李積宗 張博文 方淑蓓 韓佳 毛開(kāi)云 江洪波 陳大明

李積宗，中共黨員﹑高級(jí)工程師，上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心主任、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，長(zhǎng)期從事生物醫(yī)藥領(lǐng)域科研項(xiàng)目管理、科技成果轉(zhuǎn)化和軟課題研究等工作，牽頭建設(shè)運(yùn)行上海市生物醫(yī)藥研發(fā)與轉(zhuǎn)化功能型平臺(tái)，熟悉上海生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新政策，具有豐富的項(xiàng)目管理和成果轉(zhuǎn)化經(jīng)驗(yàn)。

通信作者：陳大明，研究員，長(zhǎng)期從事生物醫(yī)藥等領(lǐng)域的科技情報(bào)研究，創(chuàng)新了基于關(guān)聯(lián)索引的情報(bào)研究新方法，揭示了多學(xué)科交叉融合演進(jìn)的范式，構(gòu)建了用于專(zhuān)利價(jià)值和成果轉(zhuǎn)化的評(píng)估框架，在軟科學(xué)研究、知識(shí)產(chǎn)權(quán)分析、產(chǎn)業(yè)情報(bào)研究等方面帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成了數(shù)十項(xiàng)研究課題，有力支撐了多種決策。

摘要：新型抗腫瘤藥物已成功用于規(guī)避常規(guī)策略的某些局限性，同時(shí)提供更高的敏感性和特異性、更高的生物利用度和改善的綜合治療效果。本文總結(jié)了過(guò)去70年的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)里程碑，綜述了基于腫瘤標(biāo)志性特征的14類(lèi)抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)路徑，并且從多學(xué)科交叉融合的視角探索了抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)中的前景。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤 藥物 多學(xué)科研究

中圖分類(lèi)號(hào)：R979.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006-1533（2022）S2-0001-o8

引用本文李積宗，張博文，方淑蓓，等.全球新型抗腫瘤藥物研發(fā)進(jìn)展及趨勢(shì)[J.上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：1-8.

Noval anti-tumor drugs： global advances and trends

LlJizong' ， ZHANG Bowen'， FANG Shubei' ，HAN Jia'， MAO Kaiyun'，JIANG Hongbo ， CHEN Daming

（ 1.Shanghai Center of Biomedicine Development，Shanghai 201203，China; 2. Shanghai lnformation Center for LifeSciences，Shanghai Institute of Nutrition and Health， Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 200031 ， China）

ABSTRACT Noval anti-tumor drugs have been successfully employed to circumvent certain limitations of conventionalstrategies while providing higher sensitivity and specificity，greater bioavailability， and improved comprehensive effects fortherapeutic outcomes. This paper summarized anti-tumor drug development milestones in the past seven decades，reviewed anti-tumor drug based therapies accroding to 14 different targeting approaches， and discussed the imperative role of multidisciplinaryresearches that could drive anti-tumor drug developments.

KEY WORDS anti-tumor ; drug; multidisciplinary research

過(guò)去數(shù)十年來(lái)，全球腫瘤治療巨大需求的拉動(dòng)力、多種技術(shù)融合創(chuàng)新的驅(qū)動(dòng)力，共同推動(dòng)了全球抗腫瘤藥物研發(fā)的快速發(fā)展。尤其是21世紀(jì)以來(lái)，分子靶向藥物、融合蛋白、單克隆抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugates，ADC）、細(xì)胞治療等類(lèi)型的抗腫瘤新藥層出不窮，蛋白水解靶向嵌合分子（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）、雙特異性抗體、基因治療、溶瘤病毒等新型藥物研發(fā)不斷發(fā)展。從特異性低、副作用大的化療藥物到靶向性強(qiáng)、毒副作用少的新型抗腫瘤藥物，人類(lèi)的抗腫瘤藥物研發(fā)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，也為未來(lái)的腫瘤治療帶來(lái)了更多的希望。

1抗腫瘤藥物的研發(fā)歷程

20世紀(jì)40年代，人類(lèi)嘗試將氮芥用于治療腫瘤。自此，人類(lèi)已將腫瘤治療的視野，從早期的手術(shù)治療和放射治療，擴(kuò)展至化學(xué)治療。此后，人類(lèi)在化療藥物的開(kāi)發(fā)中發(fā)展了烷化劑、天然產(chǎn)物、激素類(lèi)、鉑類(lèi)藥物等多類(lèi)不同的藥物，并在20世紀(jì)后期發(fā)展出了小分子靶向藥物、單克隆抗體藥物等類(lèi)型的抗腫瘤藥物。自21世紀(jì)以來(lái)，人類(lèi)的抗腫瘤藥物研發(fā)更是突飛猛進(jìn)，取得了諸多前所未有的突破（圖1）。

縱觀全球抗腫瘤藥物研發(fā)的歷程，可以發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物研發(fā)的重大突破，是偶然性與必然性相結(jié)合的結(jié)果。之所以有偶然性，是因?yàn)闄C(jī)制發(fā)現(xiàn)、藥物篩選等過(guò)程中存在很多的隨機(jī)因素；之所以有必然性，是因?yàn)榭鼓[瘤藥物的研發(fā)過(guò)程中存在一些共通的規(guī)律或經(jīng)驗(yàn)。

首先，基礎(chǔ)研究的重大突破，是新型抗腫瘤新機(jī)制新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的重要驅(qū)動(dòng)力。從1962年發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）（到2003年首個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑吉非替尼（2）的上市，從1964年RAS基因研究發(fā)現(xiàn)3到2021年首個(gè)KRAS抑制劑索托拉西布（sotorasib）（4]的上市，從1967年雌激素受體的確定[5]到他莫昔芬（tamoxifen）6的上市，從1970年細(xì)胞周期發(fā)現(xiàn)到2015年首個(gè)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）4／6抑制劑哌柏西利（palbociclib）[8]的上市，從1979年蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）研究的突破到受體酪氨酸激酶抑制劑、非受體酪氨酸激酶抑制劑101引領(lǐng)小分子靶向藥物的開(kāi)發(fā)，從1971年腫瘤血管形成機(jī)制的提出到血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑成為熱門(mén)靶點(diǎn)21，從1980年DNA甲基化機(jī)制的發(fā)現(xiàn)3到2004年首個(gè)表觀遺傳藥物5-阿扎胞苷（5-azacitidine）[14]的上市，從1984年發(fā)現(xiàn)腫瘤與細(xì)胞凋亡間的B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）關(guān)聯(lián)[15]到2016年首個(gè)Bcl-2選擇性抑制劑維奈托克（venetoclax）[16]的上市，從1986年發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞中人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growvth factor receptor 2，HER2）的過(guò)表達(dá)到首個(gè)用于實(shí)體瘤治療的單克隆抗體藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）（18]的上市，從1990年乳腺癌1號(hào)基因（breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）突變的發(fā)現(xiàn)9到用于治療BRCA突變?cè)缙谌橄侔┑膴W拉帕利（olaparib）的上市，從1992年程序性死亡受體1（programnmed cell death protein 1，PD-1）的發(fā)現(xiàn)2到首個(gè)PD-1抑制劑納武單抗（nivolumab）的上市、首個(gè)程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑阿替利珠單抗22的上市，腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)一直是源動(dòng)力。

其次，化學(xué)、藥學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)等學(xué)科的交叉融合，驅(qū)動(dòng)新藥物形式、新藥物載體的不斷推陳出新。從1975年用雜交瘤生產(chǎn)單克隆抗體的技術(shù)突破23到1997年首個(gè)用于腫瘤的單抗藥物利妥昔單抗2]的上市，從早期的放射免疫技術(shù)發(fā)展到2001年首個(gè)放射免疫治療藥物替伊莫單抗[26]的上市，從20世紀(jì)90年代人類(lèi)基因組計(jì)劃帶動(dòng)的基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展（27到2017年首個(gè)不區(qū)分腫瘤來(lái)源、根據(jù)腫瘤生物標(biāo)志物的治療藥物派姆單抗的上市128]，從20世紀(jì)70年代基因重組技術(shù)的發(fā)展[29]到2010年首個(gè)治療性抗腫瘤疫苗30的上市，從早期的免疫球蛋白與小分子偶聯(lián)探索3到首個(gè)靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物維布妥昔單抗32的上市，從1998年單鏈抗體（single-chain variable fragments，ScFvs）的發(fā)明33]到2014年首個(gè)雙特異性T細(xì)胞銜接分子（bispecific T cell engager，BiTE）貝林妥歐單抗的上市，從1989年T細(xì)胞的嵌合抗原受體工程技術(shù)創(chuàng)新35到2017年首個(gè)嵌合抗原受體T細(xì)胞（autologous chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療藥物的上市，體現(xiàn)了多學(xué)科交叉融合帶來(lái)的創(chuàng)新賦能。當(dāng)前，多學(xué)科交叉融合正推動(dòng)反義寡核苷酸（antisenseoligonucleotide，ASO）[37]、小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）[38]、PROTAC[39]、抗腫瘤的mRNA疫苗[40]人工智能藥物設(shè)計(jì)（AI-driven drug design，AIDD）]等技術(shù)的發(fā)展，而這也正在驅(qū)動(dòng)更新穎的藥物創(chuàng)新發(fā)展。

再次，人工智能、液態(tài)活檢、芯片技術(shù)等的跨學(xué)科運(yùn)用，提升了抗腫瘤藥物的研發(fā)效率和成功率，賦能抗腫瘤藥物相關(guān)的個(gè)性化治療、預(yù)后判斷等臨床應(yīng)用的發(fā)展。人工智能的運(yùn)用，提升了靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選和藥物設(shè)計(jì)的效率（42），優(yōu)化了臨床研究設(shè)計(jì)和志愿者招募流程]，提升了臨床研究和審批效率；液體活檢繼用于癌癥早期篩查45]后，又用于抗腫瘤藥物的伴隨診斷（companion diagnostic，CDx）[46]；下一代測(cè)序技術(shù)的開(kāi)發(fā)和運(yùn)用，提升了個(gè)性化、精準(zhǔn)化用藥水平[47]。

2抗腫瘤藥物的研發(fā)現(xiàn)狀

隨著研究的發(fā)展，人類(lèi)對(duì)于腫瘤的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入。21世紀(jì)以來(lái)，人們先是總結(jié)出癌癥的6個(gè)標(biāo)志性特征48]，進(jìn)而逐步將其特征增至10個(gè)[49]、14個(gè)[50]。針對(duì)這些特征，已有不少相關(guān)的信號(hào)通路或代謝通路得到研究，人們?cè)诖嘶A(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的靶標(biāo)，近年來(lái)也有諸多的新藥得到開(kāi)發(fā)（圖2）。

1）腫瘤凋亡逃逸相關(guān)的研發(fā)。生長(zhǎng)因子、趨化因子、腫瘤壞死因子、集落刺激因子等細(xì)胞因子與其特異性受體結(jié)合后，可激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化，同時(shí)也可通過(guò)某些通路調(diào)控細(xì)胞的凋亡。例如，靶向集落刺激因子-1（colony-stimulating factor 1，CSF-1）及其受體（CSF-1R）的依米妥珠單抗（emactuzumab）在用于腱鞘巨細(xì)胞瘤治療的臨床試驗(yàn)中，表現(xiàn)出良好的應(yīng)答率[51]。

2）基因組的不穩(wěn)定性和突變相關(guān)的研發(fā)。堿基切除修復(fù)（base-excision repair，BER）、核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）、錯(cuò)配修復(fù)（mis-match repair，MMR）和跨損傷DNA合成主要負(fù)責(zé)DNA單鏈斷裂（single-strand breakages，SSBs）的修復(fù)，對(duì)于基因組穩(wěn)定具有重要的意義。多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PRAP]作為DNA修復(fù)酶的失活、Ras基因（HRAS、KRAS和NRAS）的突變等，均可導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定。例如，他拉唑帕尼（talazoparib）表現(xiàn)出較強(qiáng)的PARP抑制作用，用于有害（或疑似有害）的BRCA突變（germline BRCAl and／or BRCA2 mutation，gBRCAm）、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療[52]。

3）細(xì)胞衰老相關(guān)的研發(fā)。細(xì)胞衰老是維持穩(wěn)態(tài)的必要條件，衰老相關(guān)的分泌表型（senescence associated secretory phenotype，SASP）的激活等多重因素可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的變化。例如，體內(nèi)雄激素和雌激素的平衡對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有重要的作用；瑞盧戈利作為口服的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）受體拮抗劑（34）、達(dá)洛魯胺作為新一代口服雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑[55]，兩者的上市分別為婦科腫瘤、前列腺癌的治療帶來(lái)了新選擇。

4）促血管生成相關(guān)的研發(fā)。腫瘤血管生成涉及血管內(nèi)皮基質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞增殖等復(fù)雜過(guò)程，促血管生成相關(guān)的靶標(biāo)是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方面。例如，替沃扎尼（tivozanib）作為新一代血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）酪氨酸激酶抑制劑，在復(fù)發(fā)或難治性晚期腎細(xì)胞癌中可抑制VEGFR。索拉非尼（sorafenib）可通過(guò)抑制VEGFR 阻斷腫瘤血管生成，通過(guò)抑制絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）級(jí)聯(lián)激酶組成的Ras-MAPK信號(hào)通路以抑制腫瘤生長(zhǎng)。

5）免疫清除逃避相關(guān)的研發(fā)。腫瘤免疫編輯是個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，涉及清除、平衡和逃逸3個(gè)階段。近年來(lái)，靶向PD-1／PD-L1[58]、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）[59]等多個(gè)免疫檢查點(diǎn)的新藥開(kāi)發(fā)不斷推陳出新。

6）多態(tài)的微生物組相關(guān)的研發(fā)。近年來(lái)，人體的微生物群與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性得到初步的揭示[60]，隨著未來(lái)或也將有越來(lái)越多的機(jī)制得到闡明，相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)或?qū)⑦M(jìn)一步深入。

7）腫瘤的促炎癥作用相關(guān)的研發(fā)。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）信號(hào)、活性氧4類(lèi)（reactive oxygen species，ROS）等炎癥釋放細(xì)胞因子，或促進(jìn)腫瘤的演化。例如，人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2）能調(diào)節(jié)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases， ERK）通路下游的細(xì)胞周期基因轉(zhuǎn)錄，還可能通過(guò)鈣黏蛋白E表達(dá)影響EMT；靶向Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物戈沙妥珠單抗（sacituzumabgovitecan）的獲批上市，為晚期三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的治療帶來(lái)了希望[61]。

8）無(wú)限復(fù)制潛力相關(guān)的研發(fā)。端粒、著絲粒和復(fù)制原點(diǎn)是保持染色體穩(wěn)定的必要條件，端粒末端轉(zhuǎn)移酶的活性變化或?qū)е履[瘤細(xì)胞復(fù)制潛力的變化。近年來(lái)，塞爾帕替尼（selpercatinib）作為高度選擇性的轉(zhuǎn)染期間重排（rearranged during transfection，RET）激酶抑制劑，其獲批為非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌的治療（62）帶來(lái)了新選擇。

9）組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移相關(guān)的研發(fā)。腫瘤的組織浸潤(rùn)和

轉(zhuǎn)移，涉及EMT、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal- epithelial transition，MET）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor- associated macrophage，TAM）等機(jī)制。相關(guān)的新藥開(kāi)發(fā)實(shí)例：那昔妥單抗（naxitamab）作為全球首款獲批的人源化神經(jīng)節(jié)苷脂（disialoganglioside，GD2）單克隆抗體[63]，為神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療帶來(lái)了新希望。

10）非突變表觀遺傳重編程相關(guān)的研發(fā)。隨著單細(xì)胞測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展，表觀遺傳重塑在腫瘤進(jìn)化等過(guò)程中的作用得到越來(lái)越多的研究。近年來(lái)，他澤司他（tazemetostat）作為靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的抑制劑[64]，為腫瘤表觀遺傳相關(guān)的藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新選擇。

11）生長(zhǎng)抑制逃避相關(guān)的研發(fā)。抑癌基因缺失等機(jī)制可使腫瘤逃避原本應(yīng)有的生長(zhǎng)抑制。近年來(lái)，CDK4／6小分子抑制劑瑞博西林（ribociclib）[65]、?，斘髂幔╝bemaciclib）[66]等的上市，為乳腺癌治療提供了新選擇。

12）持續(xù)增殖信號(hào)相關(guān)的研發(fā)。體細(xì)胞突變可導(dǎo)致多種下游通路激活，從而導(dǎo)致增殖的負(fù)反饋失靈等現(xiàn)象出現(xiàn)。酪氨酸激酶在細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用，調(diào)控著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、死亡，還與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管生成等密切相關(guān)。至今，已有20多類(lèi)不同家族的受體酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶得到開(kāi)發(fā)，EGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等。多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，也成為抗腫瘤藥物研發(fā)的前沿。例如，舒尼替尼（sunitinib）[67]作為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，同時(shí)靶向 VEGFR2和 PDGFRβ；凡德他尼（vandetanib）[68]的靶點(diǎn)則包含EGFR、VEGFR和RET。

13）解鎖表型可塑性相關(guān)的研發(fā)。表型可塑性可導(dǎo)致細(xì)胞分化的中斷，其正常限制若被解除，或?qū)?dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)，比美替尼（binimetinib）作為MEK信號(hào)通路抑制劑，為黑色素瘤的治療帶來(lái)新選擇[69]。

14）細(xì)胞能量代謝的失控相關(guān)的研發(fā)。腫瘤細(xì)胞的能量代謝得到越來(lái)越多的研究，例如低氧誘導(dǎo)因子（HIF）可通過(guò)參與多種靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控影響腫瘤細(xì)胞的能量代謝。首個(gè)HIF-2α抑制劑貝組替凡（belzutifan）的上市，為HIF的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新希望。

3抗腫瘤藥物的研發(fā)趨勢(shì)

總結(jié)全球抗腫瘤藥物研發(fā)的歷程，可以發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)研究、臨床研究和臨床實(shí)踐的深入，使得人類(lèi)對(duì)于腫瘤這一疾病的認(rèn)知越加深入。以此為基礎(chǔ)，帶來(lái)了腫瘤研究的科學(xué)技術(shù)突破，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)新型抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)體系升級(jí)。在此基礎(chǔ)上，新藥的臨床應(yīng)用、抗腫瘤治療的演進(jìn)不斷突破，進(jìn)而又促進(jìn)了人類(lèi)對(duì)腫瘤疾病認(rèn)識(shí)的深入，從而形成了良性的、可循環(huán)的完整抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)體系（圖3）。

首先，生命科學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展加深了人類(lèi)對(duì)于腫瘤特征的認(rèn)知，臨床研究和臨床實(shí)踐的深入驅(qū)動(dòng)了新機(jī)制新靶點(diǎn)的發(fā)展。在高選擇性、低毒性的靶向藥物開(kāi)發(fā)需求面前，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、嵌合抗原受體T細(xì)胞、表皮生長(zhǎng)因子受體、人表皮生長(zhǎng)因子受體2等熱門(mén)靶點(diǎn)成為諸多企業(yè)投入的對(duì)象；與此同時(shí)，隨著靶向藥物、細(xì)胞與基因治療運(yùn)用的越來(lái)越廣泛，研究者發(fā)起的臨床研究也在向更深的機(jī)制、更多的適應(yīng)證等方面拓展，從而為抗腫瘤的新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)帶來(lái)了更多可能。

其次，納米技術(shù)、材料技術(shù)等的融合運(yùn)用，促進(jìn)了新型抗腫瘤藥物形式的不斷開(kāi)發(fā)。蛋白水解靶向嵌合體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物、治療性疫苗、溶瘤病毒療法、細(xì)胞與基因治療等新藥物形式的發(fā)展，以及脂質(zhì)體、外泌體、納米遞送等載體的突破，驅(qū)動(dòng)了抗腫瘤的靶點(diǎn)研究不斷深入。這些新藥物形式的發(fā)展，因其更強(qiáng)的特異性、更深入的遞送范圍等特點(diǎn)，又為人類(lèi)加深對(duì)抗腫瘤調(diào)控機(jī)制的認(rèn)知提供了可能?？贵w偶聯(lián)藥物可將此前較難開(kāi)發(fā)運(yùn)用的小分子細(xì)胞毒素精準(zhǔn)遞送至惡性腫瘤細(xì)胞，從而在體內(nèi)研究中深入揭示腫瘤細(xì)胞對(duì)小分子細(xì)胞毒素的應(yīng)激機(jī)制。

再次，人工智能、芯片技術(shù)等新技術(shù)，以及基于真實(shí)世界證據(jù)的研究等新模式，提升了抗腫瘤藥物的研發(fā)效率。在基礎(chǔ)研究中，生命組學(xué)、基因編輯、單細(xì)胞技術(shù)、合成生物學(xué)、類(lèi)器官和器官芯片等方面的不斷突破，極大加深了人類(lèi)對(duì)于體內(nèi)環(huán)境中腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面的認(rèn)知，提升了抗腫瘤的候選分子篩選的通量；在臨床前研究中，人工智能的運(yùn)用，已使得部分采用AIDD的候選藥物設(shè)計(jì)效率大幅提升；在臨床研究的過(guò)程中，真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）的運(yùn)用，一定程度上可彌補(bǔ)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（randomised controlled trial， RCT）的局限；生物標(biāo)志物的運(yùn)用，使得臨床階段的抗腫瘤藥物研發(fā)成功率得到了提升70]；在臨床用藥中，基因編輯、人工智能等技術(shù)的交叉融合運(yùn)用，提高了臨床前研究的效率以及伴隨診斷的準(zhǔn)確性。

最后，抗腫瘤藥物的研發(fā)進(jìn)展，驅(qū)動(dòng)了臨床用藥的升級(jí)、抗腫瘤治療的演進(jìn)。下一代基因測(cè)序、液體活檢、人工智能等技術(shù)的運(yùn)用，使得聯(lián)合用藥、精準(zhǔn)用藥、伴隨診斷等不斷發(fā)展，患者生存率進(jìn)一步提升，預(yù)后效果不斷改進(jìn)。

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（收稿日期：2022-08-29）