周茜 劉晨曦 吳蔚 龐璋帆 汪楊 趙亞萍

摘要：目的 對(duì)國(guó)產(chǎn)氟康唑氯化鈉注射液的質(zhì)量狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法 采用法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)合探索性研究，對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)158批樣品，合格率為100%。探索性研究采用文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，對(duì)樣品進(jìn)行檢測(cè)，合格率為95.4%；采用LC/MS對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，并進(jìn)行來(lái)源分析；氟康唑氧化降解雜質(zhì)為主要雜質(zhì)，部分企業(yè)的原料和制劑中存在未知的弱極性雜質(zhì)，優(yōu)化后的有關(guān)物質(zhì)系統(tǒng)可對(duì)其同步控制。結(jié)論 國(guó)產(chǎn)氟康唑氯化鈉注射液的整體質(zhì)量較好，各企業(yè)產(chǎn)品存在不同程度的質(zhì)量差異。原料工藝控制水平是影響本品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，相關(guān)企業(yè)應(yīng)對(duì)原料進(jìn)行優(yōu)選并提高生產(chǎn)工藝控制水平?，F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法有效控制弱極性雜質(zhì)，pH值及滲透壓摩爾濃度的限度范圍有待規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)亟待修訂。

關(guān)鍵詞：氟康唑氯化鈉注射液；有關(guān)物質(zhì)；質(zhì)量評(píng)價(jià)

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Quality assessment of fluconazole and sodium chloride injection

Zhou Qian1，2， Liu Chen-xi1，2， Wu Wei1，2， Pang zhang-fan1，2，Wang Yang1，2， and Zhao Ya-ping1，2

（1 Hubei Institute for Food and Drug Control， Wuhan 430075; 2 Hubei Engineering Research Center for Drug Quality Control， Wuhan 430075）

Abstract Objective To evaluate the quality of fluconazole and sodium chloride injection. Methods? ? ?The statutory standard tests combined with exploratory researches were used to evaluate the quality by statistical analysis of the results. Results According to the statutory standards for the examination of the 158 batches of samples， the qualified rate was 100%. Analysis methods of related substances were developed， and the qualified rate was 95.4% according to the exploratory researches standards. The structures and sources of impurities were confirmed by using LC/MS; fluconazole oxidative degradation impurity was the major impurity. Some unknown nonpolar impurities existed in fluconazole raw materials and preparations， which can be detected and controlled by this method. Conclusion The overall quality of fluconazole and sodium chloride injection was good， but differences in the level of impurities， the pH value， and osmolarity was found between generic products and innovative drugs. The quality of raw materials was the key to the quality of products， the domestic enterprises should optimize the raw materials and production processes to improve the product quality; the current statutory standards should be unified and further improved.

Key words Fluconazole and sodium chloride injection; Related substance; Quality evaluation

氟康唑1980年由Pfizer制藥研發(fā)，1988年在英國(guó)和法國(guó)獲準(zhǔn)上市，1991年列為世界衛(wèi)生組織（WHO）抗真菌基本藥物，1992年國(guó)內(nèi)開(kāi)始生產(chǎn)并用于臨床[1]。氟康唑?qū)倏拐婢幹猩贁?shù)的水溶性藥物之一，常用于真菌性疾病特別是白色念珠菌、新型隱球菌等深部真菌性疾病的治療[2]。不良反應(yīng)的發(fā)生率為10%～16%，主要為消化道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、肝毒性反應(yīng)、血細(xì)胞變化、神經(jīng)系統(tǒng)等方面。劑型有片劑（含分散片）、膠囊劑、顆粒劑、滴眼液、注射用凍干制劑和注射劑（注射液和注射用濃溶液）；本次國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)僅針對(duì)氟康唑氯化鈉注射液一種劑型。

國(guó)內(nèi)氟康唑氯化鈉注射液的處方基本一致，個(gè)別廠家在處方中添加EDTA作為金屬螯合劑。部分企業(yè)采取先溶解氯化鈉，加活性炭，過(guò)濾后，濾液中加氟康唑，后用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值的生產(chǎn)工藝；部分企業(yè)采用同時(shí)加入氟康唑和氯化鈉，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，再加入活性炭的工藝。

本次國(guó)評(píng)共抽取158批樣品，涉及生產(chǎn)企業(yè)22家（所占比例為21.1%），涉及批準(zhǔn)文號(hào)22個(gè)（所占比例為19.5%）。所涉及的規(guī)格為3種，分別為50 mL： 0.1 g、100 mL： 0.2 g和200 mL： 0.4 g（所占比例為75%）。本文依據(jù)現(xiàn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在完成法定檢驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)法定檢驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及品種劑型特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的探索性研究，對(duì)國(guó)產(chǎn)氟康唑氯化鈉注射液的質(zhì)量狀況進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)并提出建議。

1 儀器及試藥

1.1 儀器

Waters e2695高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）；Agilent 1260高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司）；Thermo LTQ XL液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國(guó)賽默飛公司）；天大天發(fā)GWJ-5微粒分析儀（中國(guó)天大天發(fā)儀器公司）；XS205電子天平（美國(guó)Mettler Toledo公司）。

1.2 試藥

醋酸鈉（分析純），購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；乙腈（色譜純），購(gòu)自默克股份有限公司，甲醇（色譜純），購(gòu)自美國(guó)默克股份有限公司；超純水由Millipore純水儀制備。氟康唑?qū)φ掌罚ㄅ?hào)100543-201602，含量99.9%）購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；來(lái)自全國(guó)22家制劑生產(chǎn)企業(yè)的158批次氟康唑氯化鈉注射液。

2 試驗(yàn)方法

2.1 法定檢驗(yàn)

本次國(guó)評(píng)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為中國(guó)藥典2015版和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH00232016；原研地產(chǎn)化制劑執(zhí)行進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20130312。

2.2 探索性研究

針對(duì)法定檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，結(jié)合品種特點(diǎn)及調(diào)研情況等，重點(diǎn)開(kāi)展有關(guān)物質(zhì)方法優(yōu)化、雜質(zhì)譜分析、滲透壓、包材相容性及穩(wěn)定性等項(xiàng)目的探索性研究。

2.2.1 有關(guān)物質(zhì)方法優(yōu)化

參考相關(guān)文獻(xiàn)[3]擬定了有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，可有效分離在此次國(guó)評(píng)中涉及的所有氟康唑已知雜質(zhì)。色譜條件如下：色譜柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相A：醋酸鈉緩沖液（0.01 mol/L，pH 5.0）-甲醇（95：5， V/V）；流動(dòng)相B：乙腈-甲醇（60：40， V/V），按表1線性梯度洗脫。檢測(cè)波長(zhǎng)為261 nm；流速為1.0 mL/min；柱溫為40℃；進(jìn)樣體積100 μL。

2.2.2 雜質(zhì)譜研究

LC/MS測(cè)定采用Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）色譜柱，以醋酸銨緩沖液（0.01 mol/L，甲酸調(diào)節(jié)pH為5.0）-甲醇（95：5）作為流動(dòng)相A，乙腈-甲醇（60：40）作為流動(dòng)相B，按表1進(jìn)行梯度洗脫；柱溫為40℃；流速為1.0 mL/min；進(jìn)樣體積100 μL；柱后分流，0.3 mL/min進(jìn)質(zhì)譜檢測(cè)器。一級(jí)質(zhì)譜掃描范圍（m/z）：100～900；二級(jí)質(zhì)譜掃描范圍（m/z）：50～900。質(zhì)譜參數(shù)設(shè)置如下：采用正離子模式采集；毛細(xì)管溫度350℃，鞘氣流量：5.2 L/min，輔助氣流量：3 L/min，毛細(xì)管電壓：24 V；多級(jí)質(zhì)譜碰撞電壓：25～40 eV；其中9.5～10.5 min的洗脫液不進(jìn)質(zhì)譜分析以降低主成分峰的污染。

2.2.3 包材相容性研究

本次抽樣產(chǎn)品使用了4種包裝材料即三層共擠輸液用袋、聚丙烯輸液瓶、鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶，為了解不同包裝材料對(duì)本品質(zhì)量的影響，對(duì)這4種包裝材料的產(chǎn)品通過(guò)加速試驗(yàn)考察材料中所含金屬元素、抗氧劑、塑化劑、硫化劑、多環(huán)芳烴類、亞硝胺類等有害物質(zhì)是否遷移到藥品中。將10批玻璃+鹵化丁基膠塞的樣品倒置加速1個(gè)月，通過(guò)考察不溶性微粒的變化，探索膠塞對(duì)氟康唑氯化鈉注射液不溶性微粒的影響。

2.2.4 滲透壓摩爾濃度[4]

按照中國(guó)藥典2015版四部滲透壓摩爾濃度測(cè)定法（通則0632）的要求，對(duì)本次抽驗(yàn)20個(gè)廠家54批次的樣品進(jìn)行考察。

2.2.5 無(wú)菌保障水平[5]

對(duì)企業(yè)開(kāi)展問(wèn)卷調(diào)研，根據(jù)企業(yè)反饋的資料，結(jié)合該品種的抑菌屬性，按照中國(guó)藥典2015年版四部無(wú)菌檢查法（通則1101）的要求，開(kāi)展了無(wú)菌檢查方法學(xué)驗(yàn)證。

3 試驗(yàn)結(jié)果

3.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的結(jié)果

本次抽驗(yàn)涉及的各標(biāo)準(zhǔn)在檢驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)置、檢驗(yàn)方法和限度范圍等方面的規(guī)定不盡相同，按各自現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，158批樣品全部合格，合格率為100%；但發(fā)現(xiàn)法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在如下問(wèn)題：①有關(guān)物質(zhì)色譜條件對(duì)氟康唑極性大的雜質(zhì)分離效果不佳，對(duì)極性小的雜質(zhì)洗脫能力不強(qiáng)，中國(guó)藥典只對(duì)雜質(zhì)總量有要求，未對(duì)單個(gè)已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)進(jìn)行限定；②缺滲透壓摩爾濃度檢查；③在各論下未指定無(wú)菌檢查的沖洗量和陽(yáng)性對(duì)照菌，容易出現(xiàn)假陰性。

3.2 探索性研究結(jié)果

根據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)中存在的問(wèn)題和制劑本身的劑型特點(diǎn)，本文主要開(kāi)展了優(yōu)化有關(guān)物質(zhì)條件，雜質(zhì)譜分析、基因毒性雜質(zhì)檢測(cè)、穩(wěn)定性研究、滲透壓考察、包材相容性等方面研究。

3.2.1 優(yōu)化有關(guān)物質(zhì)條件

按優(yōu)化的有關(guān)物質(zhì)方法對(duì)60批制劑樣品進(jìn)行檢測(cè)，檢驗(yàn)各企業(yè)樣品，總雜介于0.08%～0.58%，均值為0.29%，雜質(zhì)數(shù)為7～28個(gè)（圖1）。其中原研地產(chǎn)化樣品（企業(yè)22）雜質(zhì)個(gè)數(shù)為7～9個(gè)，雜質(zhì)總量為0.37%～0.42%，高于本次抽檢國(guó)內(nèi)產(chǎn)品平均水平；國(guó)內(nèi)企業(yè)20和企業(yè)21使用同一家企業(yè)的原料，但企業(yè)20的雜質(zhì)總量顯著性高于企業(yè)21，經(jīng)過(guò)對(duì)比企業(yè)20和其提供的相應(yīng)廠家（原料廠家C）的原料，制劑雜質(zhì)總量和原料一致，雜質(zhì)主要為原料帶入，提示原料廠家C的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性有待提高。企業(yè)19的7批樣品中，4批軟袋包裝的樣品中均檢出1個(gè)未知雜質(zhì)，雜質(zhì)量達(dá)到0.17%（圖2），而3批玻璃包裝的樣品未檢出該雜質(zhì)（圖3），由于不同包裝為不同生產(chǎn)線，已建議該企業(yè)進(jìn)行自查。其他企業(yè)雜質(zhì)控制較好且無(wú)明顯差異（圖4～5）。新建方法的分離效能優(yōu)于現(xiàn)行方法，還能將更多的弱極性雜質(zhì)洗脫出來(lái)，更能更真實(shí)地反映樣品雜質(zhì)情況，結(jié)果按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)限度再次評(píng)價(jià)，合格率為95.4%。

經(jīng)比對(duì)，制劑的雜質(zhì)水平與原料藥的雜質(zhì)情況顯著相關(guān)。本次抽樣涉及的制劑生產(chǎn)企業(yè)，其原料源自4家企業(yè)。原料企業(yè)A和企業(yè)B合成路線相同，以環(huán)氧氟康唑?yàn)槠鹗嘉锪希?H-1，2，4-三氮唑的烷基化得到氟康唑；上述兩家企業(yè)的原料雜質(zhì)個(gè)數(shù)為5～6個(gè)，雜質(zhì)總量為0.10%～0.35%。原料企業(yè)C和企業(yè)D合成路線較長(zhǎng)，以間二氟苯為起始原料，Corey-Chaykovsky反應(yīng)，得到環(huán)氧氟康唑，再次1H-1，2，4-三氮唑的烷基化得到氟康唑；采用該路線得到的原料，雜質(zhì)個(gè)數(shù)在10個(gè)以上，雜質(zhì)總量為0.5%～1.0%。其中，企業(yè)D生產(chǎn)的4批次原料不同批號(hào)的原料，批號(hào)為191002和批號(hào)為190402的最大未知雜質(zhì)（保留時(shí)間為85.2 min）（圖1）均超過(guò)0.5%；批號(hào)為181102和200101兩批次在該位置雜質(zhì)檢出量?jī)H為0.01%和0.003%（表2）；該企業(yè)的工藝穩(wěn)定性值得改進(jìn)。

3.2.2 雜質(zhì)譜分析

本品中存在共計(jì)28個(gè)雜質(zhì)，其中眾多未知雜質(zhì)含量均低于0.01%，屬于微量雜質(zhì)。采用LC/MS共推斷出9個(gè)主要雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并對(duì)其來(lái)源進(jìn)行歸屬，各雜質(zhì)依次編號(hào)為1～9（表3）：雜質(zhì)1和3為工藝雜質(zhì)；降解雜質(zhì)中的雜質(zhì)3為EP中收載的雜質(zhì)A，該雜質(zhì)是反映原料工藝、樣品儲(chǔ)存情況的指針性雜質(zhì)，其含量在總雜中的占比為30%～80%，也是各企業(yè)產(chǎn)品中的共有雜質(zhì)。原研地產(chǎn)化樣品檢出最大雜質(zhì)為雜質(zhì)3，檢出量分布在0.25%～0.33%，在總雜中的占比超過(guò)75%，以此推斷原研產(chǎn)品使用的原料其合成路線與本次收集的合成路線不相同。

3.2.3 雜質(zhì)基因毒性確證及測(cè)定

對(duì)于含有警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)8，按照ICH M7的指導(dǎo)原則，采用國(guó)際上認(rèn)可度高的雜質(zhì)毒性預(yù)測(cè)軟件Sarah軟件，進(jìn)行基因毒性預(yù)測(cè)；結(jié)果分類3，表示該雜質(zhì)有警示結(jié)構(gòu)，與原料藥結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)，且目前沒(méi)有誘變性數(shù)據(jù)。由于該雜質(zhì)為國(guó)內(nèi)氟康唑原料合成的起始物料或產(chǎn)生的中間體，所以確證其是否有基因毒性有很重要的意義。

采用Ames試驗(yàn)進(jìn)行確證，結(jié)果顯示，在有或無(wú)代謝活化條件時(shí)，其中單次操作中TA1535菌株的5000 μg/皿與陰性對(duì)照組相比具有3倍或以上的顯著上調(diào)，環(huán)氧氟康唑Ames試驗(yàn)結(jié)果判斷為陽(yáng)性?；诙纠韺W(xué)關(guān)注閾（TTC）計(jì)算該雜質(zhì)的可接受攝入量，雜質(zhì)8的限度應(yīng)為12.5 ppm。

在此濃度下，HPLC-UV檢測(cè)器的靈敏度已無(wú)法滿足檢測(cè)的需求。開(kāi)發(fā)了液相-三重四極桿質(zhì)譜儀聯(lián)用的定量方法進(jìn)行測(cè)定，該方法定量限（LOQ）和檢出限（LOD）為2.5 ppm和1 ppm，可用于氟康唑雜質(zhì)8的測(cè)定。經(jīng)檢測(cè)，國(guó)產(chǎn)氟康唑原料和制劑中均未檢出雜質(zhì)8，企業(yè)合成時(shí)對(duì)該物質(zhì)的控制水平較好，因此標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)需額外控制。

3.2.4 包材相容性

各企業(yè)的產(chǎn)品經(jīng)過(guò)倒置加速后，包裝材料為玻瓶加膠塞的產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)有不同程度的Si遷移，其他的多環(huán)芳烴、亞硝胺、增塑劑、硫化劑和抗氧劑均未檢出。且玻瓶加膠塞的樣品中小粒徑的不溶性微粒有顯著增加，不同企業(yè)的增加幅度有較大差別（圖6）。

3.2.5 滲透壓摩爾濃度考察

22家企業(yè)的樣品檢測(cè)滲透壓摩爾濃度結(jié)果分布在280～295 mOsmol/kg，均在等滲范圍內(nèi)（圖7）。

3.2.6 無(wú)菌方法的驗(yàn)證

在過(guò)濾量為600 mg/膜和1000 mg/膜的情況下，與菌液對(duì)照管進(jìn)行比較，在沖洗500 mL/膜時(shí)，所有驗(yàn)證用試驗(yàn)菌在供試品管、菌液對(duì)照管中均生長(zhǎng)良好，說(shuō)明沖洗500 mL/膜可消除該供試品的抑菌作用，其無(wú)菌檢查法可依據(jù)中國(guó)藥典2015年版四部通則1101無(wú)菌檢查法薄膜過(guò)濾法進(jìn)行檢驗(yàn)，沖洗量為不少于500 mL/膜，以白色念珠菌為陽(yáng)性對(duì)照菌。

4 結(jié)論

本次抽檢結(jié)果顯示，氟康唑氯化鈉注射液的整體質(zhì)量較好，法定檢驗(yàn)的合格率為100%。有關(guān)物質(zhì)分析提示氟康唑氯化鈉注射液的雜質(zhì)基本由原料帶入，且原料中存在較多的弱極性未知雜質(zhì)，所以控制原料的質(zhì)量至關(guān)重要。原料企業(yè)D的質(zhì)量穩(wěn)定性較差，4批次的樣品不合格率為50%，企業(yè)應(yīng)該認(rèn)真分析原因，以防再次出現(xiàn)不合格樣品。制劑生產(chǎn)過(guò)程中，有廠家在軟袋包裝的產(chǎn)品出現(xiàn)特定未知雜質(zhì)，建議企業(yè)認(rèn)真追溯是否出現(xiàn)包材與藥品不相容的問(wèn)題。玻璃瓶+膠塞的樣品中均測(cè)出有Si元素，應(yīng)為膠塞上硅油的遷移；不同廠家的膠塞和藥液接觸不同程度上增加了樣品中不溶性微粒風(fēng)險(xiǎn)，建議廠家應(yīng)重視所使用膠塞的質(zhì)量。此外，國(guó)產(chǎn)樣品pH值分布在4.3～5.9之間，平均值為5.3；地產(chǎn)化樣品pH值分布在6.1～6.4之間，平均值為6.2；地產(chǎn)化樣品的pH值更趨于中性。本次評(píng)價(jià)結(jié)果提示相關(guān)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)生產(chǎn)工藝控制水平或優(yōu)選原料來(lái)源，建議生產(chǎn)單位積極開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作，優(yōu)化處方工藝，提升產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問(wèn)題：目前各質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在有關(guān)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法不統(tǒng)一，控制的雜質(zhì)種類及限度寬泛，檢測(cè)方法靈敏度不夠等問(wèn)題；而國(guó)外藥典中，美國(guó)藥典USP采用多個(gè)色譜條件對(duì)氟康唑注射液（大容量和小針統(tǒng)一命名）的極性雜質(zhì)和非極性雜質(zhì)進(jìn)行分別控制。建議對(duì)本品的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一提高。

氟康唑氯化鈉注射液為臨床治療真菌感染一線用藥，應(yīng)用廣泛，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家超過(guò)100家，但從未有對(duì)國(guó)內(nèi)臨床實(shí)際使用產(chǎn)品的整體質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。本項(xiàng)目首次依據(jù)從全國(guó)各省市不同環(huán)節(jié)抽取到的158批次樣品，開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)和探索性研究，對(duì)全國(guó)氟康唑氯化鈉注射液總體質(zhì)量水平以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)水平提高有重要指導(dǎo)意義。

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