李美花，朱程，鄭克，劉家洪，呂偉

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院，浙江 溫州 325000，1.普通精神科；2.行為醫(yī)學(xué)科

非典型抗精神病藥在精神分裂癥治療過程中有顯著的療效，如奧氮平等，但常常會導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加，引起肥胖和代謝紊亂[1]，嚴(yán)重影響精神分裂癥患者的治療依從性，有損患者的生活質(zhì)量[2]。研究表明，精神分裂癥患者的平均壽命明顯低于健康人群[3]，而代謝綜合征（metabolic syndrom, MS）如糖尿病、心血管疾病等是導(dǎo)致精神分裂癥患者壽命縮短的重要原因之一[4-5]。MS是抗精神病藥物治療精神分裂癥的常見并發(fā)癥，但其機(jī)制不明。研究表明肥胖導(dǎo)致的全身慢性炎癥可能是MS發(fā)病的一個(gè)重要病理機(jī)制[6]，而慢性炎癥相關(guān)因子如C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrotic factor-α, TNF-α）表達(dá)水平的異常與代謝性疾病，如血脂紊亂、高血壓、2型糖尿病及動脈粥樣硬化等的發(fā)生有密切的關(guān)聯(lián)[7]。越來越多的證據(jù)表明，二甲雙胍除了有降糖作用外，還有抗炎作用[8]。二甲雙胍在臨床用于治療精神分裂癥伴發(fā)的MS有很好的療效，但是否對慢性炎癥有緩解作用并不清楚。本研究選取伴有MS的精神分裂癥患者100例，將其隨機(jī)分成研究組和對照組，擬從CRP和TNF-α入手，分析二甲雙胍治療奧氮平所致精神分裂癥患者M(jìn)S的療效和血清CRP、TNF-α的變化情況，以探討二甲雙胍治療過程中MS的改善與患者慢性炎癥狀態(tài)的關(guān)聯(lián)。

1 對象和方法

1.1 對象 入組標(biāo)準(zhǔn)：①滿足美國精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第5版（DSM-V）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和中國2型糖尿病防治指南（2013版）中MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次使用抗精神病藥物奧氮平進(jìn)行治療，治療周期超過6個(gè)月；③年齡15～55歲；④患者病情平穩(wěn)，處于緩解期，陽性陰性癥狀量表（positive and negative symptom scale, PANSS）總分小于或等于60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月內(nèi)患有急慢性感 染，有手術(shù)和創(chuàng)傷史；②近1個(gè)月內(nèi)曾使用過對糖脂代謝和體質(zhì)量有明顯影響的藥物；③患有糖脂代謝異常的疾病和嚴(yán)重的心腦血管疾病以及自身免疫性疾病；④存在二甲雙胍治療的禁忌證。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)在精神病?？漆t(yī)院病房篩選100例患者，按照隨機(jī)數(shù)字表分為研究組和對照組，各50例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施：治療過程中繼續(xù)采用原有方案，奧氮平治療劑量不變。研究組和對照組均實(shí)施生活方式干預(yù)，在健康教育的同時(shí)，加強(qiáng)并督促患者控制飲食、適當(dāng)增強(qiáng)體育鍛煉；研究組在生活方式干預(yù)的過程中予以二甲雙胍治療（北京中新藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.25 g，國藥準(zhǔn)字：H13020586），從0.25 g，2次/d開始，第5天起調(diào)整為0.50 g，2次/d， 共治療24周；對照組僅進(jìn)行生活方式干預(yù)。

1.2.2 研究指標(biāo)及其測定：測量身高及空腹時(shí)體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI），采用內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評估穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù) （homeostasis insulin evaluation index, HOMAIR），HOMA-IR=空腹血漿葡萄糖（fasting plasma glucose, FPG）×空腹胰島素/22.5；空腹10 h以上，于次日晨8∶00-9∶00抽取靜脈血5 mL，采用全自動生化分析儀（日本東芝公司）檢測患者FPG、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol, TC）和甘油三酯 （triglyceride, TG）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清CRP、TNF-α含量；利用親和色譜法檢測糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c），上述觀察指標(biāo)，于干預(yù)前、干預(yù)24周時(shí)各進(jìn)行1次測定；取干預(yù)前后觀察指標(biāo)的差值標(biāo)記為ΔBMI、ΔHOMA-IR、ΔFPG、ΔHbA1c、ΔHDL-C、ΔLDL-C、ΔTC、ΔTG、ΔCRP、ΔTNF-α，作為統(tǒng)計(jì)分析的指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以例或百分?jǐn)?shù)表示。χ2檢驗(yàn)比較研究組與對照組性別、受教育程度、家族史的分布情況；研究指標(biāo)及其差值的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用配對樣本t檢驗(yàn)分析干預(yù)前與干預(yù)后觀察指標(biāo)的差異；CPR和TNF-α差值與其他研究指標(biāo)變化值的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析；采用逐步回歸分析干預(yù)過程中MS改善的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組一般情況比較 研究組與對照組比較，性別、受教育程度、婚姻、家族史、病程、年齡和奧氮平治療劑量分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 研究組與對照組一般情況的比較

2.2 研究組與對照組觀察指標(biāo)差值的比較 研究組與對照組干預(yù)前BMI、HOMA-IR、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC、TG、CRP、TNF-α含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；干預(yù)后研究組BMI、HOMA-IR、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC、TG、CRP、TNF-α含量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組干預(yù)前后ΔBMI、ΔHOMA-IR、ΔFPG、ΔHbA1c、ΔHDL-C、ΔLDL-C、ΔTC、ΔTG、ΔCRP、ΔTNF-α明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 研究組與對照組觀察指標(biāo)及其差值的比較（每組n=50，±s）

表2 研究組與對照組觀察指標(biāo)及其差值的比較（每組n=50，±s）

項(xiàng)目 研究組 對照組 t P治療前 BMI（kg/m2） 26.58±2.59 26.73±1.92 -0.329 0.744 HOMA-IR 2.67±1.25 2.86±1.12 -0.800 0.428 FPG（mmol/L） 5.45±2.46 5.18±2.67 0.526 0.601 HbA1c（%） 5.92±2.79 5.13±2.95 1.376 0.175 HDL-C（mmol/L） 1.07±0.45 1.03±0.47 0.435 0.666 LDL-C（mmol/L） 2.44±1.34 2.24±1.04 0.834 0.408 TC（mmol/L） 4.12±1.98 4.06±1.72 0.162 0.872 TG（mmol/L） 1.97±0.78 1.82±0.67 1.032 0.307 CRP（mg/L） 5.29±2.43 5.56±2.37 -0.563 0.576 TNF-α（μg/L） 3.51±1.65 3.34±1.58 0.526 0.601治療24周后 BMI（kg/m2） 24.80±2.36 26.49±2.47 -3.498 0.001 HOMA-IR 2.27±1.05 2.84±1.23 -2.492 0.016 FPG（mmol/L） 3.91±1.26 5.12±2.34 -3.219 0.002 HbA1c（%） 3.85±1.65 5.09±1.76 -3.635 ＜0.001 HDL-C（mmol/L） 0.79±0.23 1.01±0.25 -4.579 ＜0.001 LDL-C（mmol/L） 2.08±0.26 2.21±0.36 -2.070 0.044 TC（mmol/L） 3.77±0.65 4.03±0.56 -2.114 0.040 TG（mmol/L） 1.59±0.43 1.78±0.32 -2.507 0.016 CRP（mg/L） 2.17±1.02 5.39±2.43 -8.640 ＜0.001 TNF-α（μg/L） 3.12±0.45 3.29±0.38 -2.041 0.046 ΔBMI（kg/m2） 1.78±0.43 0.24±0.06 25.081 ＜0.001 ΔHOMA-IR 0.40±0.06 0.02±0.01 44.174 ＜0.001 ΔFPG（mmol/L） 1.54±0.68 0.06±0.02 15.383 ＜0.001 ΔHbA1c（%） 2.07±0.72 0.04±0.01 19.935 ＜0.001 ΔHDL-C（mmol/L） 0.28±0.05 0.02±0.01 36.056 ＜0.001 ΔLDL-C（mmol/L） 0.36±0.12 0.03±0.02 19.181 ＜0.001 ΔTC（mmol/L） 0.35±0.08 0.03±0.01 28.066 ＜0.001 ΔTG（mmol/L） 0.38±0.06 0.04±0.02 38.013 ＜0.001 ΔCRP（mg/L） 3.12±0.89 0.17±0.05 23.401 ＜0.001 ΔTNF-α（μg/L） 0.39±0.07 0.05±0.01 34.000 ＜0.001

2.3 研究組ΔCPR和ΔTNF-α與糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)差值的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)分析表明，研究組ΔCPR和ΔTNF-α與ΔBMI和ΔHOMA-IR呈顯著正相關(guān) （P＜0.05）。ΔCPR和ΔTNF-α與ΔFPG、ΔHbA1c、ΔHDL-C、ΔLDL-C、ΔTC、ΔTG無相關(guān)性（P＞0.05），見表3。

表3 研究組ΔCPR和ΔTNF-α與糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)差值的相關(guān)性分析

2.4 二甲雙胍治療過程中精神分裂癥患者M(jìn)S改善的影響因素分析 以研究組ΔCPR和ΔTNF-α為自變量，分別以ΔBMI和ΔHOMA-IR為因變量進(jìn)行逐步回歸分析，結(jié)果表明，ΔCPR和ΔTNF-α均進(jìn)入以ΔBMI和ΔHOMA-IR為因變量的回歸方程；ΔCPR可以分別解釋ΔBMI變異的13.4%，ΔHOMA-IR變異的11.4%；ΔTNF-α可以分別解釋ΔBMI變異的12.5%，ΔHOMA-IR變異的14.2%。見表4。

表4 治療過程中精神分裂癥患者M(jìn)S改善的影響因素分析

3 討論

與健康人相比，精神分裂癥患者平均壽命縮短12～15年[9]。精神分裂癥的自殺和他殺僅能解釋壽命減少的15%，超過1/3的壽命減少與心血管疾病的發(fā)生有明顯的關(guān)聯(lián)[9-10]。非典型抗精神病藥物作為精神分裂癥治療的常用藥物可導(dǎo)致MS的發(fā)生，代謝的紊亂導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高。奧氮平在精神分裂癥患者的治療過程中會導(dǎo)致肥胖、血脂和血糖異常，是最容易引起患者代謝紊亂的非典型抗精神病藥物之一，其MS的發(fā)生率為20～25%[11-12]。 非典型抗精神病藥物引發(fā)MS的作用機(jī)制尚未明確，早期的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：慢性炎癥反應(yīng)與代謝性疾病存在一定的關(guān)聯(lián)，但未闡明其具體作用機(jī)制。探究奧氮平致MS產(chǎn)生的原因，并尋求相應(yīng)的治療方式是目前迫切需要解決的難題。

二甲雙胍作為常見的降血糖藥物之一，其多重藥理作用是當(dāng)下研究的一個(gè)熱點(diǎn)。研究表明，二甲雙胍不僅可以起到降低血糖的作用，同時(shí)對胰島素抵抗、瘦素抵抗、血脂紊亂的改善均有用[13-15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠明顯降低MS的發(fā)病 率[16]，二甲雙胍在治療過程中改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能和降低胰島素抵抗可能是其降低MS發(fā)病率的機(jī)制之一[17]。本研究發(fā)現(xiàn)：研究組BMI、HOMAIR、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC和TG的改變量明顯高于對照組，由此可見二甲雙胍可以顯著改善奧氮平所致的MS，與既往研究一致。但既往研究中關(guān)于二甲雙胍改善奧氮平所致MS的具體機(jī)制并沒有完全闡明。

BMI增加引起的肥胖和胰島素抵抗所致的血糖升高是MS的主要表癥，研究表明，肥胖可以誘發(fā)代謝性炎癥，代謝性炎癥表現(xiàn)為體內(nèi)炎癥因素水平的升高，高水平的炎癥因子可以顯著干擾體內(nèi)胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素抵抗，從而引發(fā)多種代謝紊亂[18]。炎性反應(yīng)的標(biāo)志物CRP的合成受IL-6和TNF的雙重調(diào)節(jié)。促炎性通路激活被認(rèn)為與胰島素敏感性降低有密切的聯(lián)系，臨床研究證實(shí)：胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下炎癥因子CRP、IL-6和TNF-α的含量均顯著提升[19-21]，這幾種炎性因子的互相作用可能是胰島素抵抗發(fā)生的病理生理機(jī)制。動物肥胖模型、敲除和轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及胰島素信號的研究均證實(shí)，肥胖引起的代謝性炎癥反應(yīng)是引起胰島素抵抗?fàn)畹脑騕6]，炎癥因子與心血管疾病的發(fā)生也有明顯的關(guān)聯(lián)[22]。

有研究報(bào)道，二甲雙胍在改善糖尿病患者血糖的同時(shí)可以降低患者血清CRP水平[23]，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍降低伴有MS的2型糖尿病患者CRP水平更明顯，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，患者血清CRP水平與BMI有顯著的關(guān)聯(lián)[24]。FIDAN等[25]研究發(fā)現(xiàn)，12周的二甲雙胍治療顯著降低了2型糖尿病患者的BMI、餐后血糖、HbA1c、細(xì)胞間黏附分子、IL-6、TNF-α水平。動物模型研究證實(shí)：二甲雙胍可 以通過抑制胰島素生長因子的表達(dá)來改善胰島素抵抗[26]，二甲雙胍還可以抑制模型小鼠的脂肪沉積和改善炎癥反應(yīng)[27]。上述研究均表明：二甲雙胍在降低血糖的同時(shí)也降低了機(jī)體內(nèi)的炎癥因子水平，機(jī)體內(nèi)炎癥因子水平的改變與糖脂代謝有密切的關(guān)聯(lián)，具體作用機(jī)制不明。本研究發(fā)現(xiàn)：二甲雙胍不僅改善了患者的MS，同時(shí)還有效降低患者血清CRP和TNF-α水平，治療過程中CRP和TNF-α的改變量與患者BMI和HOMA-IR的改善程度有顯著關(guān)聯(lián)。由此可見，二甲雙胍在改善精神分裂癥患者M(jìn)S的同時(shí)降低了患者的慢性炎癥反應(yīng)，MS的改善可能與炎癥反應(yīng)的減輕有一定的關(guān)聯(lián)，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步探究。