成棟，陳睿

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科，重慶 400042

嬰幼兒血管瘤(IH)為嬰幼兒常見的良性腫瘤樣病變，以血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖為主要病理表現(xiàn)，其發(fā)病率可高達(dá)3%～10%，常在早產(chǎn)兒、低出生體重兒等人群中出現(xiàn)，其發(fā)病機制至今仍未完全闡明，目前認(rèn)為其發(fā)生與血管生成有密切聯(lián)系[1]。 2008 年, Leaute-Labreze 首次提出將普萘洛爾作為類固醇激素的替代療法，應(yīng)用于IH 的治療并取得了良好的效果[2-3]。2010 年，Guo s 等[4]首次報道一例局部外用噻嗎洛爾治療嬰幼兒淺表眶周血管瘤的病例， 結(jié)果提示外用噻嗎洛爾對于位于淺表的IH 有一定的療效，且相較于口服藥物對患兒影響更小。 隨著對于兩種藥物效果及作用機制的進(jìn)一步研究，近年來有文獻(xiàn)報道，口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對于IH 的療效較單獨用藥療效更好，療程更短且不良反應(yīng)率低[5-6]，但目前對于聯(lián)合用藥的效果及安全性尚無共識。因此，該文基于現(xiàn)有 （2020 年2 月及之前） 臨床研究進(jìn)行Meta 分析，以期為臨床決策提供參考。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

中文檢索：以“普萘洛爾”“心得安”“噻嗎洛爾”“血管瘤”“聯(lián)合治療”為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)。 英文檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫， 檢索詞為 “propranolol”“timolol”“hemangioma”“combination”。 采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，檢索時間為建庫至2020 年2 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型為隨機對照試驗。 （2）患者經(jīng)臨床表現(xiàn)、輔助檢查如B 超等明確診斷為血管瘤者。 （3）干預(yù)措施： 研究組予以口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾治療IH，藥物濃度、劑量、劑型均無限制;對照組治療方案為單獨應(yīng)用普萘洛爾、 噻嗎洛爾或其他藥物臨床試驗。 （4） 結(jié)局指標(biāo)： ①療效評價： 采用Achauer 等[7]提出的四級標(biāo)準(zhǔn)或類似的分級標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ級:瘤體縮?。?5%;Ⅱ級:瘤體縮小26%～50%;Ⅲ級:瘤體縮小51%～75%;Ⅳ級:瘤體縮?。?5%。 有效例數(shù)=Ⅲ級+Ⅳ級，有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%；②安全性采用不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)事件發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ③療程采用達(dá)到有效時所需治療時間。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中、英文文獻(xiàn)，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②排除回顧性研究及病例報告；③研究血管畸形、內(nèi)臟型血管瘤的文獻(xiàn)。

1.4 觀察指標(biāo)

由兩名獨立的研究人員分別進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，根據(jù)標(biāo)題、摘要、全文按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和文獻(xiàn)信息的提取,提取的資料內(nèi)容包括文題、時間、第一作者、干預(yù)措施、對照措施、患者年齡、性別、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等信息。 信息不詳時聯(lián)系作者索要全文。對于存在的分歧，進(jìn)行討論協(xié)商解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評價按照改良牛津評分系統(tǒng)[8]的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價； 證據(jù)的整體質(zhì)量應(yīng)用GRADE 系統(tǒng)推薦分級方法[16]來進(jìn)行評價，雖然根據(jù)隨機對照試驗得出的證據(jù)被定為高質(zhì)量， 但認(rèn)為因為下面5 個因素會降低對于這些證據(jù)的信心：①研究的局限性；②研究結(jié)果的不一致；③間接證據(jù)；④結(jié)果不精確；⑤報告偏倚。 最后， 應(yīng)用gradepro 軟件對證據(jù)等級進(jìn)行編輯、分析和制圖。

1.5 統(tǒng)計方法

應(yīng)用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析, 對于連續(xù)性變量采取均數(shù)差(mean deviati on, MD) , 二分類變量采取相對危險度(relative risk, RR) 和95%可信區(qū)間(confidence interval,CI) 作為效應(yīng)指標(biāo)對有計量資料進(jìn)行合并效應(yīng)量分析, 合并前先進(jìn)行異質(zhì)性分析。 以I2統(tǒng)計評價異質(zhì)性:I2≥50%且P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

按照檢索策略初檢得348 篇， 經(jīng)過篩選納入9篇文獻(xiàn)[9-17]，文獻(xiàn)篩選流程圖，納入文獻(xiàn)基本信息，見表1、圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

表1 納入文獻(xiàn)信息Table 1 Included in the bibliographic information

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果

經(jīng)過篩選后將9 篇隨機對照研究納入結(jié)果，共569 例患兒，其中有4 篇[10,13,16,17]闡述了隨機序列的產(chǎn)生，1 篇[14]采取了分配隱藏及盲法，所有文獻(xiàn)均未提及失訪及退出情況。 納入分析文獻(xiàn)評分較低，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價Table 2 Included in the quality assessment of the literature

2.3 Meta 分析結(jié)果

納入分析的9 篇文獻(xiàn)， 觀察組均為口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾， 對照組的干預(yù)措施包括普萘洛爾、噻嗎洛爾、潑尼松、普萘洛爾聯(lián)合卡替洛爾等措施。除文獻(xiàn)12 未具體說明，所有納入患者的年齡、性別均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.3.1 口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對比單獨應(yīng)用普萘洛爾共有6 篇RCT[10-15]報道了普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療對比單獨應(yīng)用普萘洛爾治療IH 的有效率，對5 篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，分析結(jié)果表明各個研究之間的異質(zhì)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=21%，P=0.27），采用固定效應(yīng)模型合并分析。 兩者之間的有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=1.28,95%CI(1.15,1.43),P＜0.001], 說明普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾的有效率顯著高于單獨應(yīng)用普萘洛爾。 見圖2。 安全性： 納入文獻(xiàn)中有5 篇觀察了不良反應(yīng)發(fā)生情況[8,9,12,13,14],各研究之間同質(zhì)性優(yōu)（I2=0%,P=0.8）,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=0.87,95%CI (0.45,1.70),P=0.69]。 見圖3。 治療時間方面，共有4 篇文獻(xiàn)提及[10,13-15]報道，聯(lián)合口服普萘洛爾及外用噻嗎洛爾對比僅口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤所需平均治療時間， 各研究之間異質(zhì)性可接受，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0%,P=0.45），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥能顯著縮短療程，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.09,95%CI(-1.43,-0.74),Z=6.15,P＜0.001]。 見圖4。

圖3 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療IH 安全性的Meta分析結(jié)果Figure 3 Meta-analysis results of the safety of propranolol combined with timolol in the treatment of IH

圖4 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療IH 所需平均時間的Meta 分析結(jié)果Figure 4 Meta-analysis results of the mean time required for the treatment of IH with propranolol combined with timolol

2.3.2 口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對比單獨應(yīng)用噻嗎洛爾共納入2 篇文獻(xiàn)[10,12],經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，各研究之間的同質(zhì)性優(yōu),差異無統(tǒng)計學(xué)意義（I2=0,P=0.78），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析得出，兩組措施的有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.45,95%CI(1.22,1.88)，P＜0.05]，聯(lián)合運用普萘洛爾及噻嗎洛爾的有效率明顯好于單獨運用噻嗎洛爾。 見圖2。

圖2 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療IH 有效率的Meta 分析結(jié)果Figure 2 Meta-analysis results of the efficacy of propranolol combined with timolol in the treatment of IH

2.3.3 口服普萘洛爾聯(lián)合外用噻嗎洛爾對比其他措施納入2 項研究，其中涉及普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾與潑尼松[16]、普萘洛爾聯(lián)合卡提洛爾[17]的比較。 何德榮等[16]的結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用普萘洛爾及噻嗎洛爾的效果優(yōu)于潑尼松,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，觀察組血流動力學(xué)、生化指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且兩組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 常錦萍[17]觀察發(fā)現(xiàn)，與普萘洛爾聯(lián)合卡提洛爾[17]相比，兩者有效率和風(fēng)險的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 發(fā)表偏倚

對納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析, 顯示圖形以中間軸為中心，左右基本對稱, 提示發(fā)表偏倚的風(fēng)險較小。 見圖5、6、7。

圖5 有效率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率漏斗圖Figure 5 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

圖6 有效率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率漏斗圖Figure 6 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

圖7 有效率和不良反應(yīng)事件發(fā)生率漏斗圖Figure 7 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

3 討論

IH 是嬰幼兒最常見的良性血管性腫瘤之一，女性患兒的發(fā)病率高于男性，大約在3:1 左右[18]。 大多數(shù)好發(fā)于面頸部, 根據(jù)其臨床特點可分為增殖期、穩(wěn)定期、消退期3 個病程。盡管IH 具有自限性，但因其生長迅速，可影響重要器官功能及美觀，因此主張盡早對其干預(yù)及治療。 普萘洛爾目前已替代糖皮質(zhì)激素、長春新建等藥物，成為治療IH 的一線藥物，其被認(rèn)可的主要作用機制包括誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、 誘導(dǎo)血管收縮，從而減少血管生成，限制IH 的生長；而噻嗎洛爾作為外用非選擇性β 受體阻滯劑，其親脂性馬來酸酯部分增強了皮膚的滲透性， 能很好地作用于位于淺表的病變， 且外用的方式更易為患者及家屬所接受。

共有8 篇文獻(xiàn)提及應(yīng)用藥物劑量， 除1 篇文獻(xiàn)外[16],研究組干預(yù)措施所采用劑量均為口服普萘洛爾1.0 mg/kg+局部外涂0.5%馬來酸噻嗎洛爾； 有2 篇文獻(xiàn)[13，15]報道對照措施為口服普萘洛爾1.5 mg/kg，其余口服劑量與對照組一致。 另外， 共有5 篇文獻(xiàn)[9,13,14,15,16]具體報道發(fā)生嘔吐，嗜睡，腹瀉，局部皮疹，心率、血壓降低等相關(guān)不良事件發(fā)生，所有單獨不良反應(yīng)事件樣本量均較小，且在停藥后逐漸恢復(fù)。

該研究結(jié)果顯示： ①普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾較單獨應(yīng)用普萘洛爾或噻嗎洛爾治療IH 的治愈率更高，且起效更快、治療所需時間更短。目前，聯(lián)合用藥提高療效的機制尚不明確。 普萘洛爾和噻嗎洛爾都是β 受體阻滯劑，兩者都可以調(diào)節(jié)VEGF 和bFGF 的表達(dá)，對血管生成起到抑制作用，且有研究提示，噻嗎洛爾作為強效β 受體阻滯劑，其藥效可高達(dá)普萘洛爾的8 倍，兩種藥物共同使用可能具有協(xié)同作用，共同降低患兒MMP-9 表達(dá)水平，從而發(fā)揮早起效、更有效、時間短的效果，但將來仍需要進(jìn)一步研究來明確聯(lián)合運用普萘洛爾及噻嗎洛爾是否有抑制IH進(jìn)展的藥理協(xié)同機制[19]。 ②關(guān)于安全性，該文納入的病例均無氣喘、支氣管痙攣等嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。目前對于嬰幼兒血管瘤的治療， 推薦口服普萘洛爾的劑量為2 mg/kg，而該文所納入文獻(xiàn)中，研究組口服給藥劑量較推薦劑量明顯降低， 相對于單獨應(yīng)用普萘洛爾， 聯(lián)合普萘洛爾及噻嗎洛爾的不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險未見增加， 原因可能在于各研究在聯(lián)合用藥時降低口服藥物劑量，減少首關(guān)效應(yīng)，提高生物利用度，對于全身影響較小。 因此，普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾安全有效，有望成為臨床決策中更積極的選項。

綜上所述， 普萘洛爾聯(lián)合噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全有效，且起效快，能明顯縮短療程，且給藥途徑方便，使用劑量較小，更易被患兒的家屬所接受，可在臨床推廣應(yīng)用，但對于其機制機理仍需更多高質(zhì)量的研究加以佐證。