袁錫球 馮輝庭 陳仰昆 黃龍龍

研究表明腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD）患者常可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害（cognitive impairment，CI），表現(xiàn)為執(zhí)行能力和注意力下降、處理信息速度變慢等[1]。CSVD主要累及供應(yīng)腦深部白質(zhì)、灰質(zhì)核團(tuán)等部位的小動(dòng)脈、小穿支動(dòng)脈，是導(dǎo)致基底節(jié)區(qū)梗死的常見(jiàn)病因之一[2]，其影像學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMHs）[3]、腔隙性腦梗死（lacunes，LAC）[4]、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）[5]及血管周?chē)g隙擴(kuò)大（enlarged perivascular space，ePVS）[6]等，這些影像特征常常以單個(gè)或多個(gè)組合一起的形式出現(xiàn)。有學(xué)者提出了CSVD總負(fù)荷的概念[7]，把這些影像標(biāo)志物綜合起來(lái)能更準(zhǔn)確反映出CSVD病變的嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)的尾狀核或內(nèi)囊單個(gè)急性腔隙性梗死即可導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能損害[8]。急性基底節(jié)區(qū)梗死導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的機(jī)制，急性基底節(jié)區(qū)的梗死導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損害的機(jī)制，既往的研究發(fā)現(xiàn)可能與放射冠區(qū)、基底節(jié)區(qū)膽堿能通路結(jié)構(gòu)的完整性受損害有關(guān)[9]。結(jié)合目前的研究結(jié)果，本研究以首次發(fā)病的急性基底節(jié)區(qū)梗死患者為研究對(duì)象，探究腦小血管病總負(fù)荷與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為橫斷面研究。納入2020年5月至2021年6月東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及仁化縣人民醫(yī)院內(nèi)二科首次發(fā)生的急性基底節(jié)區(qū)梗死住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病，符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②顱腦MRI檢查診斷基底節(jié)區(qū)急性腦梗死或基底節(jié)區(qū)合并放射冠區(qū)急性腦梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往腦梗死病史；②腦出血；③合并心、肝、腎、肺等重要臟器功能障礙及腫瘤性疾?。虎芪拿?、視力及聽(tīng)力障礙、癡呆、意識(shí)障礙不能配合。本研究已獲得東莞市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入組患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料與量表評(píng)定

1.2.1 臨床資料收集 收集入組患者性別、年齡、受教育年限、血壓、既往史、飲酒史、吸煙史等資料，以及血脂、同型半胱氨酸、尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白、頸部彩超等檢查結(jié)果。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)定 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）[11]對(duì)入組患者的認(rèn)知功能評(píng)估。根據(jù)量表得分，≥26分為非認(rèn)知功能損害組（non cognitive impairment，NCI組），＜26分為認(rèn)知功能損害組（cognitive impairment，CI組）。該量表檢測(cè)項(xiàng)目有視空間與執(zhí)行、命名、注意、語(yǔ)言、概括抽象、記憶和定向。

1.2.3 影像學(xué)檢查 參照文獻(xiàn)[12]通過(guò)顱腦核磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）收集患者的急性腦梗死病灶部位。梗死部位劃分包括：①梗死病灶僅累及尾狀核、豆?fàn)詈嘶騼?nèi)囊；②梗死病灶同時(shí)累及尾狀核、豆?fàn)詈嘶騼?nèi)囊其中兩個(gè)或以上；③在①或②基礎(chǔ)上同時(shí)合并累及放射冠。梗死灶體積測(cè)量方法：使用醫(yī)學(xué)影像信息系統(tǒng)（picture archiving and communication systems,PACS）的面積測(cè)量工具，勾勒感興趣區(qū)的梗死灶，梗死體積=所有層面梗死灶面積之和×（層厚+間距），梗死面積單位為mm2，層距2 mm。使用磁共振血管成像（MR angiography，MRA）評(píng)估患者顱內(nèi)大血管狹窄程度，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis,ICAS）分無(wú)狹窄（管徑狹窄0%），輕度狹窄（管徑狹窄＜50%），中重度狹窄（管徑狹窄≥50%），評(píng)估血管為大腦中動(dòng)脈（M1、M2段）；通過(guò)頸部血管彩超評(píng)估頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄分狹窄（管徑狹窄0%），輕度狹窄（管徑狹窄＜50%），中重度狹窄（管徑狹窄程度50%～99%）及閉塞（管徑狹窄程度100%）。

1.2.4 CSVD總負(fù)荷評(píng)分 由有經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)化培訓(xùn)且對(duì)納入患者的一般資料不知情（盲法評(píng)估）的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行MRI評(píng)估。采用Fazekas量表[13]對(duì)患者的腦白質(zhì)損傷情況進(jìn)行評(píng)分。腦室旁WMHs評(píng)分：①0分，未發(fā)生病變；②1分，發(fā)生帽狀或鉛筆樣薄層病變；③2分，病變存在光滑暈圈；④3分，無(wú)規(guī)則的腦室旁WMHs，拓展到深處白質(zhì)。深處WMHs評(píng)分：①0分，未發(fā)生病變；②1分，發(fā)生點(diǎn)狀病變；③2分，病變發(fā)生少許融合；④3分，病變發(fā)生大范圍融合。CSVD總負(fù)荷[14]評(píng)定采用CSVD總負(fù)荷評(píng)分，評(píng)分方法如下：①WMHs，采用Fazekas評(píng)分，腦室旁WMHs（Fazekas 3分）或深部WMHs（Fazekas 2分）評(píng)1分；②ePVS≥11個(gè)，評(píng)1分；③LAC≥1個(gè)，評(píng)1分；④CMBs≥1個(gè)，評(píng)1分。（見(jiàn)圖1）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。研究腦白質(zhì)損害、腦微出血與MoCA評(píng)估量表評(píng)分的相關(guān)性，先進(jìn)行散點(diǎn)圖判斷可能的相關(guān)性，采用Pearson相關(guān)（兩個(gè)變量均為正態(tài)分布）或Spearman相關(guān)（任意一個(gè)變量為非正態(tài)分布）進(jìn)行相關(guān)分析。采用多因素logistic回歸分析急性皮質(zhì)下腦梗死患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料納入首次發(fā)生急性基底節(jié)區(qū)梗死患者178例，男115例（64.6%），女63例（35.4%）。CI組135例（75.8%），NCI組43例（24.2%），兩組患者年齡差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在教育年限、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、脂肪肝、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 CI組與NCI組基線資料

2.2 影像學(xué)資料CI組與NCI組患者比較，CI組患者梗死體積更大。梗死病灶為單一部位時(shí)，累及豆?fàn)詈?、尾狀核或?nèi)囊的患者更容易合并出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。梗死病灶同時(shí)累及多個(gè)部位時(shí)，同時(shí)累及豆?fàn)詈?、?nèi)囊和尾狀核區(qū)的患者更容易合并出現(xiàn)認(rèn)知功能損害。合并中重度頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄或合并中重度顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的患者，更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 CI組與NCI組的影像學(xué)資料

2.3 CSVD總負(fù)荷和MoCA量表評(píng)分CI組與NCI組患者在CSVD總負(fù)荷、深部WMHs、CMBs差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者M(jìn)oCA量表評(píng)分及量表子項(xiàng)目視空間與執(zhí)行、注意、語(yǔ)言、概括抽象、記憶、定向比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；命名項(xiàng)目（t=-1.90，P=0.059）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 CI組與NCI組CSVD總負(fù)荷、MoCA比較

2.4 CSVD總負(fù)荷與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性患者CSVD 總負(fù)荷與 MoCA 評(píng)分（r=-0.633，P＜0.001）以及視空間與執(zhí)行（r=-0.599，P＜0.001）、語(yǔ)言（r=-0.609，P＜0.001）、記憶（r=-0.505，P＜0.001）、注意（r=-0.338，P＜0.001）、概括抽象（r=-0.308，P＜0.001）及定向力（r=-0.345，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)，與命名（r=-0.071，P=0.345）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

2.5 急性基底節(jié)區(qū)梗死患者認(rèn)知功能損害影響因素分析納入CI組與NCI組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量構(gòu)建多因素logistic回歸方程，結(jié)果顯示CSVD總負(fù)荷、年齡、梗死體積與急性基底節(jié)區(qū)梗死患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害相關(guān)聯(lián)。見(jiàn)表4。

表4 認(rèn)知功能損害相關(guān)因素logistic回歸分析

3 討論

本研究入組的178例急性基底節(jié)區(qū)梗死患者中有135例（75.8%）出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，CI組患者的年齡較大，CMBS、深部WMHs病變更常見(jiàn)，隨CSVD總負(fù)荷評(píng)分越高，患者認(rèn)知功能損害越重，年齡及梗死灶體積較大是伴有CSVD的急性基底節(jié)區(qū)梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究?jī)H針對(duì)腦小血管病的某一影像學(xué)特征，如評(píng)估腦微出血數(shù)量和解剖位置與老年人群中發(fā)生認(rèn)知疾病關(guān)聯(lián)性[15]、腔隙性卒中患者的卒中后癡呆的患病率[16]及評(píng)估基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心等部位ePVS與認(rèn)知功能相關(guān)性研究[17]。本研究以CSVS總負(fù)荷為研究指標(biāo)，綜合了腦小血病常見(jiàn)的影像學(xué)特征，更為全面地分析了各種因素對(duì)急性基底節(jié)區(qū)梗死患者認(rèn)知功能的影響。

CSVD是導(dǎo)致老年人群認(rèn)知功能損害及生活質(zhì)量下降的重要原因[18]。LIANG等[19]的研究探討CSVD總負(fù)荷、不同CSVD標(biāo)志物的組合與卒中后認(rèn)知功能損害之間的關(guān)聯(lián)性，研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者的CSVD總負(fù)荷對(duì)患者的定向力、計(jì)算力和記憶力影響顯著。BROOKES等[20]通過(guò)臨床及影像學(xué)方法研究腦小血管病總負(fù)荷與患者生活質(zhì)量的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的執(zhí)行能力和語(yǔ)言能明顯損害，提示CSVD總負(fù)荷對(duì)腦小血管病患者的日常生活質(zhì)量影響顯著。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有腦小血管病的急性基底節(jié)區(qū)梗死患者，患者的認(rèn)知功能呈全面性下降，CSVD總負(fù)荷評(píng)分越高，患者的MoCA量表得分越低，認(rèn)知功能損害越重，相關(guān)性分析結(jié)果示CSVD總負(fù)荷與患者的視空間與執(zhí)行、語(yǔ)言呈負(fù)相關(guān)。

既往研究指出，基底節(jié)區(qū)梗死后認(rèn)知功能損害的發(fā)生與卒中類(lèi)型、卒中部位等因素有關(guān)[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)梗死病灶在內(nèi)囊及病灶范圍涉及內(nèi)囊、豆?fàn)詈恕⑽矤詈说募毙曰坠?jié)區(qū)梗死患者發(fā)生認(rèn)知功能損害的比例更高。急性基底節(jié)區(qū)梗死灶體積越大，患者認(rèn)知功能損害越重。在CI組與NCI組患者比較中，中重度狹窄的ICAS及頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且NCI組患者出現(xiàn)大血管病變概率較CI組患者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往的研究結(jié)果相似[23-24]。有研究發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)外大血管狹窄的基底節(jié)區(qū)腦梗死患者認(rèn)知功能損害機(jī)制一方面與梗死病灶導(dǎo)致的額葉-基底節(jié)環(huán)路連接受損有關(guān)[25-26]；另一方面顱內(nèi)外大血管狹窄可通過(guò)腦栓塞和低灌注機(jī)制，加重患者腦白質(zhì)變性、腦萎縮，增加患者腦梗死復(fù)發(fā)導(dǎo)致梗塞灶增加等方式加重患者的認(rèn)知功能損害[27]。狹窄越嚴(yán)重，患者的認(rèn)知功能損害亦越嚴(yán)重，中重度狹窄引起的腦低灌注與廣泛的認(rèn)知障礙和同側(cè)腦萎縮有關(guān)[28-30]。CI組與NCI組患者比較，頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄和（或）顱內(nèi)血管狹窄在CI組比例明顯升高，提示有認(rèn)知功能損害患者更容易合并顱內(nèi)大血管及頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄，從側(cè)面反映出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的患者其顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)代償功能更差。這可能與頸動(dòng)脈狹窄影響了血流動(dòng)力學(xué)，造成腦組織血流灌注降低，誘發(fā)或加重腦白質(zhì)病變，導(dǎo)致?lián)p害了大腦血管儲(chǔ)備功能，同時(shí)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的脫落增加了腔隙性腦梗死的發(fā)生率相關(guān)。

綜上所述，急性基底節(jié)區(qū)梗死患者的腦小血管病總負(fù)荷對(duì)患者認(rèn)知功能的受損程度存在影響，CSVD總負(fù)荷評(píng)分越高，患者的認(rèn)知功能下降越重。年齡大及基底節(jié)區(qū)梗死灶體積大是急性基底節(jié)區(qū)患者發(fā)生認(rèn)知損害獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)生應(yīng)重視合并腦小血管病的急性基底節(jié)區(qū)梗死患者，及早識(shí)別患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的可能，早期干預(yù)，對(duì)改善患者的認(rèn)知功能及日常生活質(zhì)量具有重要意義。