陸珍輝 曹志勇 郭嘯鳴 李新玲 朱向陽

非致殘性腦梗死[1]是指神經(jīng)功能缺損程度較輕的缺血性腦卒中，至今還沒有統(tǒng)一定義，國內(nèi)外眾多研究將其認定為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤3或5分。腦梗死不僅會導(dǎo)致運動癥狀，也會引起抑郁、疲勞、認知功能障礙等非運動癥狀[2-3]。言語、肢體運動等功能恢復(fù)良好并不等同于腦梗死恢復(fù)良好[4]。卒中后認知功能障礙（poststroke cognitive impairment,PSCI）不僅阻礙患者言語肢體等運動功能的康復(fù)，亦會影響其生活質(zhì)量，增加家庭和社會的負擔(dān)。胰島素抵抗（insulin resistance,IR）是指組織對胰島素不敏感，機體須代償性地分泌更多的胰島素以維持血糖的穩(wěn)定。既往有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與腦白質(zhì)高信號、認知功能障礙存在一定相關(guān)性[5-6]，但尚無其與卒中后認知功能障礙的研究。故本研究擬探討胰島素抵抗對急性非致殘性腦梗死患者卒中后認知功能的影響，以期為非致殘性腦梗死患者PSCI的預(yù)防提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為前瞻性隊列研究。連續(xù)納入2018年4月至2020年4月在南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者。納入標準：①NIHSS評分≤3分的非致殘性腦梗死[1]；②首次發(fā)病；③病程不超過7d；④年齡＞18歲；⑤經(jīng)頭顱MRI明確為急性腦梗死；⑥能配合量表評分。排除標準：①經(jīng)老年人認知能力下降的知情人問卷（the Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly，IQCODE）評分[7]判定腦梗死發(fā)病前有認知功能障礙者；②經(jīng)焦慮/抑郁自評量表判定存在焦慮或抑郁者；③予以靜脈溶栓或血管內(nèi)介入治療者；④關(guān)鍵部位梗死（如額顳葉、海馬、胼胝體、丘腦）；⑤顱腦外傷、腦出血、腦腫瘤或其他腦部疾?。ㄈ缗两鹕〉壬窠?jīng)變性疾病）患者；⑥合并有嚴重心肺疾病或惡性腫瘤，影響預(yù)期壽命者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查（KS032），所有患者（或其家屬）簽署知情同意書。

1.2 方法收集所有患者人口學(xué)資料和臨床資料，如性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、既往史、煙酒史及病程，第2天常規(guī)檢測空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）、糖 化 血 紅 蛋 白（HbA1C）、胰島素（FINS）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等血清學(xué)指標，計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）[8]，HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/mL）/22.5。住院期間行頭顱MRI檢查。采用MTA評分表評定海馬萎縮程度[9]；腦白質(zhì)高信號嚴重程度的評定采用Fazekas量表[10]分級方法。腦梗死病因通過TOAST（the trial of org 10172 in acute stroke treatment）分型進行分類。

所有患者于入院時行NIHSS評分評估神經(jīng)功能缺損程度。出院后正規(guī)腦卒中二級預(yù)防，并隨訪12個月，記錄卒中復(fù)發(fā)的類型及時間。剔除發(fā)病后3個月內(nèi)再發(fā)腦卒中者，其余患者于發(fā)病后3個月來院隨訪，行蒙特利爾認知量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）評分（北京版）。MoCA評分總分30分，＜26分被認為存在認知障礙[11]。所有量表評分由受過專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行。

根據(jù)腦梗死后3個月MoCA評分，將患者分為早期卒中后認知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）組（＜26分）與早期卒中后無認知功能障礙（Non-PSCI）組（≥26分）。

研究期間所有患者未使用任何可能會影響認知功能的藥物或康復(fù)治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 26.0，作圖使用Prism 8.0軟件。定性資料以例數(shù)或百分數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的定量資料（年齡、教育年限、BMI、病程、HbA1C、UA、Cys C、LDL-C、Hcy、基線NIHSS評分、MoCA評分）以±s表示，獨立樣本兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料（HOMA-IR、CRP、Fezekas評分、MTA評分）用M（QL,QU）表示，獨立樣本兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用logistic回歸分析急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的可能影響因素。采用Kaplan-Meier分析確定HOMA-IR水平與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料共納入首發(fā)急性非致殘性腦梗死患者243例，剔除隨訪3個月期間再發(fā)腦梗死5例，短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）3例，失訪10例，最后納入研究共225例。其中男149例，女76例，年齡（64.4±12.2）歲。

PSCI組96例，占總研究對象42.7%。Non-PSCI組 129例，PSCI組女性占比（χ2=14.964，P=0.000）、年齡（t=9.190，P=0.000）、教育年限（t=-8.170，P=0.000）、高血壓（χ2=5.233，P=0.022）與房顫（χ2=7.106，P=0.008）的患病率，HOMA-IR（Z=2.872，P=0.004）、胱抑素 C（t=2.223，P=0.027）、血清同型半胱氨酸水平（χ2=2.123，P=0.035）及腦白質(zhì)Fezekas評分（Z=7.433，P=0.000）、MTA 評分（Z=6.213，P=0.000），與Non-PSCI組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05，表1）。兩組間BMI、煙酒史、糖尿病史、冠心病史、病程、HbA1C、血脂、尿酸、CRP、腦梗死特點（TOAST分型、部位）及基線NIHSS評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 PSCI組與Non-PSCI組臨床資料的比較

2.2 早期PSCI的影響因素以急性非致殘性腦梗死患者卒中后3個月是否發(fā)生PSCI為因變量，模型1納入所有混雜因素，行多變量logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓史、HOMA-IR、血清Hcy、Fezekas評分是急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的危險因素，教育年限是早期PSCI的保護性因素（P＜0.05，見表2）。模型2納入除糖尿病史以外的混雜因素，行多變量logistic回歸分析仍發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與早期PSCI的發(fā)生呈獨立正相關(guān)（P＜0.05，見表2）。

表2 急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的影響因素

以急性非致殘性腦梗死患者卒中后3個月是否發(fā)生PSCI為因變量，模型3將模型2納入的HOMA-IR根據(jù)四分位間距進行分層（Q1：＜1.32，Q2：1.32～＜2.36，Q3：2.36～＜15.24，Q4：≥15.24），行多變量logistic回歸分析，結(jié)果顯示：以Q1為參照組，Q3、Q4均與早期PSCI呈獨立正相關(guān)，且隨著HOMA-IR的升高，關(guān)聯(lián)強度逐漸增強（見圖1）。

2.3 HOMA-IR與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系最初納入的243例患者，出院后平均隨訪時間為10.8月。Q1組有4例（6.8%）復(fù)發(fā)，Q2組有7例（11.5%）復(fù)發(fā)，Q3組有11例（17.7%）復(fù)發(fā)，Q4組有16例（26.2%）復(fù)發(fā)。Kaplan-Meier分析顯示，隨著HOMA-IR水平的升高，非致殘性腦梗死患者1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率顯著升高（Log Rank檢驗:χ2=10.54，P=0.014，見圖2）。

3 討論

非致殘性腦梗死患者癥狀輕微，無明顯神經(jīng)功能殘障，但由于該病復(fù)發(fā)率高且可能會進展為致殘性腦梗死[12-13]，近年來越來越受到重視[14-16]。PSCI是腦卒中后6個月內(nèi)發(fā)生的一系列符合認知功能障礙診斷標準的綜合征[17]，在腦梗死患者中較常見[18-20]。PSCI會影響腦梗死患者二級預(yù)防用藥的依從性及康復(fù)治療的主動性，因此會增加腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險并影響功能預(yù)后[21]。盡早識別及有效干預(yù)PSCI可降低卒中的復(fù)發(fā)率并改善預(yù)后。因此早期PSCI較遲發(fā)性PSCI對腦梗死的預(yù)后影響更大，而腦梗死急性期認知功能波動大且受多種因素的影響，故本研究將早期PSCI定義為卒中后3個月時發(fā)生的認知功能障礙。本研究發(fā)現(xiàn)非致殘性腦梗死患者早期PSCI的發(fā)病率高達42.7%。有學(xué)者認為PSCI確診后再進行干預(yù)可能已經(jīng)錯過了最佳時機，因此預(yù)測哪類患者在卒中后會出現(xiàn)認知障礙并進行早期干預(yù)就顯得尤為重要[17]。臨床上可通過危險因素來預(yù)判非致殘性腦梗死患者PSCI發(fā)生的高危人群，針對性地盡早干預(yù)從而改善預(yù)后及減少卒中復(fù)發(fā)率。

本研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗（IR）是急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的危險因素；胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR≥2.36與早期PSCI呈獨立正相關(guān)，且隨著該值的升高，其與PSCI的關(guān)聯(lián)強度逐漸增強。胰島素抵抗在糖尿病前期即可出現(xiàn)[22-24]，我們常用HOMA-IR來表示胰島素抵抗的程度。本研究未發(fā)現(xiàn)糖尿病史與PSCI存在相關(guān)性，考慮由于否認糖尿病史的患者中，部分實際為隱匿性糖尿病或糖尿病前期。HOMA-IR更能直接反應(yīng)人體對胰島素的敏感程度，相比糖尿病的診斷，對非致殘性腦梗死患者早期PSCI的發(fā)生更具有預(yù)測價值。本研究還發(fā)現(xiàn)IR會增加非致殘性腦梗死患者1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率，與既往研究結(jié)果一致[25]，考慮與IR會惡化卒中后認知功能有一定相關(guān)性。

IR影響腦梗死后認知功能的機制考慮有以下幾種可能：①IR與血管內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化相關(guān)，會促進腦血管病的發(fā)生[26]，并加重腦血管病急性期的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[27]，而本研究也發(fā)現(xiàn)高HOMA-IR患者的CRP要高于低HOMA-IR者，故推測IR可能通過加重腦梗死后炎癥反應(yīng)而影響卒中后認知功能；②IR可引起腦組織慢性彌漫性低灌注，導(dǎo)致腦部慢性缺血缺氧[28]，長期腦部缺血缺氧可引起血管性認知功能障礙[29-30]，故考慮腦部慢性低灌注是IR易誘發(fā)卒中后認知障礙的發(fā)病機制之一；③IR與卒中后認知功能的密切關(guān)系可能是由其他伴隨的代謝綜合征引起，代謝綜合征對大腦和認知的不良影響主要通過氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)代謝異常和腦血管反應(yīng)性受損發(fā)生[31]；④IR可導(dǎo)致外周高胰島素血癥，引起大腦胰島素濃度下降，促進海馬氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥，腦內(nèi)淀粉樣蛋白Aβ沉積和Tau過度磷酸化[32]，從而促使腦梗死后認知功能障礙的發(fā)生。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)高信號均是急性非致殘性腦梗死患者PSCI的危險因素，而教育年限是保護性因素。因此針對高齡、低教育程度患者，尤其伴有高血壓、高同型半胱氨酸血癥、腦白質(zhì)高信號者，發(fā)生急性腦梗死后，即使是非致殘性腦梗死，仍須積極干預(yù)相關(guān)危險因素并常規(guī)篩查、隨訪卒中后認知功能。

綜上所述，急性非致殘性腦梗死患者早期PSCI的發(fā)病率較高。胰島素抵抗是非致殘性腦梗死患者早期PSCI的危險因素，HOMA-IR≥2.36與早期PSCI呈獨立正相關(guān)。胰島素抵抗還會增加非致殘性腦梗死患者1年內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)率。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究為單中心研究，均來源于本院神經(jīng)內(nèi)科，可能會存在一定的選擇偏倚；其次，本研究納入的混雜因素有限，影響卒中后認知功能的因素還可能有睡眠狀況等，且部分混雜因素如腦白質(zhì)高信號、海馬萎縮程度我們只是進行了量化，未精確測量體積。我們后期將納入更多的混雜因素并聯(lián)合影像學(xué)的精準測量，進行多中心、大樣本的研究，為急性非致殘性腦梗死患者PSCI的防治提供更深層次的依據(jù)。