郝文杰　江海林　楊文明　李祥　魏濤華　楊悅　錢南南

【摘 要】目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)應(yīng)用補(bǔ)腎益髓法治療阿爾茨海默病（alzheimer's disease，AD）的臨床療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、The Cochrane Library、EMbase和PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于中醫(yī)補(bǔ)腎益髓法治療阿爾茨海默病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)以來(lái)至2021年6月。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后采用Revman 5.4軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果：最終納入研究20個(gè)，共1733例患者，其中補(bǔ)腎益髓法的中藥治療組879例，對(duì)照組854例。與對(duì)照組（鹽酸多奈哌齊片或甲磺酸雙氫麥角堿或腦復(fù)康片或復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物片）相比，補(bǔ)腎益髓法的中藥治療組簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表評(píng)分[MD=2.15，95%CI（1.30，3.00），P<0.001]和有效率[RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P<0.001]均明顯高于對(duì)照組;補(bǔ)腎益髓法的中藥治療組AD評(píng)估量表-認(rèn)知功能部分評(píng)分[MD=-4.14，95%CI（-5.56，-2.71），P<0.001]、日常生活能力量表評(píng)分[MD=-2.48，95%CI（-3.71，-1.26），P<0.001]和中醫(yī)證候積分評(píng)分[MD=-5.23，95%CI（-7.27，-3.19），P<0.001]與對(duì)照相比均明顯下降;不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.56，95%CI（0.30，1.05），P=0.07>0.01]。結(jié)論：應(yīng)用補(bǔ)腎益髓法的中藥治療AD可進(jìn)一步改善患者的認(rèn)知功能，提高患者生活質(zhì)量和臨床療效，不良反應(yīng)并未增加。但由于納入研究的質(zhì)量較低，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默病;補(bǔ)腎益髓法;Meta分析

【中圖分類號(hào)】R749.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2022）15-0111-08

Bushen Yisui Method in the Treatment of Alzheimer's Disease：A Meta-Analysis

HAO Wenjie^1，3JIANG Hailin^2，3YANG Wenming^2，3*LI Xiang^2，3WEI Taohua^{1，2，3}YANG Yue^1，3QIAN Nannan^1，3

1. Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230038，China;2. The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230031，China;3. Key Laboratory of Xin'an Medicine Ministry of Education，Hefei 230038，China

Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of Chinese medicine in the treatment of Alzheimer's disease（AD）by Bushen Yisui Method. Methods The databases of CNKI， VIP，WanFang Data， CBM， The Cochrane Library，EMbase and PubMed，were searched by computer to collect randomized controlled clinical trials of TCM Bushen Yisui Method for the treatment of Alzheimer's disease. The retrieval time limits are all from the beginning of the database to June 2021. After literature selection， Revman 5.4 software was used for system evaluation. Results A total of 1733 patients， 879 patients in the treatment group and 854 patients in the control group，were included in 20 studies. Compared with the control group（Donepezil hydrochloride tablets or dihydroergocline mesylate tablets or Naofukang tablets or compound Piracetam brain proteolytic tablets）， the mini-mental state examination score[MD=2.15， 95%CI（1.30，3.00），P<0.001]and the effective rate[RR=1.23， 95%CI（1.16，1.31），P<0.001]of the Chinese medicine treatment group were significantly higher than those of the control group. The AD assessment scale- cognitive subscale score[MD=-4.14， 95%CI（-5.56，-2.71），P<0.001]， activities of daily living scale score[MD=-2.48， 95%CI（-3.71，-1.26），P<0.001]and TCM syndrome integral score[MD=-5.23， 95%CI（-7.27，-3.19），P<0.001]of the Chinese medicine treatment group compared with the control group was significantly decreased. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups[RR=0.56， 95%CI（0.30，1.05）， P=0.07>0.01].Conclusion The traditional Chinese medicine therapy of AD can further improve the patients' cognitive function， improve the patients' quality of life and clinical efficacy， adverse reactions did not increase. However， on account of the low quality of the included studies， more high-quality randomized controlled trials are needed to verify the above conclusions.

Key words：Alzheimer's Disease; Bushen Yisui Method; Meta Analysis

阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease，AD）是一種以漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙和人格精神異常為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多發(fā)生在老年和老年前期^[1]。流行病學(xué)調(diào)查^[2]表明，全球癡呆患者超過(guò)3000萬(wàn)，AD約占其中的36%，全球AD的患病率約為4.2%，并且隨著年齡的增長(zhǎng)而呈逐漸上升的趨勢(shì)。其病因尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，常由多種因素參與而致病。其診斷主要依據(jù)患者病史、臨床特征、認(rèn)知檢查和精神狀態(tài)，并排除其他癡呆原因來(lái)診斷。本病起病隱匿，早期極易被忽視而漏診，而后期出現(xiàn)各種功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至成為老年人致死致殘的重要因素，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)^[3]。目前對(duì)于本病的治療暫無(wú)特效藥物，在臨床治療過(guò)程中除應(yīng)用改善認(rèn)知功能的藥物外，還應(yīng)該重視提高患者的生活質(zhì)量^[4]。

阿爾茨海默病相當(dāng)于古代醫(yī)學(xué)中“神呆”“呆病”“健忘”“癲”“郁證”等。中醫(yī)認(rèn)為髓?？仗?，元神失養(yǎng);或邪擾腦竅，神機(jī)失用是其基本病機(jī)，其中以腎虛為本。腎主藏精生髓，腎虛不藏精，腦髓漸空，而出現(xiàn)元神失養(yǎng)。此外，痰濁瘀血、毒損火擾等病邪亦可留滯腦絡(luò)，導(dǎo)致腦氣與臟腑之氣不相接，而出現(xiàn)神機(jī)失用^[5]。痰濁蒙竅又可以加重腎髓虧虛，腎虛髓減貫穿本病始終，故中醫(yī)臨證施治時(shí)十分重視補(bǔ)腎益髓法的應(yīng)用，所謂“補(bǔ)腎即補(bǔ)髓”。腦髓充足，元神得養(yǎng)，則靈機(jī)記性得以恢復(fù)。本研究通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)補(bǔ)腎益髓法治療阿爾茨海默病的臨床療效，以期為課題研究和臨床決策提供進(jìn)一步循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：納入符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。②研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組包含從補(bǔ)腎益髓法擬制的任何形式的中藥治療;對(duì)照組采用 AD常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療，兩組劑量不限。④結(jié)局指標(biāo)：采用國(guó)際公認(rèn)的癡呆評(píng)價(jià)量表，主要量表如下，認(rèn)知功能指標(biāo)：簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、AD評(píng)估量表-認(rèn)知功能部分（alzheimer's disease assessment scale- cognitive subscale，ADAS-cog）、臨床總有效率;日常生活能力指標(biāo)：日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn);②非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn);③干預(yù)措施不相關(guān);④信息不全;⑤診斷不明確;⑥無(wú)可用指標(biāo);⑦重復(fù)發(fā)表的研究;⑧補(bǔ)腎益髓法指導(dǎo)的非中藥治療的其他中醫(yī)操作治療;⑨中藥治療不是以補(bǔ)腎益髓為主要功效的臨床研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略和方法計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、The Cochrane Library、EMbase 和 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集中醫(yī)補(bǔ)腎益髓法治療AD的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)以來(lái)至2020年8月。按照循證醫(yī)學(xué)中PICOS原則，在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞包括：P：阿爾茨海默病、阿爾茨海默癥、老年性癡呆、癡呆;I：補(bǔ)腎益髓、補(bǔ)腎、益髓、養(yǎng)腎、滋腎、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)結(jié)合;S：隨機(jī)、臨床評(píng)價(jià)、療效、療效觀察。英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索詞包括：P： Alzheimer's disease、Dementia、Alzheimer; I：Bushen yisui、Bushen、Yisui、Yangshen、Zishen、Traditional Chinese medicine（TCM）; S：Randomized controlled trial、Randomized。檢索方式采用主題詞結(jié)合自由詞。以中文數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索策略為：①“阿爾茨海默病”或“阿爾茨海默癥”或“老年性癡呆”或“癡呆”;②“補(bǔ)腎益髓”或“補(bǔ)腎”或“益髓”或“中醫(yī)藥”或“中西醫(yī)結(jié)合”;③“隨機(jī)對(duì)照”或“臨床療效”或“療效觀察”;④包括①②，主題詞與自由詞組合。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉檢查，如有分歧，咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏資料盡量與作者聯(lián)系補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選共分為三步：第一步，剔除從不同數(shù)據(jù)庫(kù)檢出的重復(fù)文獻(xiàn);第二步，閱讀文題和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)（如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等）;第三步，閱讀全文，確定是否最終納入。資料提取內(nèi)容：①納入研究的基本信息，包括第一作者、出版日期等;②研究對(duì)象的基本特征，包括年齡、性別等;③具體干預(yù)措施、結(jié)果指標(biāo)等;④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 兩位研究者按照Cochrane手冊(cè)針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用 RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo);計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ²檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05），同時(shí)結(jié)合I²定量判斷異質(zhì)性的大小。若P>0.05，I²≤50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)1065篇，經(jīng)篩選后，最終納入文獻(xiàn)20篇^[6-25]，共計(jì)1733例患者。篩選流程圖如圖1所示。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究的基本特征見表1，干預(yù)措施補(bǔ)腎益髓法的中藥成分見表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

[JZ]注：所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下：CNKI（n=524）、WanFang Data（n=305）、VIP（n=126）、 CBM（n=101）、PubMed（n=3）、EMbase（n=2）和The Cochrane Library（n=4）。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 MMSE 評(píng)分的比較 共有19個(gè)研究^{[ 6-7，9-25]}以MMSE為結(jié)局指標(biāo)，患者1639例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I²=89%，P<0.001，納入研究異質(zhì)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD=2.15，95%CI（1.30，3.00），P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖2所示。

2.3.2 ADAS-cog評(píng)分的比較 共有9個(gè)研究^{[ 8-9，14-19，24-25]}以ADAS-cog為認(rèn)知終點(diǎn)，包括901例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I²=84%，P<0.001，納入研究異質(zhì)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組ADAS-cog評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-4.14，95%CI（-5.56，-2.71），P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖3所示。

2.3.3 ADL評(píng)分的比較 共有15個(gè)研究^{[ 7-9，12，14-25]}以ADL為生活質(zhì)量終點(diǎn)，包括1339例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I²=82%，P<0.001，納入研究異質(zhì)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-2.48，95%CI（-3.71，-1.26），P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖4所示。

2.3.4 中醫(yī)證候積分的比較 共有6個(gè)研究^{[10，12，15，20，24-25]}報(bào)道了中醫(yī)證候積分的改變，包括462例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I²=86%，P<0.001，納入研究異質(zhì)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組[MD=-5.23，95%CI（-7.27，-3.19），P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖5所示。

2.3.5 有效率的比較 共有18個(gè)研究^{[6-12，14-17，19-25]}報(bào)道了治療有效率，包括1520例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I²=0%，P=0.52>0.1，納入研究同質(zhì)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組有效率明顯高于對(duì)照組[RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖6所示。

2.3.6 不良反應(yīng)的比較 共有5個(gè)研究^{[6，14-16，18]}報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。常見的不良反應(yīng)包括腹脹腹瀉、反胃、惡心、嘔吐、失眠等。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I²=0%，P=0.51>0.1，納入研究同質(zhì)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.56，95%CI（0.30，1.05），P=0.07>0.01]，如圖7所示。

3 討論

本病起病隱匿，目前真正的病因尚不明確。其發(fā)病機(jī)制主要包括淀粉樣蛋白沉積、膽堿能假說(shuō)、氧化應(yīng)激與自由基受害和炎癥機(jī)制四大類，其病理表現(xiàn)主要為神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失三種表現(xiàn)^[6]。目前，臨床上尚無(wú)特效藥物治療AD，主要包括藥物的對(duì)癥治療和日常生活的細(xì)心護(hù)理兩大方面。但是，AD所致的家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重，因此對(duì)AD臨床用藥的研究亟需進(jìn)一步深入^[7]。

中醫(yī)認(rèn)為本病病位在腦，但與腎的關(guān)系密切。腦髓乃人精神意識(shí)活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，腦髓充足與否有賴于腎臟的主藏精生髓功能，腎精充足，則髓生有源，腦髓得養(yǎng)。《靈樞·海論》云： “髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛痠眩冒，目無(wú)所見，懈怠安臥?！薄端貑?wèn)·靈蘭秘典論》云： “腎者，作強(qiáng)之官，伎巧出焉?！闭f(shuō)明人的精神意識(shí)由“腦”“髓?！彼?，腎精充足，腦髓得養(yǎng)，使人得以完成精細(xì)技巧的活動(dòng)?！端貑?wèn)·宣明五氣》云： “腎藏志?！薄爸尽贝砣说挠洃浟Γf(shuō)明腎中精氣足則記憶力就強(qiáng)，反之則差。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎“藏精生髓”“主志”的功能逐漸衰退，出現(xiàn)記憶及認(rèn)知功能的下降。年老體衰、腎虛精虧，腦竅失養(yǎng)，發(fā)為癡呆。由此可見，腎虛髓空是阿爾茨海默形成基本病機(jī)。這為補(bǔ)腎益髓法治療AD奠定理論基礎(chǔ)，中醫(yī)藥在慢性疾病的防治過(guò)程中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療AD可以延緩病情的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量^[8]。

本研究納入研究20項(xiàng)、1733例患者，均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)，均對(duì)干預(yù)前年齡、病程、MMSE評(píng)分等因素進(jìn)行了基線一致性分析，組間具有可比性。在本研究中中醫(yī)補(bǔ)腎益髓法對(duì)阿爾茨海默病被證實(shí)安全有效。有11項(xiàng)研究^{[7-8，15-19，21-24]}表明治療后顯著提高了患者M(jìn)MSE評(píng)分;7項(xiàng)研究^{[8-9，15-18，24]}表明治療后顯著降低了患者ADAS- cog評(píng)分;11項(xiàng)研究^{[7-9，16-23]}表明治療后顯著降低了患者ADL評(píng)分;6項(xiàng)研究^{[10，12，15，20，24-25]}表明治療后顯著降低了患者中醫(yī)證候積分;16項(xiàng)研究^{[6-8，10-12，14-17，19-24]}表明治療后總有效率優(yōu)于對(duì)照組;5項(xiàng)研究^{[6，14-16，18]}報(bào)道治療后中藥治療組與常規(guī)治療之間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析顯示：與常規(guī)治療組比較，補(bǔ)腎益髓法的中藥組能夠提高患者的認(rèn)知功能和臨床有效率，且在提高患者生質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)

由于本次Meta分析所納入的文獻(xiàn)以中文文獻(xiàn)為主，外文文獻(xiàn)證據(jù)來(lái)源較少，樣本量小，大樣本和多中心研究較少，研究質(zhì)量較低會(huì)使得結(jié)果易于產(chǎn)生偏倚，并且干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)的多樣性使得結(jié)論的準(zhǔn)確性和可靠性下降。未檢索到灰色文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。在大多數(shù)研究中，基于證據(jù)的方法存在缺陷，例如對(duì)隨機(jī)分組方法的討論不明確，對(duì)隨機(jī)分配方案的含糊不清，并且沒(méi)有使用盲法等，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。因此，在今后的臨床研究中，應(yīng)盡可能多地應(yīng)用盲法，詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生、隨機(jī)方案與研究中病例的退出和脫落情況，應(yīng)采用公認(rèn)的診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究對(duì)象的篩選和療效的評(píng)估，最大程度地滿足客觀準(zhǔn)確的臨床研究要求。

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（收稿日期：2021-12-01 編輯：黃麗君）