彭珍珍，綦文濤，王 勇,*，黃錚昱，彭文婷，劉婷婷,3

（1.中南林業(yè)科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，稻谷及副產(chǎn)物深加工國家工程研究中心，湖南 長沙 410004；2.國家糧食和物資儲備局科學(xué)研究院，北京 100037；3.上海理工大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200093）

花青素是人們?nèi)粘ｏ嬍持袛z入量最高的酚類化合物，通常被糖基化修飾后形成花色苷?；ㄉ諡樽匀唤缰兴苄缘目墒秤弥参锷?，廣泛分布于深色的蔬菜、漿果和谷物中，人們通過混合膳食每天可以攝入數(shù)十毫克的花色苷[1]?；ㄉ站哂悬S酮類特有的C6-C3-C6碳骨架結(jié)構(gòu)，食物中含量最為豐富的6 類花青素是矢車菊色素、天竺葵色素、飛燕草色素、芍藥色素、牽?；ㄉ睾湾\葵色素[2]?；ㄉ站哂锌寡趸⒖寡?、抗癌、緩解脂肪肝、預(yù)防糖尿病和神經(jīng)保護(hù)作用等多種生理功能[3-10]。此外，花色苷還具有促進(jìn)視紫紅質(zhì)再生、改善視網(wǎng)膜毛細(xì)血管微循環(huán)、提高夜視力等作用[11]?；ㄉ盏慕】倒πг谑称泛歪t(yī)藥領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注，其作為著色劑在食品加工領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用潛力，研究花色苷的生物活性及其作用機(jī)理對指導(dǎo)合理膳食和開發(fā)健康功能食品具有重要意義。

可食用的植物莖、葉、花、果實(shí)是人們攝取花色苷的重要來源，通常顏色越深的食物花色苷含量越高?；ㄉ盏墓δ芑钚耘c其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、機(jī)體吸收代謝利用率、與其他食物組分的相互作用都有極大關(guān)系，3-葡萄糖苷糖基化形式是自然界中最為常見的花色苷類型。矢車菊素-3-葡萄糖苷（cyanidin-3-glucoside，C3G）在自然界中分布最為廣泛，其為矢車菊素3位羥基被一分子葡萄糖取代的糖基化合物，母核存在3 個(gè)苯環(huán)，形成高度共軛體系，環(huán)上的羥基取代增加其給電子共軛效應(yīng)，賦予C3G較好的供電子能力和較強(qiáng)的抗氧化活性[12]。葉菜、漿果及有色谷物中富含C3G，例如C3G分別約占黑米和黑豆中總花色苷含量的88%和95%[13-14]。

眼睛是機(jī)體接收外界光信號的重要器官，智能手機(jī)、平板電腦等電子設(shè)備的廣泛使用不可避免地會產(chǎn)生過量光暴露，造成視網(wǎng)膜光氧化損傷，從而引發(fā)多種視覺障礙。截至2020年我國近視人口將接近7億，且低齡化趨勢明顯[15]，預(yù)防視網(wǎng)膜光損傷對保護(hù)視力至關(guān)重要。據(jù)國家市場監(jiān)督管理總局特殊食品信息查詢平臺數(shù)據(jù)顯示，具有緩解視疲勞功能的保健食品的原材料在2013年以前多以中草藥及其提取物為主，如菊花、枸杞、決明子等。近年來，天然非中藥護(hù)眼活性成分在緩解視疲勞保健食品中應(yīng)用較為普遍[16]，如越橘提取物、藍(lán)莓提取物、類胡蘿卜素（葉黃素、玉米黃質(zhì)和β-胡蘿卜素）、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）（二十二碳六稀酸（docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA））、?；撬?、維生素（VA、VC和VE）等。研究表明，不同來源花色苷對視網(wǎng)膜中多種細(xì)胞具有保護(hù)功效，攝入花色苷有助于維持視覺健康[17-18]，但具體作用機(jī)制尚不明確。本文以花色苷的吸收代謝、視網(wǎng)膜光氧化損傷機(jī)理及花色苷在視網(wǎng)膜保護(hù)方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，系統(tǒng)闡明花色苷保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)，為花色苷類功能因子保護(hù)視覺健康提供參考依據(jù)。

1 花色苷的吸收代謝

花色苷進(jìn)入機(jī)體后，可以完整的糖苷形式或微生物代謝產(chǎn)物（一級、二級代謝）被人體的各組織和器官吸收和代謝，其吸收速率和程度與糖基團(tuán)、酰化基團(tuán)和食物基質(zhì)成分密切相關(guān)[19]。胃是花色苷單糖苷吸收的重要部位之一，1%～10%以完整結(jié)構(gòu)被胃上皮細(xì)胞吸收，10%～20%以一級代謝產(chǎn)物通過主動(dòng)運(yùn)輸穿過胃上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)[20]。未被吸收的花色苷進(jìn)入腸道，部分發(fā)生去糖基化反應(yīng)，以花色苷苷元形式被動(dòng)擴(kuò)散穿過生物膜，大部分被腸道中的微生物分解轉(zhuǎn)化為低分子質(zhì)量的、可被吸收的酚酸和醛等，這些代謝產(chǎn)物具有促進(jìn)腸道微生物增殖和人體健康的作用[21-22]。被吸收的花色苷（原型或共軛物）及其降解產(chǎn)物通過肝腸循環(huán)和血液循環(huán)進(jìn)入各組織器官（圖1）[3,23]。多種動(dòng)物經(jīng)口攝入花色苷后在眼組織檢測到花色苷原型，證明花色苷可以穿過血腦屏障、血-房水屏障和血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB），更值得注意的是，相比于腦和肝臟，眼組織中花色苷含量最高[24-27]。

圖1 花色苷吸收代謝過程Fig. 1 Anthocyanins absorption and metabolism

在腸道菌群中只有少量的菌種（如雙歧桿菌、乳桿菌等）能將包括花色苷在內(nèi)的多酚類化合物分解代謝[28]。不同個(gè)體腸道微生物種類不同，導(dǎo)致花色苷及其代謝產(chǎn)物的生物利用率和生物活性不同[29]。Bifidobacterium、Lactobacillus和Akkermansia等細(xì)菌分泌大量的酶如β-葡萄糖苷酶，催化花色苷3位糖苷鍵裂解，產(chǎn)生中性pH值環(huán)境下不穩(wěn)定的花色苷苷元，隨后雜環(huán)C環(huán)斷裂為相應(yīng)的穩(wěn)定產(chǎn)物-酚酸（來源于花色苷骨架B環(huán)）和間苯三酚衍生物（來源于花色苷骨架A環(huán)）等[30-31]。體外研究表明，花色苷在1 h內(nèi)被大腸菌群去糖基化，并進(jìn)一步被降解為對應(yīng)花色苷B環(huán)的酚酸[32]?；ㄉ赵诮Y(jié)腸中微生物的代謝下產(chǎn)生的酚酸主要為原兒茶酸（protocatechuic acid，PCA）、阿魏酸（ferulic acid，F(xiàn)A）、沒食子酸、丁香酸、對香豆酸和香草酸等[30,33]，代謝生成的酚酸也具有較好的抗氧化、抗炎和抗凋亡功能[3,23]。越來越多證據(jù)表明，結(jié)腸菌群代謝和降解的酚酸產(chǎn)物在提高花色苷生物利用率和促進(jìn)人體健康功效方面具有重要作用，且酚酸在某些方面的生物活性高于花色苷，例如C3G的抗氧化、抗炎、抗癌、調(diào)節(jié)腸道菌群活性可能歸因于其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物PCA和FA[34-36]。相關(guān)研究為膳食花色苷在眼部發(fā)揮健康功效提供了重要的理論基礎(chǔ)。

2 視網(wǎng)膜光氧化損傷機(jī)理

視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)精細(xì)、功能復(fù)雜，既是光的接受器又是傳導(dǎo)器。視網(wǎng)膜處于高氧、高光照、高PUFAs的環(huán)境中極易受到活性氧攻擊而發(fā)生光氧化損傷[37]。視網(wǎng)膜光損傷主要涉及視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigmented epithelium，RPE）細(xì)胞和感光細(xì)胞，其中RPE細(xì)胞是可見光引發(fā)視網(wǎng)膜損傷的主要靶點(diǎn)之一，藍(lán)光（405～480 nm）對RPE細(xì)胞具有最強(qiáng)的光毒性[38]。視網(wǎng)膜RPE層是由高度極性、特殊分化的單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，位于感光細(xì)胞外節(jié)和脈絡(luò)膜之間。RPE細(xì)胞的主要功能包括運(yùn)輸營養(yǎng)與代謝物質(zhì)、形成BRB、吞噬和消化感光細(xì)胞脫落的外節(jié)盤膜等，RPE細(xì)胞形成的BRB對于維持視網(wǎng)膜健康具有重要意義[39]。

RPE細(xì)胞間緊密連接（tight junction，TJ）是BRB的基礎(chǔ)，對于維持視網(wǎng)膜的營養(yǎng)供給和解毒功能非常重要。BRB由外屏障和內(nèi)屏障組成，其中外屏障由RPE細(xì)胞及細(xì)胞間TJ構(gòu)成，具有選擇性吸收脈絡(luò)膜輸送的營養(yǎng)，轉(zhuǎn)運(yùn)離子、水和代謝產(chǎn)物到脈絡(luò)膜血管的作用。跨膜蛋白（閉合蛋白Claudin-5和閉鎖蛋白Occludin等）、胞質(zhì)附著蛋白（閉合小帶蛋白ZO-1等）和細(xì)胞骨架蛋白共同組成了TJ。ZO-1與Claudin-5、Occludin形成蛋白復(fù)合體，對于維持RPE細(xì)胞TJ結(jié)構(gòu)和屏障功能具有重要作用。各種內(nèi)源、外源的信號通路通過調(diào)節(jié)TJ蛋白實(shí)現(xiàn)對BRB通透性的調(diào)節(jié)作用。體內(nèi)研究表明光氧化引起RPE細(xì)胞凋亡并破壞TJ結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致BRB功能紊亂[40]。

2.1 類視色素二聚體對視網(wǎng)膜光損傷的影響

N-亞視黃基-N-視黃基-乙醇胺（N-retinylidene-N-retinyl-ethanolamine，A2E）（圖2）為類視色素二聚體（bisretinoids）自發(fā)熒光的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[41-42]。隨著年齡的增長，A2E積累于RPE細(xì)胞溶酶體中，在藍(lán)光照射下產(chǎn)生活性氧基團(tuán)（reactive oxygen species，ROS），ROS可誘導(dǎo)A2E環(huán)氧化物形成，破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體正常功能，引起RPE細(xì)胞凋亡和BRB功能障礙[27,43-45]。過量積累的A2E經(jīng)過光氧化和光裂解形成高活性的二羰基化合物丙酮醛，丙酮醛與蛋白質(zhì)反應(yīng)生成晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），AGEs促進(jìn)TJ蛋白的異常分泌，破壞BRB通透性[46-48]。當(dāng)A2E等類視色素二聚體在RPE細(xì)胞中過度積累時(shí)，可誘導(dǎo)年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）等視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生[37]。目前在細(xì)胞水平常采用化學(xué)誘導(dǎo)劑H2O2等引發(fā)RPE細(xì)胞損傷[49-50]，基于A2E和藍(lán)光誘導(dǎo)RPE細(xì)胞光損傷模型可更真實(shí)、合理地反映RPE細(xì)胞在光氧化生理?xiàng)l件下的致病機(jī)制。

圖2 A2E的結(jié)構(gòu)Fig. 2 Structure of N-retinylidene-N-retinyl-ethanolamine (A2E)

2.2 PUFAs對視網(wǎng)膜光損傷的影響

RPE細(xì)胞中的ROS易攻擊PUFAs產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，其存在時(shí)間比ROS長，具有更嚴(yán)重的損傷能力，導(dǎo)致視網(wǎng)膜光氧化損傷[51]。感光細(xì)胞外節(jié)盤膜中富含PUFAs，易受到活性氧和脂質(zhì)過氧化物攻擊，藍(lán)光照射后，生成醛類等高活性的脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物，如4-羥基壬烯酸（4-hydroxynonenal，4-HNE）和4-羥基己烯醛（4-hydroxyhexenal，4-HHE），兩者易與視網(wǎng)膜中蛋白質(zhì)發(fā)生非酶羰基化反應(yīng)，使其發(fā)生交聯(lián)而喪失功能、細(xì)胞膜通透性改變、細(xì)胞周期阻滯，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡[52]。DHA為視網(wǎng)膜中含量最豐富的PUFAs，約占感光細(xì)胞膜磷脂中總脂肪酸的60%[27]。RPE細(xì)胞內(nèi)DHA的光氧化產(chǎn)物影響溶酶體膜通透性，從而釋放溶酶體內(nèi)積累的A2E，導(dǎo)致RPE細(xì)胞功能障礙和AMD[52]。抑制視網(wǎng)膜組織脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成是預(yù)防視網(wǎng)膜氧化損傷的有效途徑。

2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對視網(wǎng)膜光損傷的影響

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）在光誘導(dǎo)RPE細(xì)胞凋亡過程中具有重要作用[53]。過度光照引起RPE細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)改變，產(chǎn)生過量的ROS，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，引發(fā)ERS反應(yīng)，免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein，BiP）與3種應(yīng)激因子蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-like ER kinase，PERK）、肌醇需求酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）和活化轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor 6，ATF6）解離，激活未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR），PERK自磷酸化而激活，誘導(dǎo)真核細(xì)胞翻譯起始因子2（eukaryotic translation initiation factor 2，eIF2）α亞基磷酸化，抑制蛋白翻譯，IRE1α剪切X-盒結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1），產(chǎn)生有活性的XBP1s蛋白加速蛋白折疊，從而維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常生理功能。但持續(xù)過強(qiáng)的ERS存在時(shí)，超出UPR維持穩(wěn)態(tài)的能力，則啟動(dòng)ERS相關(guān)凋亡途徑，激活I(lǐng)RE1α下游絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-N-terminal kinase，JNK）和PERK下游CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CAAT/enhancer-binding protein homologous protein，CHOP），進(jìn)而引發(fā)RPE細(xì)胞凋亡[54-55]。研究表明丙酮醛誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞損傷機(jī)制也涉及ERS相關(guān)凋亡途徑[56]，AGEs與AGE受體（receptor for advanced glycation end product，RAGE）結(jié)合，可以激活ERS信號通路[57]。ERS反應(yīng)導(dǎo)致RPE功能紊亂，調(diào)節(jié)ERS通路可保護(hù)RPE細(xì)胞屏障功能[58]。藍(lán)光和A2E誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞損傷模型中，BiP和XBP1表達(dá)量升高，這與視網(wǎng)膜退行性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，抑制ERS可以減少線粒體ROS生成，緩解RPE細(xì)胞自噬和凋亡[59-61]。因此，調(diào)控ERS以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)可能成為視網(wǎng)膜保護(hù)的重要機(jī)制。

3 花色苷對視網(wǎng)膜的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制

花色苷對視覺的保護(hù)作用可追溯于二戰(zhàn)英國空軍飛行員通過食用越橘提高夜視力，隨后被歐洲學(xué)者廣泛研究并證實(shí)花色苷能增強(qiáng)暗視力和視覺靈敏度[11]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者利用體外（細(xì)胞模型）和體內(nèi)（動(dòng)物模型和人群干預(yù)）模型研究了花色苷對視網(wǎng)膜的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制（表1）。Davinelli等基于16 項(xiàng)人群干預(yù)研究，系統(tǒng)綜述了花色苷在臨床試驗(yàn)中具有改善多種眼部疾病的功能[62]。研究表明每日膳食攝入50 mg及以上花色苷具有改善視覺功能及預(yù)防眼部疾病的作用[63-65]。膳食補(bǔ)充花色苷等抗氧化劑已成為預(yù)防AMD等視網(wǎng)膜疾病的有效途徑，花色苷對視網(wǎng)膜細(xì)胞具有多種保護(hù)途徑（圖3），包括清除ROS、增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)、抑制炎癥和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)等。通過比較C3G、飛燕草素-3-葡萄糖苷、錦葵花色素-3-葡萄糖苷和天竺葵色素-3-葡萄糖苷對RPE細(xì)胞光損傷的干預(yù)作用，結(jié)果顯示B環(huán)上具有鄰位羥基結(jié)構(gòu)的C3G在清除ROS、抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）過表達(dá)和延緩衰老方面具有最強(qiáng)的作用效果[39]。體內(nèi)研究進(jìn)一步證實(shí)C3G通過激活核因子相關(guān)因子2（nuclear-factor-E2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶（heme oxygenase，HO-1）抗氧化通路，降低炎癥因子水平，調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)，緩解視網(wǎng)膜細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡，保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能[35]。

表1 花色苷對視網(wǎng)膜的保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制Table 1 Protective effects and mechanism of anthocyanins on the retina

圖3 花色苷對視網(wǎng)膜細(xì)胞保護(hù)途徑Fig. 3 Pathways by which anthocyanins protect retinal cells

3.1 抑制A2E光氧化和光裂解

RPE細(xì)胞積累A2E對細(xì)胞存活率并無影響，但富集A2E的RPE細(xì)胞在藍(lán)光照射后發(fā)生顯著凋亡。C3G不但可清除RPE細(xì)胞內(nèi)ROS、降低炎癥因子和凋亡蛋白表達(dá)，還可抑制光氧化型A2E的形成與裂解，降低丙酮醛釋放，抑制RAGEmRNA上調(diào)，從而有效緩解光氧化誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞凋亡[79]。體內(nèi)研究也表明越橘多酚提取物可抑制A2E在細(xì)胞內(nèi)積累，清除ROS，減少氧化型A2E形成，維持視網(wǎng)膜外核層厚度[80]。

3.2 降低4-HNE等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物毒性

降低脂質(zhì)過氧化物毒性是預(yù)防視網(wǎng)膜氧化損傷途徑之一，以脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-HNE構(gòu)建RPE細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)C3G可提高RPE細(xì)胞存活率，保護(hù)機(jī)制涉及調(diào)控細(xì)胞凋亡通路、緩解細(xì)胞衰老、抑制VEGF過表達(dá)、調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)等方面[81]。同時(shí)，C3G可通過調(diào)控JNK-c-Jun/AP-1通路抑制4-HHE誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞NLRP3炎癥小體激活[67]。藍(lán)莓花色苷可降低光誘導(dǎo)的不飽和脂肪酸過氧化反應(yīng)[82]。此外，桑葚花色苷可抑制高膽固醇飲食誘導(dǎo)的倉鼠視網(wǎng)膜脂質(zhì)沉積，降低眼組織脂質(zhì)過氧化水平[83]。

3.3 激活Nrf2/HO-1等抗氧化通路

膳食補(bǔ)充花色苷可減輕視網(wǎng)膜細(xì)胞氧化應(yīng)激，錦葵色素-3-葡萄糖苷和天竺葵色素-3-葡萄糖苷具有清除細(xì)胞內(nèi)ROS并提升線粒體還原活性的作用，從而降低藍(lán)光誘導(dǎo)的RPE細(xì)胞氧化損傷[84]。Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）-Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化應(yīng)激信號是保護(hù)細(xì)胞免受炎癥和氧化應(yīng)激的主要調(diào)控通路，光氧化引發(fā)的AMD涉及RPE細(xì)胞Nrf2通路的激活[85]。藍(lán)莓花色苷可激活Nrf2/HO-1通路，干預(yù)高糖誘導(dǎo)的大鼠視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激，預(yù)防糖尿病眼病[74]。PCA和FA為C3G的一級代謝產(chǎn)物，具有較強(qiáng)的自由基清除能力，可顯著上調(diào)Nrf2表達(dá)，激活抗氧化酶表達(dá)，降低視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激，減少DNA損傷和脂質(zhì)過氧化，對RPE細(xì)胞和感光細(xì)胞具有保護(hù)作用[35]。

3.4 抑制NF-κB等炎癥反應(yīng)通路

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）為視網(wǎng)膜神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物，GFAP表達(dá)上調(diào)可阻礙RPE細(xì)胞增殖，激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)，觸發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥因子分泌，花色苷可下調(diào)GFAP的表達(dá)，從而緩解視網(wǎng)膜炎癥[86]。RPE細(xì)胞發(fā)生光氧化損傷后，NF-κB信號通路及NLRP3炎癥小體被激活，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，提高炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-6和IL-1β等的表達(dá)[87]。藍(lán)莓花色苷調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白沉默信息調(diào)節(jié)子1（silent information regulator protein 1，SIRT1）-NF-κB通路，下調(diào)ICAM-1表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用，抑制高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷[70]。越橘花色苷提取物抑制信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和NF-κB激活，下調(diào)IL-6的表達(dá)，抑制脂多糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外節(jié)縮短及視紫紅質(zhì)減少[88]。

3.5 緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

ERS可能為調(diào)控視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷的重要通路，BiP是機(jī)體緩解ERS損傷所激活的UPR中的關(guān)鍵蛋白，越橘花色苷和紫米花色苷可通過調(diào)節(jié)小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞BiP表達(dá)水平，改善ERS反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，具有預(yù)防和治療青光眼的潛在功能[71,89]。利用H2O2誘導(dǎo)RPE細(xì)胞氧化損傷，發(fā)現(xiàn)錦葵色素及其衍生物可抑制RPE細(xì)胞ERS并保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)[90]。因此，ERS可能是今后研究視網(wǎng)膜保護(hù)機(jī)制的重要靶點(diǎn)。

3.6 調(diào)控細(xì)胞凋亡通路

體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，花色苷具有提高視網(wǎng)膜細(xì)胞抗凋亡能力的作用，抑制Bax、細(xì)胞色素c、Caspase-3表達(dá)并提升Bcl-2表達(dá)[50,75]。MAPK家族蛋白在RPE細(xì)胞光損傷中起著重要的作用，UPR支路中IRE1α自身磷酸化后可以激活MAPK家族中JNK和p38，上調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)，C3G、錦葵色素-3-葡萄糖苷和飛燕草素-3,5-葡萄糖苷可抑制光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞MAPK家族蛋白（JNK、p38）磷酸化和Akt磷酸化，緩解感光細(xì)胞和RPE細(xì)胞凋亡[66,68,91]。AP-1是光受體凋亡的重要中介，黑米花色苷可抑制AP-1和Caspase-1表達(dá)，預(yù)防視網(wǎng)膜光化學(xué)損傷[73]。紫薯花色苷可促進(jìn)RPE細(xì)胞增殖和維持細(xì)胞正常形態(tài)[92]。

4 結(jié) 語

在快速發(fā)展的互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，智能手機(jī)、平板電腦等電子設(shè)備的廣泛使用導(dǎo)致視覺障礙患者人數(shù)激增，亟需挖掘保護(hù)視力的功能成分，開發(fā)具有護(hù)眼功能的健康食品?；ㄉ兆鳛樘烊豢寡趸翱寡谆钚晕镔|(zhì)，長期攝入可降低視網(wǎng)膜疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。本文介紹了花色苷的吸收代謝、視網(wǎng)膜光氧化損傷機(jī)理及花色苷在視網(wǎng)膜保護(hù)方面的研究現(xiàn)狀，系統(tǒng)闡述花色苷保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)，為花色苷類功能因子保護(hù)視覺健康提供參考依據(jù)。

今后可重點(diǎn)從以下幾個(gè)方面研究花色苷對視網(wǎng)膜保護(hù)作用及相關(guān)機(jī)制：1）花色苷對視網(wǎng)膜細(xì)胞的保護(hù)作用機(jī)制涉及調(diào)控氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、ERS和凋亡等通路，但各通路間的聯(lián)合調(diào)控機(jī)制尚未明確，還有待進(jìn)一步證實(shí)。2）BRB對于維持視網(wǎng)膜健康具有重要意義，花色苷是否具有保護(hù)BRB功能的作用尚不清楚，闡明花色苷保護(hù)RPE細(xì)胞屏障功能的作用機(jī)制十分重要。3）不同結(jié)構(gòu)花色苷及花色苷代謝產(chǎn)物對視網(wǎng)膜細(xì)胞保護(hù)作用的構(gòu)效關(guān)系仍需深入研究。