黃 鑫,張以若,劉萍萍,趙妍妍,杜瀛瀛

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230000)

1 病例介紹

圖1 尼拉帕利治療后CT影像學(xué)評(píng)估(2020-03-26) 圖2 替雷利珠單聯(lián)合奧拉帕利治療后評(píng)估(2020-06-02) 圖3 替雷利珠單抗聯(lián)合奧拉帕利治療進(jìn)展(2020-08-06)

2 討 論

胰腺癌(pancreatic cancer)是臨床較為常見的消化道惡性腫瘤，起病隱匿，就診時(shí)多為晚期。內(nèi)科治療是晚期胰腺癌的主要治療手段，但5年生存率低于1%，預(yù)后極差，死亡率高[1]。目前已知部分胰腺癌患者存在BRCA1/2基因突變，近年來，靶向治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑均在晚期胰腺癌治療上進(jìn)行了嘗試，但由于胰腺癌缺乏明確的驅(qū)動(dòng)基因及特定的免疫微環(huán)境，相關(guān)研究結(jié)果均不盡人意。其中在抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)全人源化單克隆抗體曲美木單抗(tremelimumab)單藥治療晚期胰腺癌的II期研究中，20例晚期胰腺癌患者的中位生存期僅有4個(gè)月[2]。

BRCA是一種遺傳性乳腺癌相關(guān)的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2，分別位于17和13號(hào)染色體上，在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞生長繁殖等方面有重要作用。研究表明，胰腺癌是一種與BRCA基因突變相關(guān)的腫瘤，與普通人群相比，BRCA突變者胰腺癌患病總體風(fēng)險(xiǎn)更高，BRCA1與BRCA2在胰腺癌患者中發(fā)生突變的概率分別為2%～9%和3%～17%[3-4]，尤其是對(duì)于家族性胰腺癌患者，突變率更高，約為5.5%～19%，且以BRCA2突變更為常見[5]，本例患者無胰腺癌家族史。目前對(duì)于已知BRCA突變的患者，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑作為臨床重要治療手段，療效已獲得肯定。PARP作為一種DNA修復(fù)酶，在細(xì)胞生長及凋亡過程中有重要作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，存在BRCA突變的腫瘤對(duì)PARP抑制劑更加敏感，這可能是因?yàn)锽RCA突變對(duì)基因重組功能有影響，加上PARP抑制劑對(duì)DNA損傷修復(fù)的抑制作用，雙重作用于腫瘤組織[7]。

奧拉帕利是首個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的PARP抑制劑，最初用于BRCA突變卵巢癌的維持治療[8]。后續(xù)研究數(shù)據(jù)表明，PARP抑制劑亦適用于存在BRCA突變的胰腺癌患者。POLO研究(NCT02184195)是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究，比較了奧拉帕利與安慰劑在一線含鉑化療至少16周未進(jìn)展的胚系BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中的療效與安全性。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，奧拉帕利組中位無進(jìn)展生存期明顯延長(7.4個(gè)月VS 3.8個(gè)月，HR0.53，P=0.0038)，且客觀緩解率有所改善(23.1% VS 11.5%)[9]。本例患者在腹壁腫塊復(fù)發(fā)切除后，送檢基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)BRCA2突變，應(yīng)用PARP抑制劑尼拉帕利單藥維持，病情控制穩(wěn)定達(dá)12個(gè)月。我國胰腺癌診治指南推薦所有胰腺癌患者進(jìn)行胚系易感基因檢測(cè)，包括BRCA1/2，對(duì)于存在胚系BRCA突變的胰腺癌患者，一線化療首選含鉑方案，經(jīng)含鉑化療后無進(jìn)展超過16周的患者，可使用PARP抑制劑單藥維持。

值得注意的是，本例患者進(jìn)展后更換為奧拉帕利聯(lián)合替雷利珠單抗，一度取得腫塊部分緩解，遺憾的是，緩解時(shí)間持續(xù)僅4個(gè)月。在既往相關(guān)文獻(xiàn)中，除少數(shù)高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI-H胰腺癌患者外[10]，胰腺癌幾乎對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥無效，這可能與腫瘤突變負(fù)荷及免疫抑制微環(huán)境相關(guān)[11]。研究表明，對(duì)于BRCA突變患者，PARP抑制劑可抑制DNA損傷修復(fù)，產(chǎn)生大量新抗原，通過增加腫瘤突變負(fù)荷達(dá)到增強(qiáng)免疫治療療效的作用[12]；同時(shí)還可激活cGAS-STING通路，促進(jìn)T細(xì)胞募集浸潤[13]。Sato等人研究了癌癥基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)PD-L1在具有BRCA突變的腫瘤中表達(dá)較無突變者高[14]。另外PARP抑制劑可上調(diào)PD-L1水平，這可能與DNA損傷信號(hào)的調(diào)節(jié)相關(guān)[15]。基于PARP抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑間的協(xié)同作用，越來越多的臨床研究將二者相結(jié)合。NCT02734004是一項(xiàng)關(guān)于度伐利尤單抗(durvalumab)與奧拉帕利聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤患者的I/II期多中心研究，結(jié)果表明二者聯(lián)合使用耐受性良好，且第12周疾病控制率(disease control rate，DCR)達(dá)81%，客觀緩解率(objective response rate，ORR)為63%[16]。在另一項(xiàng)尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的I/II期臨床研究(NCT02657889)中，BRCA突變的患者ORR更高(乳腺癌中為67% VS 29%，卵巢癌中為45% VS 25%)[17-18]。推測(cè)PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能對(duì)部分BRCA突變胰腺癌患者有效，目前已有多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中，其中一項(xiàng)關(guān)于尼拉帕利聯(lián)合伊匹木單抗(ipilimumab)或納武單抗(nivolumab)治療鉑類化療后無進(jìn)展胰腺癌的1b/2期臨床研究(NCT03404960)正在進(jìn)行中，結(jié)果值得期待。