李欣 侯瑩 李宏博 賈美娟 仲曉慶

摘要：近年來，隨著國家層面對(duì)“AI+醫(yī)療領(lǐng)域”的重視，醫(yī)療人工智能研究得到快速發(fā)展。深度學(xué)習(xí)作為人工智能領(lǐng)域的一個(gè)重要分支，具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)處理能力，已逐漸應(yīng)用在智能醫(yī)療影像輔助診斷方面。文章對(duì)基于深度學(xué)習(xí)的非霍奇金淋巴瘤數(shù)字病理學(xué)圖像分類技術(shù)進(jìn)行了概述和總結(jié)，并重點(diǎn)闡述了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)病理學(xué)圖像分類。最后，對(duì)深度學(xué)習(xí)在淋巴瘤診斷、預(yù)后和治療中面臨的挑戰(zhàn)分享了觀點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：深度學(xué)習(xí);非霍奇金淋巴瘤;醫(yī)學(xué)圖像;特征提取 ;圖像分類

中圖分類號(hào)：TP301? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-3044（2022）10-0071-03

淋巴瘤俗稱“淋巴癌”，是淋巴T細(xì)胞或B細(xì)胞的克隆性惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的淋巴惡性腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，全世界每年有28萬人被診斷為淋巴惡性腫瘤，其亞類型超過百種。淋巴瘤通常可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL） 兩大類。其中，NHL約占所有淋巴瘤數(shù)量的80%～90%，也是全球10種最常見的癌癥亞型之一[1]。2020年，美國共有77240例新病例和19940例癌癥相關(guān)死亡是由NHL造成的[2]。由于NHL每個(gè)亞型的治療策略和預(yù)后不同，因此，通過病理診斷確定正確的亞型至關(guān)重要。惡性腫瘤診斷方法仍然廣泛使用傳統(tǒng)的組織病理學(xué)分析。在NHL的診斷和分型過程中，通常需要臨床學(xué)、血清學(xué)、形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)信息。病理診斷過程十分依賴病理學(xué)專家經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)療檢測設(shè)備，而診斷結(jié)果卻受多種因素影響。即使有經(jīng)驗(yàn)的血液病理學(xué)家，有時(shí)也很難做出標(biāo)準(zhǔn)化的診斷。因此，利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行輔助診斷（computer aided diagnosis，CAD） ，建立標(biāo)準(zhǔn)化的診斷程序有著巨大的潛力。

隨著顯卡GPU的算力不斷提高，深度學(xué)習(xí)方法可幫助病理學(xué)家進(jìn)行輔助診斷，從客觀性和一致性上提高診斷的效率。研究人員已經(jīng)專注智能醫(yī)療細(xì)分領(lǐng)域——醫(yī)療影像與診斷，嘗試?yán)弥悄茚t(yī)療方法自動(dòng)識(shí)別淋巴瘤的組織病理學(xué)特征。因此，深度學(xué)習(xí)用于CAD方面具有很高的理論價(jià)值和實(shí)用價(jià)值。在本文中，對(duì)近年來基于深度學(xué)習(xí)方法的NHL病理圖像、影像分類技術(shù)進(jìn)行了分類和概述，并提出了當(dāng)前技術(shù)存在的困難。

1 數(shù)字病理學(xué)圖像與深度學(xué)習(xí)

1.1 數(shù)字病理學(xué)圖像

組織病理學(xué)涉及檢查由組織、細(xì)胞等組成的微觀載玻片。目視檢查組織病理學(xué)載片是病理學(xué)家評(píng)估淋巴瘤類型、階段和亞型的主要方法之一。 隨著高性能掃描機(jī)、大容量存儲(chǔ)技術(shù)迅速發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)可以將微觀載玻片轉(zhuǎn)換為高分辨率的數(shù)字載玻片保存到計(jì)算機(jī)中。數(shù)字病理學(xué)圖像已成為疾病診斷和治療中不可或缺的重要部分。目前，廣泛應(yīng)用于淋巴瘤診斷的影像技術(shù)包括：核磁共振成像（Magnetic resonance image，MRI） 、顯微病理圖像、全切片圖像（Whole Slide Image， WSI）和PET/CT顯像。相比于傳統(tǒng)病理切片，數(shù)字病理學(xué)圖像技術(shù)有利于安全存儲(chǔ)，遠(yuǎn)程診斷和分析病理信息，為醫(yī)學(xué)病理切片圖像自動(dòng)分級(jí)及量化分析提供了基礎(chǔ)。

1.2 人工智能與圖像分割

早期的數(shù)字病理學(xué)圖像分析一般針對(duì)特定任務(wù)而設(shè)計(jì)，屬于手工定制式設(shè)計(jì)方法，主要包括：邊緣檢測、紋理特征、形態(tài)學(xué)濾波以及構(gòu)建形狀模型和模板匹配等方法。機(jī)器學(xué)習(xí)作為人工智能領(lǐng)域的一個(gè)重要部分，以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方式分析任務(wù)，能自動(dòng)地從特定問題的大規(guī)模數(shù)據(jù)集中學(xué)習(xí)相關(guān)模型特征和數(shù)據(jù)特性。通過學(xué)習(xí)，模型從訓(xùn)練數(shù)據(jù)中選擇正確的特征，使分類器在測試新數(shù)據(jù)時(shí)做出正確決策[3]。然而，機(jī)器學(xué)習(xí)通常需要利用先驗(yàn)知識(shí)，從數(shù)字病理學(xué)圖像中提取各種特征并依據(jù)特征進(jìn)行分類。分類的效果很大程度上依賴特征的選取。近年來，得益于理論基礎(chǔ)堅(jiān)實(shí)，模型及算法不斷改進(jìn)，硬件計(jì)算能力不斷提高和持續(xù)增長的可用數(shù)據(jù)量，深度學(xué)習(xí)方法增強(qiáng)了其在醫(yī)療影像與診斷領(lǐng)域的適用性。深度學(xué)習(xí)包含多個(gè)隱含層，通過組合低層次特征形成更為抽象的高層次表示。不同于機(jī)器學(xué)習(xí)，它可以自動(dòng)生成數(shù)據(jù)的中間表示，自己學(xué)習(xí)特征。深度學(xué)習(xí)由多種算法組成，主要包括卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、自編碼網(wǎng)絡(luò)、遷移學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等[4]。其主流框架主要有TensorFlow、Caffe、Keras、PyTorch等，特別是TensorFlow框架，在近期數(shù)字病理學(xué)圖像分類中使用較多。

2 基于深度學(xué)習(xí)算法的NHL病理圖像分類

2.1 基于的CNN模型病理圖像分割技術(shù)

淋巴瘤的計(jì)算機(jī)輔助圖像分割方法可分為三大類：基于SUV閾值、基于區(qū)域增長和基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Networks，CNN） 的方法。 在圖像處理方面，CNN特征提取能力尤為卓越。它利用一種空間采樣的方法發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)間潛在的關(guān)系，因此非常適合發(fā)現(xiàn)高維數(shù)據(jù)中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)[5]。它已成為數(shù)字組織病理學(xué)的首選方法，其主要模型包括：LeNet5、AlexNet及VGGNet等。

2.1.1 基于增強(qiáng)LeNet-5網(wǎng)的輔助診斷

LeCun等人于1998年提出經(jīng)典的CNN網(wǎng)LeNet-5，它包含了深度學(xué)習(xí)的基本模塊：卷積層、池化層、全鏈接層。張劍飛等提出一種基于增強(qiáng)型LeNet-5的NHL輔助診斷模型。增強(qiáng)型leNet-5改進(jìn)如下：（1） 加強(qiáng)了卷積特征提取的強(qiáng)度和密度;（2） 調(diào)整了部分模型的超參數(shù)配置和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu);（3） 使用全局平均池化層代替了全連接層[6]。所用數(shù)據(jù)集為網(wǎng)絡(luò)公開淋巴瘤數(shù)據(jù)集，共374張病理圖像。在預(yù)處理階段，將數(shù)據(jù)集分割為訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測試集，其比例為0.72：0.08：0.2。病理圖像切分規(guī)格為48×48×3大小，最后對(duì)數(shù)據(jù)集進(jìn)行歸一化處理。通過與原型對(duì)比，增強(qiáng)型LeNet-5分類精度高、模型收斂速度快，而且具有很好的穩(wěn)定性和泛化能力。

2.1.2 基于DeepMedic網(wǎng)的輔助診斷

Penni L等人[7]研究深度學(xué)習(xí)模型在臨床MRI圖像中自動(dòng)檢測和分割原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（Primary Central Nervous System Lymphoma，PCNSL）。其CCN模型采用了一種經(jīng)典的醫(yī)學(xué)圖像分割網(wǎng)DeepMedic。3D CNN架構(gòu)的DeepMedic具有兩個(gè)相同的通道，因此適用于不同的圖像分辨率，更有助于捕捉腫瘤外觀特征。3D圖像斑塊集中在同一位置為給兩條通道提供輸入。對(duì)于第二條通道輸入的圖像，采樣降到原始大小的三分之一。該網(wǎng)絡(luò)共有11層，其核大小為33 。其中，第4、6、8和10層是殘差連接，而第9和10層是全連接。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)的訓(xùn)練過程中，通過沿其軸線翻轉(zhuǎn)圖像來進(jìn)行實(shí)時(shí)圖像增強(qiáng)。訓(xùn)練的批量大小設(shè)置為15，采用批歸一化和參數(shù)化ReLU激活函數(shù)，損失函數(shù)為Dice相似系數(shù)。訓(xùn)練代數(shù)設(shè)為35，每代訓(xùn)練由另外20個(gè)子代組成，并從訓(xùn)練數(shù)據(jù)中隨機(jī)提取大小為253的近1000個(gè)3D圖像片段。為保證分類平衡，提取的斑塊在背景和腫瘤之間的分布為50%。該策略在初次檢查和治療后的掃描圖像中表現(xiàn)優(yōu)秀。

2.1.3 基于EfficientNet網(wǎng)的輔助診斷

2019年，谷歌推出的EfficientNet網(wǎng)絡(luò)模型使用一種新的模型縮放方法。不同于以前任意縮放網(wǎng)絡(luò)的維度，它使用一個(gè)簡單而高效的復(fù)合系數(shù)從深度、寬度、分辨率三個(gè)維度放大網(wǎng)絡(luò)，獲得一組最優(yōu)的復(fù)合系數(shù)。Steinbuss G等人[8]訓(xùn)練優(yōu)化了一個(gè)EfficientNet卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，并評(píng)估了其對(duì)NHL的分類潛力。作者選用EfficientNet家族基準(zhǔn)模型B0。EfficientNet網(wǎng)具有較少可訓(xùn)練權(quán)值，因此，可以使用較少的訓(xùn)練資源，獲得更快推理速度。Tensorflow框架為模型提供的不可訓(xùn)練的模型參數(shù)。當(dāng)對(duì)一個(gè)EfficientNet進(jìn)行擴(kuò)展時(shí)，批的規(guī)模通常會(huì)變小;而由于額外的權(quán)重，圖像分辨率會(huì)增加，導(dǎo)致模型本身變得更大。文中使用Adam優(yōu)化器，每個(gè)模型選擇如下：使用完整的數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型訓(xùn)練50代，不同的學(xué)習(xí)速率大致在10?5到10?6之間。然后，選擇最佳的學(xué)習(xí)速率進(jìn)一步訓(xùn)練各自的模型，直到性能不再提高。從EfficientNet每一類模型（B0-B4） 中挑出驗(yàn)證精度最高的模型對(duì)測試集分類。通過驗(yàn)證訓(xùn)練精度、過擬合量和精度曲線平滑度來直觀地評(píng)估模型性能。研究表明，分類對(duì)四類淋巴癌有很高的準(zhǔn)確率。作者認(rèn)為復(fù)合系數(shù)似乎對(duì)NHL組織病理學(xué)圖像識(shí)別有幫助。

2.1.4 基于ResNet網(wǎng)的輔助診斷

深度殘差網(wǎng)絡(luò)（Deep residual network， ResNet） 利用殘差學(xué)習(xí)原理解決退化問題。ResNet網(wǎng)在VGG19網(wǎng)基礎(chǔ)上修改而來，通過加入了殘差單元的短路機(jī)制解決了深度CNN模型訓(xùn)練難的問題。Guo R等人[9]設(shè)計(jì)一種基于ResNet-18網(wǎng)的弱監(jiān)督深度學(xué)習(xí)模型。它使用開發(fā)良好的未標(biāo)記數(shù)據(jù)集預(yù)測疾病預(yù)后。ResNet-18指卷積層和全連接層帶有的權(quán)重為18層。算法概述如下：在輸入3D圖像的尺寸后：（1） 使用標(biāo)記好的數(shù)據(jù)訓(xùn)練獲得基準(zhǔn)模型;（2） 再使用CNN基準(zhǔn)模型從標(biāo)記和未標(biāo)記數(shù)據(jù)中抽取數(shù)據(jù);（3） 構(gòu)造PNU分類器從未標(biāo)記數(shù)據(jù)中生成隱式標(biāo)簽;（4） 再次訓(xùn)練標(biāo)記和未標(biāo)記數(shù)據(jù)獲得最終診斷?？傮w來說，該方法能夠利用不完整或缺失的隨訪數(shù)據(jù)改善預(yù)測。

2.1.5 其他CNN網(wǎng)的輔助診斷

Li D等人[10] 訓(xùn)練了一個(gè)高度精確的人工智能深度學(xué)習(xí)模型診斷彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL） 。為了提高診斷準(zhǔn)確率，設(shè)計(jì)的全局優(yōu)化遷移深度學(xué)習(xí)平臺(tái)（GOTDP-MP-CNNs） 具有多個(gè)預(yù)訓(xùn)練CNN網(wǎng)。GOTDP-MP-CNNs為一系列醫(yī)學(xué)圖像應(yīng)用提供了模塊化的深度學(xué)習(xí)方式。該模型包括數(shù)據(jù)加載、數(shù)據(jù)增強(qiáng)、網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)、損失函數(shù)和評(píng)估指標(biāo)幾部分。該模型最終獲得接近100%的診斷率。El Achi H等人[11]嘗試使用CNN算法來構(gòu)建四種診斷類別的淋巴瘤診斷模型：（1） 良性淋巴結(jié);（2） DLBCL;（3） Burkitt淋巴瘤;（4） 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。Xia W等人[12]設(shè)計(jì)的CNN模型利用MRI圖像自動(dòng)區(qū)分PCNSL和惡性膠質(zhì)瘤。分別設(shè)計(jì)了單參數(shù)CNN模型，基于決策級(jí)融合的多參數(shù)CNN模型和基于圖像級(jí)融合的多參數(shù)CNN模型。模型評(píng)價(jià)采用5折交叉驗(yàn)證法。最終，CNN模型可以在沒有腫瘤描述的情況下區(qū)分PCNSL和惡性膠質(zhì)瘤，達(dá)到優(yōu)秀的區(qū)分效果。Miyoshi H等人[13]利用 深度學(xué)習(xí)區(qū)分DLBCL、濾泡性淋巴瘤和淋巴結(jié)節(jié)反應(yīng)增生。通過病理學(xué)家和交叉驗(yàn)證方式對(duì)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分類器進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)分類器僅使用蘇木精伊紅切片圖像時(shí)，就能對(duì)某些類型的惡性淋巴瘤分類取得較高的診斷準(zhǔn)確率，其性能表現(xiàn)超過了病理學(xué)家。

2.2 基于FCN網(wǎng)的病理圖像分割技術(shù)

2.2.1 FCN全卷積神經(jīng)網(wǎng)介紹

在醫(yī)學(xué)圖像處理領(lǐng)域，圖像分割除了CNN框架外，還有另一種全卷積網(wǎng)絡(luò)框架（Fully Convolutional Networks，F(xiàn)CN） 。FCN與CNN不同之處在于，用全卷積層替換了全連接層。它訓(xùn)練端到端的像素分類，不受輸入圖像尺寸限制，可以對(duì)每個(gè)像素都產(chǎn)生一個(gè)預(yù)測，跳躍式的架構(gòu)結(jié)合來自深粗層的語義信息和淺細(xì)層的表征信息產(chǎn)生準(zhǔn)確精細(xì)的分割[14]。發(fā)表于2015年的U-Net模型是比較典型的FCN網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由于其魯棒性較好被廣泛應(yīng)用于目標(biāo)檢測或分割。

2.2.2 基于U-Net模型的病理圖像分割技術(shù)

Zhou[15]等人提出基于Xception架構(gòu)[16]的U-Net模型，用于檢測套細(xì)胞淋巴瘤的PET/CT圖像。其CNN網(wǎng)絡(luò)首先在作者機(jī)構(gòu)內(nèi)部測試圖像，外部機(jī)構(gòu)圖像被排除在網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練之外，并將其用于訓(xùn)練網(wǎng)的額外測試。為了克服患者樣本不足的情況，使用五折交叉驗(yàn)證進(jìn)行訓(xùn)練和初始測試。為了利用圖像卷之間的層間信息，網(wǎng)絡(luò)同時(shí)以PET和CT圖像的三個(gè)連續(xù)軸向切片作為輸入。通過輸出病變或非病變的二元分類圖，給出每個(gè)像素對(duì)應(yīng)的分類概率。數(shù)據(jù)管理使用滑動(dòng)窗口策略，首先將病理圖像排列、裁剪和調(diào)整為128*128的矩陣，然后沿著軸向應(yīng)用三層滑動(dòng)窗口形成圖像板，最后再分別在[0，1]區(qū)間歸一化PET和CT的圖像板?；赬ception構(gòu)造的編碼器總共124層，包括34層深度可分離卷積層和12層殘差相加層，第一卷積層的步長修改為1。由于數(shù)據(jù)包含PET和CT圖像，作者構(gòu)造了兩個(gè)編碼器通道來同時(shí)處理圖像。對(duì)于解碼器，不是簡單地將PET和CT特征圖分別傳遞到頂部，而是沿著路徑將特征圖進(jìn)行組合。

Huang L[17]等人設(shè)計(jì)了一個(gè)帶有PET/CT融合層的U-Net網(wǎng)淋巴瘤分割模型?；诙嘈螒B(tài)融合的淋巴瘤分割框架由兩個(gè)改進(jìn)的U-Net模塊和一個(gè)融合層組成。為了減少計(jì)算開銷，將U-Net網(wǎng)的卷積濾波器數(shù)量由（16; 32; 64; 128; 256）降低到了（8; 16; 32; 64; 128）。首先，PET和CT兩種形態(tài)的圖像作為模型框架的輸入，雙分支分割模塊分別卷積處理PET和CT圖像，然后利用融合層對(duì)兩幅分割圖進(jìn)行融合。在訓(xùn)練方面，提出了一個(gè)多任務(wù)損失函數(shù)來最小化三個(gè)分割圖與掩模間的Dice損失函數(shù)和最小平方差損失函數(shù)。融合層以DST理論為基礎(chǔ)進(jìn)行構(gòu)建。實(shí)驗(yàn)表明，該模型無論定性還是定量評(píng)價(jià)都很有潛力。

3 討論與總結(jié)

如上文中文獻(xiàn)所述，深度學(xué)習(xí)已應(yīng)用于數(shù)字病理學(xué)圖像分類，并在一些NHL分類中達(dá)到了很高的準(zhǔn)確率。然而，對(duì)數(shù)字病理學(xué)圖像進(jìn)行分割也給研究人員帶來了諸多的挑戰(zhàn)，主要存在以下難點(diǎn)：

（1） 一些研究受樣本數(shù)量、實(shí)體數(shù)量和超參數(shù)調(diào)優(yōu)的局限。分割性能能否滿足臨床需求，需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證和數(shù)據(jù)收集。此外，每個(gè)圖像塊所需的最小腫瘤細(xì)胞數(shù)量尚不清楚。

（2） 由于NHL亞型較多，某些類型間區(qū)分較小，因此深度學(xué)習(xí)方法在特定類型的NHL區(qū)分精度較高，但不能可靠地區(qū)分所有類型。

（3） 由于采樣技術(shù)和方法、成像設(shè)備不同，部分研究中誤報(bào)患者相對(duì)較高，這需要依靠醫(yī)師檢查糾正。

本文對(duì)人工智能領(lǐng)域的重要技術(shù)深度學(xué)習(xí)方法作了簡單介紹。對(duì)依據(jù)該策略的經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)模型，近年來，數(shù)字病理學(xué)圖像分割技術(shù)進(jìn)行了分類概述。顯然，深度學(xué)習(xí)方法是一種極具潛力的醫(yī)學(xué)輔助診斷方式。

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【通聯(lián)編輯：唐一東】

收稿日期：2021-12-15

基金項(xiàng)目：大慶市指導(dǎo)性科技計(jì)劃項(xiàng)目：面向非霍奇金淋巴瘤分類的深度學(xué)習(xí)方法研究（zd-2020-13）

作者簡介：李欣（1982-） ， 男， 黑龍江哈爾濱人， 講師， 碩士，主要研究方向?yàn)樯疃葘W(xué)習(xí)應(yīng)用;侯瑩（1982-） ，女，黑龍江哈爾濱人，副主任護(hù)師，本科，主要研究方向智能醫(yī)療;李宏博（1982-） ，男，黑龍江大慶人，副教授，博士，主要研究方向大數(shù)據(jù)管理;賈美娟（1976-） ，女，黑龍江大慶人，副教授，博士主要研究方向計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)與信息安全;仲曉慶（1984-） ，女，遼寧蓋州人，碩士，講師，主要研究方向軟件開發(fā)技術(shù)。