫動(dòng)，軸向肌張力低下，肌陣攣，舞蹈癥，構(gòu)音障礙，共濟(jì)失調(diào)，眼球運(yùn)動(dòng)障礙等?；颊咴诎l(fā)病初期表現(xiàn)為陣發(fā)性癥狀，30歲左右運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)作趨于穩(wěn)定，也有些個(gè)體老年階段發(fā)作會(huì)減輕。夜間及焦慮往往會(huì)加重發(fā)作，酒精、咖啡則可以緩解發(fā)作[3]?，F(xiàn)報(bào)告1例臨床表現(xiàn)典型的ADCY5基因突變所致家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥，分析其臨床特點(diǎn)，以增加臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，女，27歲，因“口角抽動(dòng)、上肢多動(dòng)27年”于2021年5月入院。27年前，患者出生后父母發(fā)現(xiàn)其有口角抽動(dòng)，上肢不自主活動(dòng)，頸部扭轉(zhuǎn)等表現(xiàn)。肢體活動(dòng)發(fā)育落后于同齡人，18個(gè)月可站立，24個(gè)月可行走，行走時(shí)呈拖踏、短促步態(tài)，易摔倒。8歲時(shí)，患者出現(xiàn)發(fā)音不清晰，持續(xù)面部表情扭曲多變，頭部往右上側(cè)扭動(dòng)，呈頦、面?zhèn)妊鰻顟B(tài)，行走時(shí)左腳跛行，極易摔倒，書寫時(shí)右拇指遠(yuǎn)端屈曲過多，書寫中筆尖頻繁定位，書寫速度較慢。運(yùn)動(dòng)或精神緊張時(shí)加重發(fā)作，咖啡可減緩發(fā)作。14年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行立體定向右側(cè)蒼白球毀損術(shù)，術(shù)后左側(cè)肢體不自主活動(dòng)減少、左腳跛行改善，余癥狀未見明顯改善。曾服巴氯芬、苯海索、左旋多巴、卡馬西平，治療效果差。6個(gè)月前，患者上述癥狀在夜間入睡及將醒時(shí)頻繁發(fā)作，每晚入睡前可發(fā)作7～8次，且較日間明顯，伴有頸部肌肉緊張、疼痛，嚴(yán)重影響睡眠。

既往史：立體定向右側(cè)蒼白球毀損術(shù)后14年，孕齡7個(gè)月時(shí)早產(chǎn)，無窒息史。家族史：外祖父和母親有口周肌肉抽動(dòng)，為陣發(fā)性，不影響日常生活，余無特殊。

體格檢查：一般內(nèi)科查體可見頸椎右側(cè)彎曲，余查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，精神正常，腦高級皮質(zhì)功能粗測正常；口周、面部肌肉顫動(dòng)，言語含糊；四肢肌張力正常，四肢肌力5級；雙側(cè)指鼻實(shí)驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛實(shí)驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)；感覺及反射檢查正常；病理征及腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血尿常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、同型半胱氨酸等未見明顯異常；焦慮、抑郁、90項(xiàng)癥狀清單等評分量表排除焦慮、抑郁、軀體化癥狀及精神病性癥狀。頸椎CT示斜頸，頸椎間盤突出（C4/5,C5/6）。腦電圖為邊緣狀態(tài)；顱腦磁共振未見明顯異常。在征得患者知情同意后應(yīng)用二代基因測序行肌張力障礙相關(guān)基因檢測，結(jié)果提示患者在家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥相關(guān)基因ADCY5的1號外顯子上存在雜合突變（c.987C＞G，p.I329M；圖1），經(jīng)Sanger一代測序予以確認(rèn)，gnomAD及ExAC數(shù)據(jù)庫中無該位點(diǎn)的人群攜帶率信息，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）預(yù)測該位點(diǎn)變異類型為臨床意義未明變異（variants of uncertain significance，VUS）。隨后對患者父母及姨媽進(jìn)行Sanger一代測序驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其母有同樣的雜合突變，其父、其姨媽和100名隨機(jī)健康者均未見該突變。

臨床診斷為家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥。予氯硝西泮治療，隨訪半個(gè)月，患者總體癥狀改善，夜間癥狀改善較明顯。加用肉毒毒素200單位頸部注射治療，隨訪1個(gè)月，頸部癥狀改善輕微。

2 討論

ADCY5基因突變患者的臨床表現(xiàn)多樣，且夜間發(fā)作加重。2012年，ADCY5基因突變致家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥的病例首次被報(bào)告[4]，迄今為止，國內(nèi)外共有60余例相關(guān)報(bào)告[5-6]。本文報(bào)告的患者嬰兒期即發(fā)病，發(fā)病年齡早。臨床表現(xiàn)為突出的口周、面部肌肉顫動(dòng)及構(gòu)音障礙，有夜間發(fā)作加重，咖啡減緩發(fā)作，焦慮加重發(fā)作的發(fā)作特點(diǎn)。其臨床表現(xiàn)及病程特點(diǎn)符合家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥。二代測序證實(shí)在患者ADCY5基因中存在新生的雜合子錯(cuò)義突變c.987C＞G（p.I329M）。目前，在HGMDpro數(shù)據(jù)庫中已報(bào)道24種ADCY5基因突變相關(guān)致病位點(diǎn)[4,7]，本例患者基因的變異位點(diǎn)未見報(bào)道?；颊吣赣H與其存在同樣的雜合突變，但臨床僅表現(xiàn)為輕微陣發(fā)性口周肌肉顫動(dòng)，推測此基因存在外顯不全?；颊咄庾娓敢苍蓄愃瓢Y狀，推測可能有類似變異，故該家系極符合常染色體顯性遺傳規(guī)律，但其外祖父已去世，未能通過基因測序證實(shí)。

ADCY5經(jīng)過一系列反應(yīng)可生成環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosine monophosphate，cAMP）。各種突變可以使ADCY5基因獲得新功能從而刺激ADCY5表達(dá)，最終導(dǎo)致重要的第二信使—cAMP過量產(chǎn)生，而引起不自主運(yùn)動(dòng)[8]。夜間運(yùn)動(dòng)障礙惡化可能與ADCY5在大腦中的分布及其功能有關(guān)，其在紋狀體、伏隔核、嗅區(qū)表達(dá)較多，而在腦內(nèi)其他地方表達(dá)較少，具體致病機(jī)制涉及多巴胺和腺苷途徑。在紋狀體中，多巴胺通過D2受體抑制ADCY5，腺苷通過A2A受體激活A(yù)DCY5。D2受體和A2A受體之間的相對水平直接影響ADCY5的水平。研究表明，咖啡因可以拮抗A2A受體，抑制ADCY5，減少cAMP的產(chǎn)生，從而緩解患者相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，cAMP產(chǎn)生過量而加重患者癥狀[9]。該患者運(yùn)動(dòng)障礙與睡眠明顯相關(guān)，在入睡及將醒時(shí)加重并伴頸部疼痛，飲用咖啡后緩解，此發(fā)作特點(diǎn)可能與上述機(jī)制有關(guān)，而且是區(qū)別于肌張力障礙的特有表現(xiàn)。

目前該病的治療藥物主要包括乙酰唑胺、普萘洛爾、苯海索、氯硝西泮、巴氯芬、左旋多巴、卡馬西平等[10]。由于ADCY5基因調(diào)節(jié)一系列不同的下游基因（如激酶、轉(zhuǎn)錄因子等），所以很難確定具體哪一條途徑存在異常[11]。這解釋了ADCY5基因突變患者的藥物難治性及藥物治療效果的個(gè)體差異性。對于藥物治療效果不好的患者可以考慮腦深部電刺激術(shù)，蒼白球作為紋狀體傳出的整合點(diǎn)，刺激此處可以調(diào)節(jié)上游神經(jīng)元活性[12]。DY等[13]報(bào)告了ADCY5基因突變所致的運(yùn)動(dòng)障礙患者藥物治療失敗后接受腦深部電刺激手術(shù)治療獲得了較好的效果。該患者對巴氯芬等常見治療藥物的治療效果差，氯硝西泮改善了患者的癥狀，尤其是夜間發(fā)作。值得注意的是，肉毒毒素的治療在既往報(bào)道中很少被提及，而此患者經(jīng)反復(fù)肉毒毒素注射治療后癥狀未見明顯改善，可為此類患者應(yīng)用肉毒毒素治療提供一定的預(yù)判經(jīng)驗(yàn)。立體定向右側(cè)蒼白球毀損術(shù)改善了患者左側(cè)肢體的不自主活動(dòng)。此手術(shù)的效果不可否認(rèn)，但隨著技術(shù)的不斷成熟與臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷豐富，目前觀點(diǎn)認(rèn)為腦深部電刺激術(shù)的可逆性和可調(diào)節(jié)性相比立體定向蒼白球毀損術(shù)更具優(yōu)越性。

綜上，本文報(bào)告了1例ADCY5基因新生突變致家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥的病例，本病例擴(kuò)大了家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥的基因譜。此外，對于有嬰兒期起病的口、眼肌纖維顫動(dòng)，肌陣攣、構(gòu)音障礙，共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)的患者應(yīng)考慮到有家族性運(yùn)動(dòng)障礙面部肌纖維顫搐癥的可能，且夜間發(fā)作加重伴頸部明顯疼痛及咖啡緩解發(fā)作應(yīng)作為檢測ADCY5基因的重要提示。在鑒別診斷此類疾病的時(shí)候，應(yīng)充分認(rèn)識到基因檢測的重要性。