黃大業(yè)，孟祥國，趙堅(jiān)，郭琪

西安市胸科醫(yī)院外科1、結(jié)核合并癥科2，陜西 西安 710061

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的肺部感染性疾病，具有很強(qiáng)的傳染性。世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)表明，全世界每年發(fā)生結(jié)核病上千萬，是造成死亡人數(shù)最多的單一傳染病，嚴(yán)重威脅人類生命健康[1-2]。我國作為重要的發(fā)展中國家，21世紀(jì)以來在醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)方面取得了舉世矚目的進(jìn)步，結(jié)核病疫情有下降的趨勢，且綜合臨床病例主要是復(fù)治患者和耐藥患者[3]。復(fù)治耐藥肺結(jié)核是既往治療結(jié)核不正規(guī)或出現(xiàn)耐藥菌感染導(dǎo)致復(fù)發(fā)的肺部結(jié)核病[4]，其病程長、病灶廣泛，且多伴有空洞形成，極大增加了臨床治療難度[5-6]。目前，臨床主要以抗結(jié)核藥物治療為主，吡嗪酰胺與左氧氟沙星是臨床常用藥物，對治療復(fù)治耐藥肺結(jié)核的療效已得到廣大醫(yī)生認(rèn)可[7-8]。但單一用藥往往需要放大劑量，這樣會對患者產(chǎn)生不良作用，從而影響治療效果。因此，為保證患者臨床療效及用藥安全，臨床已嘗試多藥聯(lián)用治療手段[9]?；诖?，本研究對復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者予以吡嗪酰胺聯(lián)合左氧氟沙星治療，觀察其治療效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料以2018年1月至2020年1月期間西安市胸科醫(yī)院外科收治的102例復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》中的結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)均屬肺結(jié)核初治失敗、復(fù)發(fā)者；(3)年齡＞18歲者；(4)患者及家屬自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝功能不全者；(2)對研究藥物過敏者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)治療依從性差者；(5)有精神障礙者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，兩組51例。觀察組患者中男性27例，女性24例；年齡45～75歲，平均(60.16±7.57)歲；病程3～7年，平均(5.21±0.96)年；病情分級：Ⅲ級32例，Ⅳ級19例。對照組患者中男性29例，女性22例；年齡43～74歲，平均(58.56±7.88)歲；病程2～5年，平均(3.51±0.76)年；病情分級：Ⅲ級36例，Ⅳ級15例。兩組患者的年齡、性別、病程、病情分級等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法對照組患者口服利福平膠囊(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020771，規(guī)格0.15 g×100粒)，0.45 g/次，1次/d；異煙肼片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020232，規(guī)格0.15 g×20粒)，0.3 g/次，1次/d；吡嗪酰胺(四川省長征藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H51022732，規(guī)格0.25 g×100粒)，1.5 g/次，1次/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用左氧氟沙星膠囊(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990328，規(guī)格0.10 g×10粒)，0.1 g/次，3次/d。強(qiáng)化期對照組加用吡嗪酰胺，觀察組加用吡嗪酰胺+左氧氟沙星治療2個(gè)月，持續(xù)期兩組均用利福平、異煙肼治療10個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①痰結(jié)核菌檢查：治療前每個(gè)病例做3個(gè)痰涂片，療程第3個(gè)月、5個(gè)月、8個(gè)月各檢查兩個(gè)痰標(biāo)本，痰菌陽性者作培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn)，療程結(jié)束后連續(xù)兩個(gè)月痰菌陰性且不再復(fù)陽，則認(rèn)為痰菌轉(zhuǎn)陰，統(tǒng)計(jì)兩組治療后2個(gè)月和4個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率。②病灶吸收和空洞縮小情況：治療結(jié)束后進(jìn)行胸部X線檢查，記錄病灶及空洞情況。③不良反應(yīng)：治療期間每隔2個(gè)月做一次血常規(guī)、電解質(zhì)、肝、腎功能等檢查，記錄兩組不良反應(yīng)情況。

1.4 臨床療效[11]完成療程末連續(xù)兩次痰菌檢查陰性，空洞閉合、縮小或病灶吸收原來的一半以上為顯效；空洞閉合、縮小或病灶吸收不足原來的一半為有效；肺部病灶未被明顯吸收或發(fā)生擴(kuò)散為無效?？傆行?[(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰情況比較觀察組患者治療后2個(gè)月和4個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為66.67%、84.31%，明顯高于對照組的45.10%、60.78%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療后的痰菌轉(zhuǎn)陰情況比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療后的病灶吸收情況比較觀察組患者治療后的病灶吸收率為76.47%，明顯高于對照組的54.90%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.262，P=0.036＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后的病灶吸收情況比較(例)

2.3 兩組患者治療后的空洞閉合情況比較觀察組患者治療后的空洞閉合率為70.59%，明顯高于對照組的50.98%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.113，P=0.043＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后的空洞閉合情況比較(例)

2.4 兩組患者的臨床療效比較觀察組患者的治療總有效率為80.39%，明顯高于對照組的60.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.722，P=0.030＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較(例)

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為腸胃道反應(yīng)、皮疹和腎功能損傷，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.765，P=0.184＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

肺結(jié)核俗稱“肺癆”，是由結(jié)核桿菌侵入人體后引起的一種具有強(qiáng)烈傳染性的慢性消耗性疾病，臨床以起病緩、病程長為主要特點(diǎn)，以低熱、乏力、食欲不振、咳嗽和少量咯血為主要表現(xiàn)[12]。多數(shù)肺結(jié)核患者病灶輕微，早期常無明顯癥狀，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)病情已經(jīng)加重，這極大地增加了臨床治療的難度[13]。且在治療過程中結(jié)核桿菌極易產(chǎn)生耐藥性，很容易導(dǎo)致肺結(jié)核患者初次治療失敗[14]。近年來，隨著肺結(jié)核發(fā)病率的增加，復(fù)治耐藥肺結(jié)核群體也隨之增多，該類群體治療周期更長，治愈難度更大[15]。目前，臨床上主要采用抗結(jié)核桿菌藥物進(jìn)行治療，吡嗪酰胺是20世紀(jì)50年代以來一直用于治療肺結(jié)核的傳統(tǒng)藥物，但由于耐藥結(jié)核病患者體內(nèi)結(jié)核桿菌抗藥性較強(qiáng)，傳統(tǒng)藥物對其治療效果一般[16]。因此，在臨床上吡嗪酰胺往往需要與其他新藥聯(lián)用以發(fā)揮最佳治療效果[17]。左氧氟沙星是臨床用于治療肺結(jié)核的新藥，其屬于氟喹諾酮類抗生素，具有抗革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽性球菌的雙重作用，主要用于耐藥肺結(jié)核治療方案當(dāng)中，并且療效確切[18-19]。但關(guān)于吡嗪酰胺與左氧氟沙星聯(lián)合治療復(fù)治耐藥肺結(jié)核的相關(guān)報(bào)道甚少?；诖耍狙芯酷槍?fù)治耐藥肺結(jié)核患者施予吡嗪酰胺與左氧氟沙星聯(lián)合方案，并對其治療效果進(jìn)行評估。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率和空洞閉合率均高于對照組，說明吡嗪酰胺與左氧氟沙星聯(lián)合用藥能明顯改善復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收和空洞閉合情況。分析其原因，一方面吡嗪酰胺能滲透入吞噬細(xì)胞從而到達(dá)結(jié)核桿菌內(nèi)，在菌體內(nèi)酰胺酶會脫去酰胺基，而發(fā)揮出抗菌作用，吡嗪酰胺還能夠降低結(jié)核桿菌的氧利用率，抑制細(xì)菌代謝，從而誘導(dǎo)細(xì)菌死亡[20]；另一方面，左氧氟沙星能夠作用于結(jié)核分支桿菌脫氧核糖核酸旋轉(zhuǎn)酶，從而抑制細(xì)菌脫氧核糖核酸的復(fù)制與合成，發(fā)揮抗菌作用；另外，左氧氟沙星對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌抑菌活性均較高，且該藥口服吸收快，易透過肺-支氣管屏障，使病灶局部藥物濃度高，且會在短時(shí)間內(nèi)使痰中藥物濃度高于同期血藥濃度，所以兩者聯(lián)用抗菌效果更加顯著[21-22]。研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，說明吡嗪酰胺與左氧氟沙星聯(lián)用治療效果更佳。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異不明顯，但觀察組不良反應(yīng)率仍低于對照組，提示兩種藥物聯(lián)用有降低不良反應(yīng)的趨勢，具體可能需要加大樣本量作進(jìn)一步詳細(xì)研究。

綜上所述，吡嗪酰胺與左氧氟沙星聯(lián)用對復(fù)治耐藥肺結(jié)核可有效提高患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率和空洞閉合率，療效顯著且并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。