李 多,劉祎夢(mèng),王曉媛,郝秀輕

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科，河北 張家口 075000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種反復(fù)發(fā)作、緩解與活動(dòng)交替的慢性結(jié)腸炎癥，長(zhǎng)期罹患可增加結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。主要臨床表現(xiàn)有黏液膿血便、發(fā)熱及體質(zhì)量減輕。UC的治療目標(biāo)是誘導(dǎo)和維持緩解，常規(guī)治療藥物有5-氨基水楊酸(5-ASA)、類固醇和免疫抑制藥物(包括6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤等)[2]，這些藥物療效明確，但藥物導(dǎo)致的肝腎損害或嚴(yán)重不良反應(yīng)而需要額外治療或結(jié)腸切除的報(bào)道屢見(jiàn)不鮮[3]。既往研究報(bào)道中藥復(fù)方黃柏液以其辨證施治之法治療UC療效肯定，且治療過(guò)程中痛苦少、不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低[4]，作用機(jī)理尚未明確。我們探討了復(fù)方黃柏液對(duì)活動(dòng)期UC患者疾病活動(dòng)指數(shù)、氧化應(yīng)激和炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科2018-01—2021-12月收治的102例UC(活動(dòng)期)患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)；②初次診斷者；③患者對(duì)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容知情、無(wú)溝通障礙、理解并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究藥物過(guò)敏者；②合并缺血性結(jié)腸炎、腸結(jié)核、克羅恩等腸道器質(zhì)性疾病者；③胃腸道結(jié)構(gòu)改變者；④心肺、肝腎功能?chē)?yán)重衰竭者；⑤妊娠或哺乳期婦女。隨機(jī)分為對(duì)照組50例及實(shí)驗(yàn)組52例，對(duì)照組中男28例，女22例；年齡19～61歲；病程2～6年，平均(5.13±1.88)年。實(shí)驗(yàn)組男31例，女21例；年齡23～63歲；病程2～7年，平均(5.24±1.47)年。2組患者性別、年齡、病變部位、病程長(zhǎng)短、病變嚴(yán)重程度等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

該研究經(jīng)我院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

患者均給予飲食管理、生活方式管理等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者口服美沙拉嗪顆粒(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148)治療，4 g·d-1，分3～4次服用，生理鹽水100 mL加熱至37 ℃晚22:00保留灌腸；實(shí)驗(yàn)組美沙拉嗪用量用法同對(duì)照組，使用復(fù)方黃柏液(山東漢方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950097)100 mL加熱至37℃晚22:00保留灌腸。灌腸治療開(kāi)始為1次·d-1，治療15 d后改為隔日1次，30 d后改為每周2次。治療12周后復(fù)查腸鏡，評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)指數(shù)、氧化損傷因子、炎癥因子。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疾病活動(dòng)指數(shù)(改良Mayo評(píng)分)

排便次數(shù)(正常0分，比正常增加1～2次·d-11分，比正常增加3～4次·d-12分，比正常增加5次·d-1或以上3分)；便血(無(wú)便血0分，不到一半時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)便中混血1分，一半以上時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)便中混血2分，每次排便均便血3分)；內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)(正常黏膜0分，紅斑、輕度質(zhì)脆、血管紋理減少1分，血管紋理缺乏、易脆、糜爛2分，自發(fā)性出血、潰瘍形成3分)；醫(yī)師總體評(píng)價(jià):包括受試者對(duì)腹部不適的回顧，總體幸福感和體格檢查時(shí)狀態(tài)(正常0分，輕度病情1分，中度病情2分，重度病情3分)；Mayo評(píng)分=排便次數(shù)+便血次數(shù)+內(nèi)鏡表現(xiàn)+醫(yī)師評(píng)價(jià)。評(píng)分≤2分為臨床緩解，3～5分為輕度活動(dòng)，6～10分為中度活動(dòng)，11～12分為重度活動(dòng)。

1.3.2 丙二醛(MDA)檢測(cè)

活檢取患者結(jié)腸組織，液氮凍存后碾成粉狀，0℃加入裂解液500 μL，強(qiáng)力震蕩5 s，4 ℃ 6 000 rpm離心10 min后取上清10 μL，加入工作液后60℃恒溫孵育60 min，冷卻后，用分光光度法在532 nm處測(cè)定上清液吸光度。結(jié)果以pmol·mL-1計(jì)量。

1.3.3 炎癥因子檢測(cè)

活檢取患者結(jié)腸組織，4 ℃預(yù)冷PBS漂去組織血漬，濾紙吸干殘留PBS，稱重，加入裂解液勻漿(在冰上)，將得到的勻漿液用液氮反復(fù)凍融3次，室溫靜置30 min，4℃ 15 000 rpm離心1 h，使用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)TNF-α、IL-1β、IL-6，以pg·mL-1計(jì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療前后改良Mayo評(píng)分比較

治療后2組改良Mayo評(píng)分較治療前均明顯減低(P<0.01)，實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組(P<0.01)(表1)。

表1 治療前后改良Mayo評(píng)分比較分)

2.2 治療前后腸黏膜丙二醛含量比較

治療后2組患者腸黏膜丙二醛含量均較治療前明顯減低(P<0.01)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 治療前后腸黏膜丙二醛(MDA)含量比較·mL-1)

2.3 治療前后炎癥因子水平比較

治療后2組TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組TNF-α和IL-6低于對(duì)照組(P<0.05)，IL-1β組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 治療前后腸黏膜炎癥因子水平比較

3 討 論

已知多種免疫、遺傳和環(huán)境因素均參與UC的發(fā)病和進(jìn)展，原因未明。研究表明，UC活動(dòng)期與氧化應(yīng)激損傷，促炎、抗炎系統(tǒng)失衡相關(guān)，在發(fā)病和黏膜不可逆性損傷中扮演發(fā)揮作用，可共同導(dǎo)致中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基[5-6]。在UC模型中，循環(huán)吞噬系統(tǒng)內(nèi)可檢測(cè)到大量活性氧簇(ROS)，可能引起炎癥和免疫反應(yīng)，直接或間接損害腸上皮細(xì)胞，啟動(dòng)炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致結(jié)腸黏膜完整性受損從而引發(fā)UC[7]。ROS產(chǎn)生過(guò)量，可導(dǎo)致LPO增加，組織蛋白變性，核酸序列突變。LPO作為氧化應(yīng)激產(chǎn)物可降低細(xì)胞抗氧化能力，丙二醛作為L(zhǎng)PO代謝產(chǎn)物在疾病活動(dòng)期升高提示黏膜抗氧化能力減低[8]，與本研究結(jié)果一致，美沙拉嗪治療后炎癥因子均有明顯下降。

UC中醫(yī)屬“久痢”，病在大腸，病機(jī)為濕熱蘊(yùn)腸，升降失司，久致脾運(yùn)不健，濕熱內(nèi)蘊(yùn)腸腑，腸膜血絡(luò)受損，下注于腸，表現(xiàn)為大便帶有黏液、夾血，發(fā)為該病，在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為“瘡瘍”[9]。復(fù)方黃柏液由黃柏、連翹、金銀花、蒲公英、蜈蚣等組成，從瘡瘍病機(jī)入手，具有清熱解毒、消腫祛腐功效，對(duì)皮膚、黏膜創(chuàng)面修復(fù)有顯著療效[10]。我們以復(fù)方黃柏液保留灌腸，藥液直接作用于大腸，改良Mayo評(píng)分顯著減低，在相同治療周期內(nèi)比單獨(dú)使用美沙拉嗪療效更佳。研究表明，復(fù)方黃柏液可降低UC患者血清炎癥因子水平，保護(hù)腸道有益菌[11]，與本研究結(jié)果一致。在骨髓炎、糖尿病足、天皰瘡等疾病治療中亦有類似報(bào)道。目前較為肯定的是，復(fù)方黃柏液可改善瘡瘍局部炎癥。

綜上，在相同治療周期中，美沙拉嗪聯(lián)合復(fù)方黃柏液治療UC療效顯著，可能與其從致病機(jī)理上減輕了局部炎癥相關(guān)，聯(lián)合用藥安全有效，無(wú)明顯不良反應(yīng)。本研究為小樣本研究，存在一定局限性，需進(jìn)一步深入研究聯(lián)合用藥遠(yuǎn)期療效及是否可減少美沙拉嗪用量。