李海濤

“有慢性腹瀉嗎”“胰酶的用量是多少”……在門診室，醫(yī)生詢問(wèn)一位抱著孩子輾轉(zhuǎn)多地就醫(yī)卻始終未能得到確診的媽媽。在詳細(xì)詢問(wèn)病史和進(jìn)行相關(guān)檢查后，醫(yī)生最終診斷孩子是一位囊性纖維化病人。

囊性纖維化是一種遺傳性外分泌腺疾病，病人是純合子，其雙親是雜合子。病人的同胞中半數(shù)可帶有隱性基因，而1/4可得病。一般帶有隱性基因的雜合子占新生兒的2%～5%，約2000～2500個(gè)新生兒中有一個(gè)可得病，目前已被列入國(guó)家第一批罕見(jiàn)病目錄。所謂囊性纖維化，即發(fā)生在肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等處腺管，由于黏液腺增生、分泌液黏稠、汗液氯化鈉含量增高而致使腺管堵塞的一種疾病。主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng)，通常具有慢性梗阻性肺部病變、胰腺外分泌功能不良和汗液電解質(zhì)異常升高的特征。導(dǎo)致囊性纖維化的基因在1989年被發(fā)現(xiàn)，這首次揭示了該疾病是由單一基因突變引起的。也就是說(shuō)，一個(gè)單一的基因突變最終會(huì)損害整個(gè)身體。

警惕胎糞性腸梗阻

在過(guò)去的10年里，治療囊性纖維化的小分子研究取得了非常顯著的進(jìn)展。但問(wèn)題是，大部分成功只限于特定種類基因突變的囊性纖維化患者，許多其他患者仍未得到有效治療。同時(shí)，盡管肺部并發(fā)癥是囊性纖維化最嚴(yán)重的癥狀，但醫(yī)學(xué)上開始更密切地關(guān)注囊性纖維化對(duì)其他器官，如腸道、胰腺和肝臟的影響。

臨床上，囊性纖維化侵及到消化系統(tǒng)，可以導(dǎo)致胃腸道梗阻。除此之外，由于胰腺外分泌功能異常，患者還會(huì)出現(xiàn)腹脹、腹瀉、消化不良、營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀。多數(shù)為新生兒起病，臨床上首發(fā)癥狀為大便不成形，次數(shù)增多。其中15%～20%的新生兒會(huì)發(fā)生胎糞性腸梗阻以及腹膜炎等疾病，主要臨床癥狀表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉和胎便排出延遲。胎糞性腸梗阻為首發(fā)表現(xiàn)，即由于腸腔內(nèi)胎糞的黏稠，腸道蠕動(dòng)不能將其排出體外而造成的一種梗阻。新生兒由于腸黏液分泌和黏度增加，以及缺陷胰酶等，可以影響蛋白質(zhì)的消化。

大多數(shù)囊性纖維化患者可出現(xiàn)胰腺功能不全表現(xiàn)。胰腺分泌不足，則出現(xiàn)腹脹、腹部隆起、排出大量泡沫狀惡臭糞便等消化不良的癥狀。病情輕時(shí)食欲良好，但可表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)不良和生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。胰腺功能正常者很少出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，肺臟受累少，且病死率低，但卻容易發(fā)生胰腺炎。膽道阻塞及嚴(yán)重肝硬化時(shí)，可出現(xiàn)黃疸，進(jìn)而出現(xiàn)門靜脈高壓、脾功能亢進(jìn)的表現(xiàn)。

在呼吸系統(tǒng)方面，主要表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的支氣管感染和氣道阻塞。男性囊性纖維化影響生殖系統(tǒng)的時(shí)候，有可能會(huì)阻塞連接睪丸和前列腺的管道，也就是輸精管，所以很多患者可能伴有不孕不育癥。

生活中，如出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的肺部感染、感冒、呼吸急促等;經(jīng)?？瑞ひ禾祷蛱抵袔а顒?dòng)之后容易感到倦怠、乏力;手指形態(tài)發(fā)生改變，即指尖部呈圓形，頂部平坦，即俗稱杵狀指;經(jīng)常腹瀉，或大便異常，如糞質(zhì)粗、油膩且臭味較重等癥狀，對(duì)個(gè)體的這些典型表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)到消化內(nèi)科或呼吸內(nèi)科就診。

罕見(jiàn)病易漏診誤診

隨著基因檢測(cè)手段增強(qiáng)，單基因相關(guān)的罕見(jiàn)病較以前更容易被確診，因此，近年來(lái)此類疾病確診的數(shù)量有明顯上升趨勢(shì)。然而，對(duì)于那些多因素致病或病因不明、臨床表現(xiàn)復(fù)雜、且需要特殊檢測(cè)方法方能確診的罕見(jiàn)病，提高其診斷水平則需要提高不同專業(yè)科室臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)水平。

通常，醫(yī)生會(huì)先對(duì)囊性纖維化患者進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，以初步了解疾病的情況。囊性纖維化累及不同部位，出現(xiàn)的體征會(huì)有所不同。累及肺部致支氣管擴(kuò)張者，體格檢查可見(jiàn)杵狀指;累及肝臟者，查體可見(jiàn)門靜脈高壓的表現(xiàn)，如脾大、腹水、食管一胃底靜脈曲張等;累及胰腺者，可出現(xiàn)腹脹、腹部隆起、排出大量泡沫狀惡臭糞便等消化不良的癥狀。

根據(jù)患者的自身特點(diǎn)，可能建議患者選做汗液氯離子測(cè)定、基因檢測(cè)、血?dú)夥治?、呼吸道病原體檢查、胰腺外分泌功能測(cè)定、胸部X線、胸部CT、鼻竇CT、肺功能檢查、鼻黏膜電位差、腸電流測(cè)定等檢查，以明確診斷。

如果鼻黏膜電位差測(cè)定結(jié)果還不足以診斷，那么可以進(jìn)行腸黏膜電流測(cè)定，原理也是利用CFTR的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能喪失。不過(guò)需要取離體腸組織，加入氯離子通道激動(dòng)劑。相比于正常人，囊性纖維化患者腸道上皮分泌的氯離子更少。這個(gè)操作比鼻電位差測(cè)定普及度更低，而且是有創(chuàng)檢查。

研究發(fā)現(xiàn)，囊性纖維化由囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變所致。CFTR基因是目前已知唯一的囊性纖維化致病基因，通過(guò)Sanger測(cè)序輔以多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)，檢測(cè)CFTR基因全部27個(gè)外顯子，以及包含剪接位點(diǎn)的側(cè)翼序列，是最常用的基因檢測(cè)方法。

由于本病較為罕見(jiàn)，我國(guó)臨床醫(yī)生普遍缺乏對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，容易漏診和誤診。診斷時(shí)，至少一個(gè)器官存在囊性纖維化的典型表現(xiàn)，以及“存在兩個(gè)部位汗液氯離子測(cè)定超過(guò)60毫摩爾/升、等位基因上存在兩個(gè)CFTR致病突變、鼻黏膜電位差異?！?，上述三項(xiàng)中至少一種CFTR基因功能異常的證據(jù)。

多學(xué)科聯(lián)合“個(gè)體化”治療

盡管引發(fā)囊性纖維化的原因很簡(jiǎn)單，但目前可用的療法，仍然不能完全應(yīng)對(duì)疾病的復(fù)雜性。有資料顯示，囊性纖維化多在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，主要發(fā)生于兒童，約3%在成年后做出診斷，死亡率高。囊性纖維化難以根治，但可通過(guò)及時(shí)有效地治療減輕癥狀，延長(zhǎng)患者的生命。近年來(lái)由于早期診斷與合理、積極治療，病人存活率已有很大的提高。

針對(duì)囊性纖維化的臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，有許多可行的治療方法，包括使用抗生素、非甾體抗炎藥和支氣管擴(kuò)張劑，實(shí)現(xiàn)防止感染的目標(biāo)，減少肺部分泌液的量和黏稠程度，改善呼吸，維持足夠的營(yíng)養(yǎng)。

反復(fù)慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病兒死亡的主要原因?？刂坪粑栏腥緫?yīng)針對(duì)痰菌和藥物敏感情況，采用抗菌藥物聯(lián)合治療至關(guān)重要。根據(jù)病情可較長(zhǎng)時(shí)期或間歇用藥。用蒸氣或黏液溶解劑霧化吸入可液化黏痰，加用抗生素和支氣管擴(kuò)張藥作超聲霧化吸入效果更好。鼓勵(lì)成年人作體位引流以利排痰。對(duì)嬰幼兒除作麻疹、百日咳疫苗接種外，冬季應(yīng)給予多價(jià)流感疫苗接種，并及早根治慢性鼻竇炎，防止下呼吸道感染。

患者如果存在消化和吸收的障礙，可以補(bǔ)充胰酶、微量元素和脂溶性維生素等，以減輕消化不良的癥狀，從而有利于改善患者的全身狀況。由于囊性纖維化會(huì)使消化所需的胰腺酶無(wú)法到達(dá)消化道，阻礙食物的消化和吸收，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良。因此，患者應(yīng)該多補(bǔ)充高能量的營(yíng)養(yǎng)物、脂溶性維生素，以及包有腸溶衣的胰腺酶。它們可以幫助人體增加營(yíng)養(yǎng)，甚至增加體重。

囊性纖維化累及的系統(tǒng)不同，其臨床表現(xiàn)也會(huì)有所差異。治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，制定個(gè)性化的治療方案。通常采用多學(xué)科聯(lián)合治療的方法。在保證營(yíng)養(yǎng)支持的前提下，可采用藥物進(jìn)行相應(yīng)的治療。呼吸衰竭者需及時(shí)進(jìn)行通氣，肺功能嚴(yán)重減退者可考慮進(jìn)行肺移植。

由于基因治療在歷史上一直難以給囊性纖維化患者帶來(lái)益處，許多醫(yī)藥公司已經(jīng)轉(zhuǎn)向開發(fā)下一代治療囊性纖維化的藥物，這些藥物不限于特定的突變。患者應(yīng)與主治醫(yī)生深入溝通，詳細(xì)了解囊性纖維化的危害和治療進(jìn)度，目前和中長(zhǎng)期存在的風(fēng)險(xiǎn)，治療周期和費(fèi)用情況，特別要問(wèn)清楚復(fù)查時(shí)間，居家護(hù)理的特殊要求，等。

合理運(yùn)動(dòng)、飲食“有門道”

科學(xué)有效的護(hù)理對(duì)于囊性纖維化的患者至關(guān)重要，有助于改善其生活質(zhì)量及預(yù)后。應(yīng)避免吸煙和吸入二手煙、避免呼吸道感染的發(fā)生。給予高熱量、高脂肪、高蛋白、高維生素及微量元素飲食，保證患者足夠的營(yíng)養(yǎng)需求。但胰酶缺乏者應(yīng)給予低脂飲食。平時(shí)吃些花生、核桃、芝麻等富含維生素A、維生素E的食物，也可多吃新鮮的蔬菜、水果。

飲食療法有利于食物的吸收和促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，應(yīng)給予高熱量、高蛋白和低脂肪飲食，補(bǔ)充各種維生素特別是維生素A。胰腺酶如胰酶腸溶片，口服1～3克/天，以增強(qiáng)消化能力。嬰兒發(fā)生胎糞腸梗阻時(shí)可施行手術(shù)治療。天熱出汗過(guò)多，必須及時(shí)補(bǔ)充食鹽和足夠的水分，以防止虛脫。迄今雖然尚無(wú)可靠方法識(shí)別帶有隱性基因的雜合子，但由于遺傳基因研究的進(jìn)展，今后將有望能發(fā)現(xiàn)雜合子患者，并能對(duì)本病的預(yù)防采取有效措施。

保持室內(nèi)的干凈整潔及空氣流通。注意個(gè)人衛(wèi)生，勤換衣物，加強(qiáng)口腔及皮膚護(hù)理;女性患者注意經(jīng)期衛(wèi)生，保持會(huì)陰清潔。及時(shí)增添衣物，防止感冒或上呼吸道感染的發(fā)生?；颊呒凹覍僖莆沼行У呐盘导记?，鼓勵(lì)患者多變換體位，及時(shí)將痰咳出。

同時(shí)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)患者的體力、心肺功能及呼吸肌力量，從而改善患者的生活質(zhì)量。運(yùn)動(dòng)宜舒緩，如緩慢散步等，不可從事劇烈的活動(dòng)，且在運(yùn)動(dòng)期間注意觀察患者有無(wú)氣促、缺氧等情況發(fā)生。若出現(xiàn)不適反應(yīng)，應(yīng)立即停止運(yùn)動(dòng)，并進(jìn)行相應(yīng)的處理。在熱天和活動(dòng)期間，應(yīng)注意食鹽的補(bǔ)充，防止因出汗過(guò)多鹽分大量丟失引起脫水。

囊性纖維化最終累及全身多個(gè)臟器，患者往往產(chǎn)生煩躁、焦慮、恐懼等情緒，加之有些患者年齡較小，會(huì)產(chǎn)生抵觸心理，不能很好地配合治療。家屬要積極面對(duì)患者的疾病，多與患者進(jìn)行溝通交流。家屬協(xié)助其進(jìn)行力所能及的活動(dòng)，如患兒可繼續(xù)在家中學(xué)習(xí)，或鼓勵(lì)患者培養(yǎng)興趣愛(ài)好，如進(jìn)行繪畫、讀書等活動(dòng)，轉(zhuǎn)移患者對(duì)疾病的注意力，改變消極的情緒，積極配合治療，以促進(jìn)疾病的恢復(fù)。